Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Астма

Авторы:

Victor E. Ortega

, MD, PhD, Center for Genomics and Personalized Medicine Research, Wake Forest School of Medicine;


Frank Genese

, DO, Wake Forest School of Medicine

Последнее изменение содержания июл 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Бронхиальная астма – заболевание, характеризующееся диффузным воспалением дыхательных путей с разнообразными пусковыми механизмами, которое приводит к частично или полностью обратимому бронхоспазму. Жалобы и сиптомы включают одышку, чувство стеснения в груди, кашель и хрипы. Диагноз ставится на основании данных анамнеза, объективного обследования и исследованиях функции легких. Лечение предполагает контроль пусковых механизмов и лекарственную терапию, в большинстве случаев это ингаляционнные бета-2 -агонисты и ингаляционные кортикостероиды. При лечении прогноз благоприятный.

Эпидемиология

С 1970-х годов распространенность бронхиальной астмы непрерывно увеличивается, согласно оценкам ВОЗ астмой страдают 235 миллионов человек во всем мире. В США астмой страдают более 25 млн человек. Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний детского возраста (болеет более 6 млн детей в США). У мальчиков чаще всего заболевание развивается до наступления пубертатного периода, а у девочек - после пубертатного периода. Бронхиальная астма чаще встречается у представителей негроидной расы нелатиноамериканского происхождения и пуэрториканцев.

Однако, несмотря на рост ее распространенности, в последнее время отмечается снижение показателей смертности. В США ежегодная смертность в результате астмы составляет около 3 400 случаев. Однако, показатели смертности для представителей негроидной расы в 2–3 раза выше, чем для представителей европеоидной расы. Астма находится среди основных причин госпитализации у детей и является ведущим хроническим заболеванием, вызывающим пропуски занятий в начальной школе. Из-за оказания медицинской помощи и снижения производительности труда убыток от астмы оценивается в 56 миллиардов долларов США в год.

Этиология

Бронхиальная астма – многофакторное заболевание: его развитие зависит от взаимодействия различных генов и факторов внешней среды.

Был зарегистрировано белее чем 100 генов восприимчивости к астме. Считается, что многие из них включают обширную категорию Т-хелперов 2-го типа (TH2) и могут играть роль в воспалении. Примеры включают ген FCER1B, который кодирует бета-цепь высокоаффинного IgE-рецептора; гены, кодирующие определенные интерлейкины (ИЛ), такие как IL-4, IL-13 и рецептор IL-4; гены, ответственные за врожденный иммунитет (HLA-DRB1, HLA-DQB1, CD14) и гены, участвующие в клеточном воспалении (например, гены, кодирующие гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] и фактор некроза опухоли-альфа [TNF-α]). Так же ген ADAM33 может стимулировать пролиферацию и ремоделирование гладких мышц и фибробластов дыхательных путей; это был первый локус риска астмы, обнаруженный при исследовании семейств сцепленных генов всего генома.

В последнее время наиболее реплицированным является локус хромосомы 17q21. Этот локус содержит ген ORMDL3, который является геном, индуцируемым аллергеном и цитокином (IL-4/IL-13), участвующим в ремоделировании эпителиальных клеток и метаболизме сфинголипидов, имея влияние на гиперреактивность бронхов.

Факторы риска астмы, связанные с внешней средой могут включать:

  • Воздействие аллергенов;

  • Диета

  • Перинатальные факторы

Доказано значение домашних аллергенов (пылевые клещи, тараканы, домашние животные) и других аллергенов окружающей среды в развитии заболевания у детей старшего возраста и взрослых. Доказана связь употребления недостаточного количества витаминов С и Е и омега-3 жирных кислот с бронхиальной астмой и ожирением, однако пищевые добавки с этими веществами, судя по всему, не предотвращают возникновение астмы. Также имеют значение перинатальные факторы, например молодой возраст и плохое питание матери, преждевременные роды, низкая масса тела при рождении, искусственное вскармливание.

С другой стороны контакт с эндотоксином в раннем детстве может играть защитную роль. Загрязнение воздуха напрямую не связывают с развитием заболевания, хотя этот фактор может вызывать обострения заболевания. Роль воздействия сигаретного дыма в детском возрасте неоднозначна: в некоторых исследованиях доказана провоцирующая роль, в других – защитный эффект.

Генетические факторы и факторы окружающей среды могут взаимодействовать между собой. По мнению специалистов, дети рождаются с предрасположенностью к проаллергическим и провоспалительным иммунным ответам при участии TH2-хелперов, которые характеризуются увеличением количества и активацией эозинофилов и усилением выработки IgE. Контакт с бактериями, вирусами и эндотоксинами в раннем возрасте приводит к смещению иммунных ответов в сторону TH1-хелперов, что подавляет TH2-хелперы и индуцирует развитие толератности. В развитых странах наблюдается тенденция к созданию небольших семей с малым количеством детей, большей чистоте в домах и раннему использованию прививок и антибиотиков. Все это может препятствовать Th2-клеточной супресии в организме ребенка и толерогенному воздействию факторов окружающей среды, а также может отчасти объяснить непрерывное увеличение распространенности бронхиальной астмы в развитых странах (гигиеническая гипотеза).

Реактивный синдром дисфункции дыхательных путей (РСДДП) и астма индуцированная раздражителями

Реактивный синдром дисфункции дыхательных путей (РСДДП) – это быстрое начало (от минут до часов, но не > 24 часов) астмаподобного синдрома, который

  • Развивается у людей, не имеющих астму в анамнезе

  • развивается после однократного характерного вдыхания значительного количества раздражающего газа или частиц

  • Сохраняется в течение ≥ 3 месяцев

Это могут быть разнообразные вещества, в том числе газообразный хлор, оксид азота и летучие органические соединения (например, входящие в состав красок, растворителей, клеев). Момент воздействия обычно очевиден для пациента, особенно когда симптомы возникают практически немедленно.

Астма, вызванная раздражающим веществом, относится к сходному, астмаподобному ответу организма на многократное или затяжное ингаляционное воздействие высоких концентраций подобных раздражителей. Проявления иногда более коварны и, следовательно, связь с ингаляционным воздействием ясна только в ретроспективе.

РСДДП и хроническая астма, вызванная раздражением, имеют много клинических сходств с астмой (например, хрипы, одышка, кашель, наличие ограничения воздушного потока, гиперчувствительность бронхов), а также имеют значительный ответ на бронходилататоры и часто на кортикостероиды. В отличие от астмы, реакция на вдыхаемое вещество не считается IgE-опосредованной аллергией; низкоуровневое воздействие не вызывает РСДДП или астму, вызванную раздражителем. Однако повторное воздействие инициирующего агента может вызвать возникновение дополнительных симптомов.

Патофизиология

Бронхиальная астма ведет к развитию:

  • Бронхоконстрикции;

  • Отека и воспаления дыхательных путей;

  • Гиперреактивности дыхательных путей;

  • Ремоделирования дыхательных путей

У пациентов с бронхиальной астмой TH2-хелперы и другие виды клеток, особенно эозинофилы, тучные клетки, а также другие подтипы лимфоцитов CD4+ и нейтрофилы, образуют обширные воспалительные инфильтраты в эпителии и гладких мышцах дыхательных путей, что приводит к ремоделированию (десквамации, субэпителиальному фиброзу, ангиогенезу и гипертрофиии гладких мышц). Гипертрофия гладких мышц приводит к сужению дыхательных путей и увеличивает их реактивность при воздействии аллергенов, инфекционных агентов, раздражителей, парасимпатическом возбуждении (которое вызывает выделение провоспалительных нейропептидов – субстанции Р, нейрокинина Аcalcitonin и пептида, связанного с геном кальцитонина) и других пусковых механизмов бронхоконстрикции.

Дополнительный вклад в гиперреактивность дыхательных путей вносит потеря ингибиторов бронхоспазма (выделяемый эпителием релаксирующий фактор, простагландин E2) и других субстанций, которые носят название эндопептидазы и метаболизируют эндогенные бронхоконстрикторы. Слизистые пробки и эозинофилия в периферической крови являются дополнительными классическими признаками астмы и могут быть сопутствующими симптомами воспаления дыхательных путей. Однако не у всех пациентов с астмой наблюдается эозинофилия.

Триггерные факторы обострения бронхиальной астмы

К треггерам обострения бронхиальной астмы относятся:

  • Аллерегены внешней среды и производственные аллергены;

  • Холодный сухой воздух

  • Инфекции

  • Физические нагрузки

  • Ингаляционные раздражающие вещества

  • Эмоции;

  • Аспирин и другие противовоспалительные препараты (НПВП)

У маленьких детей инфекционными триггерами являются: респираторно-синцитиальный вирус, риновирус и вирус парагриппа. У детей старшего возраста и взрослых людей инфекции верхних дыхательных путей (особенно риновирусная) и пневмонии являются общими инфекционными инициирующими факторами. Физические упражнения также могут быть инициирующим фактором, особенно в холодных и сухих условиях, холодный воздух сам по себе также может выступать триггером. Ингаляционные раздражители, такие как загрязненный воздух, сигаретный дым, парфюмерия, чистящие средства, также могут выступать в качестве триггеров, вызывающих симптомы у пациентов с астмой. Иногда эмоциональное воздействие, наприме, при тревожности, гневе, волнении - вызывают обострения.

Аспирин является инициирующим фактором у пациентов с тяжелой формой астмы (до 30%) и у < 10% всех пациентов с астмой. При аспиринчувствительной астме обычно наблюдается полипоз носа, заложенность носа и придаточных пазух, которые являются состояниями, также известными как триада Самптера (астма, носовые полипы и чувствительность к аспирину и NSAIDs).

У некоторых пациентов гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) может ухудшать течение бронхиальной астмы, возможно, вследствие бронхоспазма, вызванного рефлюксом или микроаспирацией кислого содержимого желудка. Однако лечение бессимптомной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (например, ингибиторами протонной помпы) не приводит к улучшению в течении астмы.

До сих пор неясно, являются ли аллергичиский ринит и астма различными проявлениями одного и того же аллергического процесса, или ринит является пусковым механизмом бронхиальной астмы.

Ответная реакция

В присутствии триггеров наблюдается обратимая обструкция дыхательных путей и неравномерная вентиляция легких. В участках легких, расположенных дистальнее обструкции, относительная перфузия превышает относительную вентиляцию; таким образом, альвеолярное давление кислорода падает, а альвеолярное давление углекислого газа возрастает. Обычно такая местная гипоксия и гиперкарбия запускают компенсаторную легочную вазоконстрикцию, соответствующую местному газообмену и перфузии; однако эти компенсаторные механизмы выходят из строя во время обострения астмы из-за сосудорасширяющих эффектов простагландинов, которые активируются при обострении. Большинству пациентов может помочь гипервентиляция, однако при тяжелом обострении диффузная бронхоконстрикция вызывает тяжелое нарушение газообмена, и дыхательные мышцы не в состоянии создавать дыхательное усилие и обеспечить увеличенную дыхательную работу. В этих условиях усиливается гипоксемия и напряжение мышц и повышается PaCO2. Результатом может стать дыхательный ацидоз и метаболический ацидоз, которые при отсутствии лечения могут привести к остановке сердца и дыхания.

Классификация

В отличие от артериальной гипертензии, при которой для определения тяжести заболевания и эффективности лечения используется один параметр (артериальное давление), бронхиальная астма вызывает множество клинических и лабораторных нарушений. Также, в отличие от большинства видов гипертонии, для проявлений астмы типично чередующееся нарастание и уменьшение. Поэтому для контроля (и изучения) течения бронхиальной астмы требуется точная терминология и четкие диагностические критерии.

Астматический статус – это тяжелый, выраженный, длительный бронхоспазм, рефрактерный к лечению.

Степень тяжести

Тяжесть заболевания – это интенсивность патологического процесса (т. е. насколько все плохо — см. таблицу Классификация астмы по степени тяжести). Правильно оценить тяжесть заболевания можно только до начала лечения, поскольку при эффективном лечении симптомы заболевания уменьшаются. Выделяют 4 степени тяжести бронхиальной астмы:

  • Интермиттирующая

  • Легкая персистирующая

  • Персистирующая средней тяжести

  • Тяжелая персистирующая

Следует отметить, что тяжесть заболевания не позволяет прогнозировать тяжесть обострений. Например, у пациента с легкой формой бронхиальной астмы при длительном отсутствии симптомов или незначительных проявлениях, при нормальной функции легких могут быть тяжелые жизнеугрожающие обострения.

Таблица
icon

Классификация астмы по степени тяжести*

Степень тяжести

Интермиттирующая

Легкая персистирующая

Персистирующая средней тяжести

Тяжелая персистирующая

Симптомы и оценки риска

Все возрастные группы: ≤ 2 дней в неделю

Все возрастные группы: > 2 дней в неделю, не ежедневно

Все возрасты: ежедневно

Все возрастные группы: в течение дня

Ночные приступы

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≤ 2 раза в месяц

Дети от 0 до 4 лет: 0

Взрослые и дети ≥ 5 лет: 3-4 раза в месяц

Дети 0 - 4 лет: 1 - 2 раза/месяц

Взрослые и дети ≥ 5 лет: > 1 раза в неделю, но не на ночь

Дети 0 - 4 лет: 3-4 раза/месяц

Взрослые и дети ≥ 5 лет: Часто 7 раз в неделю

Дети от 0 до 4 лет: > 1 раза/неделю

КДБА используются в качестве ингаляционных препаратов скорой помощи для устранения симптомов (не для предотвращения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой)

≤ 2 дней в неделю

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 2 раза в неделю, но не каждый день

Дети от 0 до 4 лет: > 2 дней/неделю, но не каждый день

Каждый день

Несколько раз в день

Нарушение повседневной активности

Нет

Минимальное ограничение

Незначительное ограничение

Значительное ограничение

FEV1

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 80%;

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 80%;

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 60-80%;

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 60%;

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

ОФВ1ОФВ1/ФЖЕЛ

Взрослые и дети ≥ 12 лет: норма†

Дети 5–11 лет: > 85%

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 12 лет: норма†

Дети 5–11 лет: > 80%

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 12 лет: снижение на 5%†

Дети от 5 до 11 лет: 75-80%

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Взрослые и дети ≥ 12 лет: снижение на 5%†

Дети от 5 до 11 лет: < 75%

Дети от 0 до 4 лет: неприменимо

Риск обострений астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов‡

0-1 раз/год

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 2 раз в год

Дети 0–4 года: ≥ 2 раз за 6 месяцев или хрипы ≥ 4 раз за год, что продолжаются на протяжении более 1 дня И факторы риска развития персистирующей бронхиальной астмы

Более частые и интенсивные осложнения указывают на большую степень тяжести

Более частые и интенсивные осложнения указывают на большую степень тяжести

* Тяжесть определяется в зависимости от степени нарушения и риска обострений, требующих употребления пероральных кортикостероидов. Нарушение оценивается за предыдущие 2–4 недели, а риск оценивается за последний год. Степень тяжести лучше всего определять при первом посещении до начала базисной терапии (не при наличии симптоматики или обострений на фоне применения КДБА или системных кортикостероидов).

† Доказательства обструкции воздушного потока основаны на соотношении FEV1/ФЖЕЛ ниже ожидаемых нормальных значений по возрастным группам. Нормальные значения соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ по возрастным группам: 8–19 лет = 85%; 20–39 лет = 80%; 40–59 лет = 75%; 60–80 лет = 70%.

‡ В настоящее время нет точных данных о корреляции частот осложнений с разными степенями тяжести астмы Считается, что чем чаще и тяжелее обострения, которые требуют неотложной помощи, госпитализации или нахождения в палате интенсивной терапии и реанимации, тем выше тяжесть основного заболевания. В терапевтических целях пациентов с 2 обострениями и больше можно считать как имеющих персистирующую астму.

EIB = бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой; {FEV1} = объем форсированного выдоха за 1 секунду ; ФЖЕЛ = форсированная жизненная емкость легких; ИКС = ингаляционные кортикостероиды; КДБА=бета-2- адреномиметик кратковременного действия.

По материалам National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma—full report 2007. August 28, 2007. Доступно на http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm.

Контроль

Контроль течения астмы – это степень уменьшения симптомов, нарушений и рисков на фоне лечения. Данный параметр оценивается у пациентов, получающих лечение. Целью для всех пациентов является наличие хорошо контролируемой астмы независимо от тяжести заболевания. По степени контроля она классифицируется как

  • Хорошо контролируемую

  • Частично контролируемую

  • Очень плохо контролируемую

Тяжесть и степень контроля над заболеванием оценивается в зависимости от наличия тех или иных нарушений и рисков (см. таблицы Классификация астмы по степени тяжести и Классификация методов контроля бронхиальной астмы).

Таблица
icon

Классификация методов контроля бронхиальной астмы*, †

Компонент

Хорошо контролируемая

Частично контролируемая

Очень плохо контролируемая

Симптомы

Все возрастные группы, за исключением детей от 5 до 11 лет: 2 дней в неделю;

Дети 5–11 лет: 2 дней в неделю, но не > 1 раза в день

Все возрастные группы, за исключением детей от 5 до 11 лет: > 2 дней в неделю;

Дети от 5 до 11 лет: > 2 дней в неделю или несколько раз в день, если симптомы наблюдаются ≤ 2 дней в неделю

Все возрастные группы: в течение дня

Ночные приступы

Adults and children ≥ 12 yr: ≤ Взрослые и дети ≥ 12 лет: ≤ 2 раза в месяц;

Дети от 5 до 11 лет: 1 раза в месяц;

Дети 0–4 лет: 1 раза в месяц

Взрослые и дети ≥ 12 лет: 1-3 раз в неделю;

Дети от 5 до 11 лет: ≥ 2 раз в месяц;

Дети от 0 до 4 лет: > 1 раза в месяц

Взрослые и дети ≥ 12 лет: ≥Adults and children ≥ 12 yr: ≥ 4 раз в неделю

Дети от 5 до 11 лет: 2 раз в неделю;

Дети от 0 до 4 лет: > 1 раза в неделю

Нарушение повседневной активности

Нет

Незначительное ограничение

Значительное ограничение

Использование бета-2-агонистов короткого действия для контроля симптомов (но не для профилактики приступов при физической нагрузке)

2 дней в неделю

> 2 дней в неделю

Несколько раз/день

ОФВ1 или пиковая скорость выдоха

>80% от должного

60-80% от должного

<60% от должного

ОФВ1/ФЖЕЛ (дети 5-11 лет)

> 80%

75–80%

< 75%

Обострения, требующие применения системные глюкокортикостероидов‡

0-1 раз в год

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 2 раза в год (Adults and children ≥ 5 years: ≥ 2/year)

Дети от 0 до 4 лет: 2-3 раза в год

Взрослые и дети ≥ 5 лет: ≥ 2 раза в год (Adults and children ≥ 5 yr: ≥ 2/year)

Дети 0–4 лет: > 3 раз в год

Утвержденные опросники:

  • Опросник для оценки эффективности терапии астмы

0

1–2

3−4

  • Опросник по контролю симптомов астмы

0,75†

1,5

Не применяется

  • Тест по контролю над астмой

20

16−19

15

Рекомендации

Остаться на той же ступени;

Наблюдать в течение 1-6 месяцев;

Спуститься на одну ступень при хорошем контроле на протяжении 3 месяцев

Подняться на 1 ступень

Провести повторную оценку через 2-6 недель;

При появлении нежелательных явлений - поменять лечение

Рассмотреть вопрос о коротком курсе системных глюкокортикостероидов;

Поднять на 1-2 ступени;

Провести повторную оценку через 2 недели

При появлении нежелательных явлений - поменять лечение

* Для всех возрастных групп, если нет специального указания.

† Степень контроля зависит от наиболее тяжелого нарушения или категории риска. Также следует учитывать прогрессирующее ухудшение функции легких, значимые нежелательные явления, тяжесть и частоту обострений (одно обострение, потребовавшее искусственной вентиляции легких или 2 госпитализации в течение 1 месяца свидетельствуют о наличии неконтролируемой бронхиальной астмы).

‡ В настоящее время точные данные о корреляции частоты осложнений и степени контроля заболевания отсутствуют. Считается, что чем чаще и тяжелее обострения, которые требуют неотложной помощи, госпитализации или нахождения в палате интенсивной терапии и реанимации, тем ниже степень контроля над заболеванием.

ОФВ1 = объем форсированного выдоха за 1 секунду; ФЖЕЛ = форсированная жизненная емкость легких.

По материалам National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma—full report 2007. August 28, 2007. Доступно на http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm.

Нарушение

Нарушение отражает частоту и тяжесть симптомов и функциональные ограничения (см. таблицу Классификация астмы по степени тяжести). Нарушение отличается от тяжести акцентом на симптомах и функциональных ограничениях, а не на свойственной данному процессу болезни интенсивности. Степень нарушения можно измерить с помощью спироме3и, главным образом, измерением объема 1-го секундного форсированного выдоха (ОФВ1) и соотношения ОФВ1 к форсированной жизненной ёмкости легких (ФЖЕЛ), но проявляется оно такими клиническими признаками как

  • Частота появления симптомов

  • Частота ночных пробуждений

  • Частота использования бета-2-агонистов короткого действия для облегчения симптомов

  • Частота нарушения повседневной активности

Риск

Риск относится к вероятности дальнейших обострений, снижения функции легких или нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов. Оценка риска проводится по данным спирометрии и клинических проявлений, таких как:

  • Частота использования пероральных кортикостероидов;

  • Необходимость госпитализации;

  • Необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии

  • Необходимость интубации

Клинические проявления

У пациентов с легкой формой бронхиальной астмы симптомы появляются только в период обострения. При более тяжелом течении заболевания и во время обострений наблюдается одышка, ощущение стеснения в груди, дистантные хрипы и кашель. Кашель может быть единственным симптомом у некоторых пациентов (кашлевой вариант бронхиальной астмы). Симптомы могут иметь циркадный ритм и ухудшаться во время сна, часто около 4 часов утра. У многих пациентов с более тяжелой бронхиальной астмой бывают ночные пробуждения (ночная астма).

Симптомы включают хрипы, пародоксальный пульс (падение систолического артериального давления > 10 мм рт. ст. на вдохе), тахипноэ, тахикардию и видимые усилия при дыхании (в акте дыхания участвуют мышцы шеи, верхней половины грудной клетки, пациент находится в вертикальном положении, губы сжаты, говорить не может). Выдох удлинен, соотношение вдох/выдох не менее 1:3. Хрипы выслушиваются в обе фазы или только на выдохе, у пациентов с тяжелым бронхоспазмом дистантные хрипы могут отсутствовать из-за выраженного ограничения потока воздуха.

При тяжелом обострении и угрожающей дыхательной недостаточности наблюдается комбинация таких признаков, как нарушение сознания, цианоз, парадоксальный пульс > 15 мм рт. ст., сатурация кислорода < 90%, PaСО2 > 45 мм рт. ст. или гиперинфляция легких. На рентгенографии органов грудной клетки в редких случаях можно обнаружить пневмоторакс или пневмомедиастинум.

Вне обострения жалобы и симптомы исчезают, хотя у пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой незначительные дистантные хрипы могут сохраняться во время форсированного выдоха в покое или после нагрузки. Гиперинфляция легких может изменить форму грудной клетки у больных с давней неконтролируемой астмой, вызывая бочкообразность грудной клетки.

Все жалобы и симптомы неспецифичны, обратимы при своевременном лечении и обычно развиваются при воздействии одного или более пусковых механизмов.

Диагностика

  • Клиническая оценка

  • Исследование функции легких

Диагноз устанавливается на основании данных анамнеза и объективного обследовании и подтверждается при исследовании функции легких. Также важно выявить причины заболевания и исключить заболевания, которые также вызывают хрипы. Бронхиальную астму не всегда легко отличить от хронической обструктивной болезни легких(ХОБЛ). Оба заболевания характеризуются сходными симптомами и результатами исследований функции легких, но отличаются важными биологическими характеристиками, которые не всегда клинически очевидны.

Пациентов с трудно контролируемой либо рефрактерной к общепринятым методам базисной терапии астмой следует дополнительно обследовать для поиска других возможных причин эпизодических хрипов, кашля и одышки, таких как аллергический бронхолегочный аспергиллез, бронхоэктатическая болезнь или дисфункция голосовых связок.

Исследование функции легких

При подозрении на бронхиальную астму необходимо исследовать функцию легких для подтверждения и количественной оценки тяжести и обратимости обструкции дыхательных путей. Показатели функции легких зависят от усилия и требуют тщательного обучения пациента перед исследованием. По возможности перед исследованием бронходилататоры следует отменить: бета-2-агонисты короткого действия (например, альбутерол) – за 8 часов, ипратропия бромид – за 24 часа, теофиллин – за 12–48 часов, бета-2-агонисты длительного действия (например, сальметерол и формотерол) – за 48 часов, тиотропий – за 1 неделю.

Спирометрия должна выполняться до и после ингаляции бронхолитика короткого действия. Проявлением обструкции дыхательных путей до ингаляции бронхолитика является уменьшение ОФВ1 и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ. ФЖЕЛ также может уменьшаться из-за задержки воздуха, в результате увеличивается остаточный объем и/или функциональная остаточная емкость легких. Увеличение ОФВ1 > 12% по сравнению с исходным значением или 10% от прогнозированного ОФВ1 после применения бронходилататора подтверждает обратимость обструкции дыхательных путей, хотя при отсутствии этого эффекта не исключает возможности применения бронхолитиков длительного действия.

Петли поток–объем необходимо анализировать на предмет дисфункции голосовых связок, которая является частой причиной обструкции верхних дыхательных путей, имитирующей бронхиальную астму. Однако следует отметить, что дисфункция голосовых связок имеет периодический характер, и нормальные петли "поток-объем" не исключают этого условия.

Провокационные тесты с ингаляционным метахолином (или в виде альтернативы, с гистамином, аденозином, брадикинином или с физической нагрузкой) проводятся для индукции бронхоспазма при подозрении на бронхиальную астму при нормальных результатах спирометрии и исследования поток–объем, подозрении на кашлевой вариант бронхиальной астмы и отсутствии противопоказаний. К противопоказаниям относится ОФВ1 < 1 л или < 50% прогнозируемое значение, недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, тяжелая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >200 мм рт. ст., диастолическое – >100 мм рт. ст.). Снижение ОФВ1 на >20% в протоколе провокационного теста является относительно специфичным для диагностики астмы. Однако ОФВ1 может снижаться как реакция на препараты, которые используются для теста с провокацией при других заболеваниях, например при ХОБЛ. Если ОФВ1 к концу протокола исследования снижался на < 20%, диагноз астмы менее вероятен.

Другие исследования

К другим методам исследования относятся:

  • Определение диффузионной способности легких с помощью монооксида углерода (DLСО)

  • Рентгенография грудной клетки

  • Аллергологические тесты

Определение диффузионной способности легких с помощью монооксида углерода (DLСО) позволяет дифференцировать бронхиальную астму от хронической обструктивной болезни легких. При бронхиальной астме наблюдаются нормальные или повышенные показатели, тогда как при ХОБЛ они обычно уменьшены, особенно при развитии эмфиземы.

Рентгенография грудной клетки позволяет исключить некоторые причины бронхиальной астмы и другие заболевания, например сердечную недостаточность или пневмонию. У пациентов с бронхиальной астмой изменения на рентгенограмме, как правило, отсутствуют; может наблюдаться гиперинфляция или сегментарные ателектазы, свидетельствующие об обтурации бронха слизью. Инфильтраты, особенно те, которые имеют волнообразное течение и сочетаются с центральными бронхоэктазами, свидетельствуют в пользу аллергического бронхопульмонального аспергиллеза.

Аллергологические пробы проводятся всем детям при наличии аллергических триггеров в анамнезе (особенно тех, которые указывают на аллергический ринит), поскольку такие дети могут испытывать пользу при проведении иммунотерапии. У взрослых аллергические пробы проводятся при наличии указаний на уменьшение симптомов при прекращении воздействия аллергена, а также в тех случаях, когда речь идет о лечении с помощью антител к Ig. Кожные пробы и определение аллерген-специфических IgE с помощью радиоаллергосорбентного теста (РАСТ) позволяют выявить специфические триггеры.

Можно провести анализы крови. Повышенное количество эозинофилов в крови (> 400 клеток/мкл [> 0,4 × 109/л]) и повышенные уровни неспецифических IgE позволяют предположить аллергическую астму, но эти показатели не точны и не специфичны для окончательной ее диагностики.

Анализ мокроты на эозинофилы обычно не проводится; наличие большого количества эозинофилов в мокроте может указывать на бронхиальную астму, однако данный метод не является ни чувствительным, ни специфичным.

Для домашнего контроля тяжести заболевания и проводимой терапии рекомендуется измерять пиковую скорость выдоха (ПСВ) с помощью недорогих переносных пикфлоуметров.

Диагностика обострений

Пациенты с обострением астмы оцениваются преимущественно на основе клинических критериев, но им также иногда нужно сделать определенные исследования:

  • Пульсоксиметрия

  • Иногда измерение пиковой скорости выдоха (ПСВ)

Решение о начале лечения обострения в первую очередь основано на оценке признаков и симптомов. Показатели ПСВ помогают определить степень тяжести обострения, но чаще всего используются для контроля реакции на лечение у амбулаторных пациентов. Показатели ПСВ интерпретируются в свете лучших индивидуальных показателей пациента, которые могут широко варьировать среди пациентов с хорошим контролем заболевания. Снижение на 15–20% от начального уровня указывает на значительное обострение. Когда начальные значения неизвестны, для ПСВ можно использовать процентный прогноз, основанный на возрасте, росте и поле, но он менее точен, чем сравнение с личными результатами пациента.

Хотя спирометрия (например, ОФВ 1) более точно отражает воздушный поток, чем РСВ, она непрактична в большинстве срочных амбулаторных случаев и в отделениях неотложной помощи, но может быть использована для стационарного мониторинга лечения или в том случае, когда необходимы объективные меры (например, когда обострение кажется более тяжелым, чем воспринимается пациентом или не идентифицируется).

В большинстве случаев рентгенография органов грудной клетки при обострении не требуется. Однако ее необходимо выполнить у пациентов с симптомами и признаками, подозрительными на пневмонию, пневмоторакс или пневмомедиастинум.

У больных с выраженным респираторным дистресс-синдромом или с угрожающей дыхательной недостаточностью необходимо исследовать артериальный или венозный газовый состав крови.

Прогноз

Бронхиальная астма разрешается у большинства детей, но примерно у 1 из 4 хрипы сохраняются во взрослом возрасте, или заболевание рецидивирует в более старшем возрасте. К факторам риска персистирования и рецидивов заболевания относятся: женский пол, курение, ранний возраст начала заболевания и сенсибилизация к домашним пылевым клещам.

Хотя ежегодное значительное число смертей связывают с астмой, большинство из этих смертей возможно предотвратить лечением. Таким образом, прогноз благоприятен при наличии необходимых препаратов и соблюдении терапевтического режима. Факторы риска смерти включают увеличивающуюся потребность в пероральных глюкокортикоидах перед госпитализацией, предыдущие госпитализации по поводу острых обострений и низкие показатели ПСВ при обследовании. Согласно данным нескольких исследований, использование ингаляционных кортикостероидов снижает частоту госпитализаций и смертность.

Со временем у некоторых пациентов с астмой дыхательные пути претерпевают необратимые структурные изменения (ремоделирование) и развивается не полностью обратимая обструкция дыхательных путей. Для предотвращения ремоделирования необходимо раннее агрессивное использование противовоспалительных препаратов.

Лечение

  • Контроль триггеров

  • Медикаментозная терапия

  • Мониторинг

  • Обучение больных

  • Лечение обострений

Целями лечения являются минимизация нарушений и рисков, в том числе предотвращение осложнений и уменьшение хронических симптомов, включая ночные пробуждения; снижение необходимости обращаться в БИТ или количества госпитализаций; поддержание нормальной функции легких и активности больного; избежание нежелательных явлений на фоне лечения.

Контроль триггеров

Для контроля триггеров следует использовать синтетические подушки и непроницаемые покрытия на матрасах, чаще стирать постельное белье и защитные покрытия в горячей воде. В идеале, необходимо отказаться от мебели с обивкой, мягких игрушек, ковров, штор и домашних животных, по крайней мере, в спальне, чтобы уменьшить опасность пылевых клещей и кожных аллергенов животных. В подвалах и в других плохо вентилируемых сырых помещениях следует использовать осушители, чтобы снизить количество плесени. Обработка паром уменьшает содержание аллергенов пылевых клещей. Особенно важно делать дома влажную уборку и избавиться от тараканов. Контроль триггеров в городских условиях затруднен, но данный факт не уменьшает важность указанных мероприятий.

Использование пылесосов с высокоэффективными воздушными фильтрами (HEPA) позволяет уменьшить симптомы, но их влияние на функцию легких и необходимость применения лекарственных средств не изучались.

Пациентам с повышенной чувствительностью к сульфитам не следует употреблять продукты, содержащие сульфиты (например, некоторые марки вина и заправки для салатов).

Такие неаллергенные триггерные факторы, как сигаретный дым, сильные запахи, раздражающие пары, низкие температуры и высокая влажность также по возможности следует избегать или контролировать. Также важно ограничение воздействия на людей с вирусной инфекцией верхних дыхательных путей. Тем не менее, астму, вызванную физическими упражнениями, не лечат прекращением упражнений, потому как они очень важны для здоровья. Вместо этого перед тренировкой и по мере необходимости во время или после тренировки профилактически назначается бронходилататор короткого действия (спасательный ингалятор); контрольную терапию (ступень 2 и выше в таблице Ступени лечения бронхиальной астмы) следует начинать, если симптомы, вызванные физической нагрузкой, не минимизируются при действии спасательных ингаляторов или возникают ежедневно или чаще.

Пациенты с аспирин-чувствительной астмой вместо НПВС могут использовать ацетаминофен, салицилат холина, салицилат магния или целекоксиб.

Бронхиальная астма является относительным противопоказанием для использования неселективных бета-блокаторов (например, пропранолола, тимолола, карведиола, надолола, соталола), в том числе местных форм, однако кардиоселективные препараты (метопролол, атенолол) могут применяться у данной категории пациентов.

Медикаментозная терапия

Основные классы лекарственных препаратов, которые используются при лечении астмы и при ее обострениях, включают:

Препараты этих классов (см. таблицу Лечение хронической бронхиальной астмы) вводятся ингаляционно, принимаются орально или их вводят подкожно или внутривенно; ингаляционные препараты выпускаются в форме аэрозолей и порошков. Распыление аэрозолей с помощью спейсера или удерживающей камеры облегчает поступление лекарственного средства в дыхательные пути, а не в глотку; пациентам рекомендуют промывать и просушивать свои спейсеры после каждого применения, чтобы предотвратить их обсеменение бактериями. Кроме того, при использовании аэрозолей необходимо сделать вдох строго одновременно с нажатием ингалятора, тогда как при использовании порошковых форм не требуется четкой координации действий, лекарственное средство поступает только тогда, когда пациент вдыхает. Подробнее смотри Медикаментозное лечение астмы

Бронхиальная термопластика

Бронхиальная термопластика представляет собой бронхоскопическую процедуру подачи теплового излучения через устройство, которое направленно передает контролируемые радиочастотные волны в дыхательные пути. Тепловое излучение уменьшает объем ремоделированной гладкой мускулатуры дыхательных путей (и, следовательно, массы гладкой мускулатуры), возникающий при астме. В ходе клинических исследований у пациентов с тяжелой, не контролируемой с помощью политерапии астмой наблюдалось умеренное снижение частоты обострений и улучшение контроля над ее симптомами. Однако у некоторых пациентов наблюдалось резкое ухудшение симптоматики, иногда требующее госпитализации сразу после проведения процедуры.

Критерии для проведения бронхиальной термопластики включают тяжелую астму, не контролируемую ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия, прерывистое или длительное использование пероральных кортикостероидов, ОФВ1 ≥ 50% от прогнозируемого, а также отсутствие угрожающих жизни обострений в анамнезе. Пациенты перед проведением процедуры должны понимать риск послеоперационного обострения астмы и необходимость госпитализации. Долгосрочные эффективность и безопасность бронхиальной термопластики пока неизвестны. Данные для пациентов с более чем 3-мя обострениями в год или ОФВ1 < 50% от прогнозируемого отсутствуют, поскольку они были исключены из клинических исследований.

Мониторирование ответа на лечение

Согласно рекомендациям, для определения ограничения потока воздуха и оценка нарушения и риска используется спирометрия (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ФЖЕЛ) в амбулаторных условиях. Для контроля прогрессирования астмы пациентам необходимо проводить спирометрию не менее одного раза в 1–2 года; при ухудшении либо нарушении функции легких (с признаками обструкции дыхательных путей) может также потребоваться постепенное повышение интенсивности терапии (см. таблицу Классификация методов контроля бронхиальной астмы [Classification of Asthma Control]). Контроль ПСВ в домашних условиях, дневники, куда пациенты записывают симптомы, и использование плана действий позволяет оценить прогрессирование заболевания и реакцию на лечение у пациентов с среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой. При отсутствии симптомов достаточно измерять ПСВ по утрам. Если ПСВ становится < 80% от лучшего значения, мониторирование проводится утром и вечером. Циркадная вариабельность > 20% указывает на нестабильность дыхательных путей и необходимость изменения режима лечения.

Обучение больных

Важность обучения пациента невозможно переоценить. Пациенты добиваются большего успеха, если они владеют информацией о бронхиальной астме: что вызывает обострения, какие препараты использовать, технику выполнения ингаляции, способ использования спейсера с дозирующим аэрозольным ингалятором, важность раннего использования кортикостероидов при обострениях. Каждый пациент должен иметь письменный план ежедневных лечебных мероприятий, особенно для лечения обострений, который следует основывать на наилучших личных пиковых показателях выдоха, а не на прогнозируемых нормальных значениях. План позволяет лучше контролировать бронхиальную астму и повысить приверженность к лечению.

Лечение обострения астмы

Цель лечения – уменьшение симптомов и восстановление функции легких. Лечение включает:

  • Ингаляционные бронхолитики (бета-2-агонисты и холинолитики)

  • Системные кортикостероиды

Более детальная информация о лечении обострений острой бронхиальной астмы включая тяжелые приступы, требующие госпитализации, описана в других разделах.

Лечение хронической бронхиальной астмы

Согласно современным рекомендациям, лечение зависит от тяжести заболевания. Продолжение терапии основано на оценке контроля (см. таблицу Классификация методов контроля бронхиальной астмы). Увеличение объема терапии осуществляется ступенчато (см. таблицу Ступени лечения бронхиальной астмы), пока не будут достигнуты наилучшие результаты, свидетельствующие о контроле над нарушением и риском ("ступенчатая" терапия). Прежде чем усиливать терапию, необходимо проанализировать соблюдение режима лечения, воздействие факторов окружающей среды (например, контакт с провоцирующими факторами) и сопутствующие заболевания (например, ожирение, аллергический ринит, ГЭРБ, ХОБЛ, обструктивное апноэ во сне, дисфункцию голосовых связок, ингаляционное употребление кокаина). Эти факторы должны быть рассмотрены до увеличения интенсивности медикаментозной терапии. После того, как течение астмы находиться под контролем, по крайней мере, на протяжении 3 месяцев, интенсивность медикаментозной терапии, если это возможно, снижается до минимума, который обеспечивает хороший результат (ступень вниз). Подробнее о специфических препаратах и дозах, см. таблицу Лечение хронической бронхиальной астмы.

Таблица
icon

Ступени лечения бронхиальной астмы*

Ступень

Предпочтительная терапия

Альтернативная терапия

1 (стартовая точка для интермиттирующей бронхиальной астмы)

Бета-2-агонисты короткого действия при необходимости†

2 (стартовая точка для легкой персистирующей бронхиальной астмы)

Низкие дозы ингаляционных кортикостероидов

Стабилизаторы тучных клеток, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или теофиллин

3 (стартовая точка для персистирующей бронхиальной астмы средней тяжести)

Средние дозы ингаляционных кортикостероидов

или

Низкие дозы ингаляционных кортикостероидов + бета-2-агонисты длительного действия

Низкие дозы ингаляционных кортикостероидов + одно из следующих: антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллин или зилеутон

4

Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + бета-2-агонисты длительного действия

Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + одно из следующих: антагонисты лейкотриеновых рецепторов, теофиллин или зилеутон

5 (стартовая точка для тяжелой персистирующей бронхиальной астмы)

Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов + бета-2-агонисты длительного действия и

Возможно, применение омализумаба у пациентов с аллергической астмой

6

Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов + бета-2-агонисты длительного действия + пероральные кортикостероиды и

возможно применение омализумаба, меполизумаба или реслизумаба у пациентов с признаками аллергической астмы

* Прежде чем подниматься на одну ступень, необходимо проанализировать приверженность к терапии, воздействие факторов внешней среды, сопутствующие заболевания.

† Бета-2-агонисты короткого действия используются на всех ступенях для быстрого купирования симптомов и профилактики бронхиальной астмы физического усилия.

Астма физического напряжения

Для профилактики приступов бронхиальной астмы физического усилия перед физической нагрузкой используют профилактическую ингаляцию бета-2-агонистов короткого действия или стабилизаторов тучных клеток. Если бета-2-агонисты не эффективны или если астма, вызванная физической нагрузкой, имеет ежедневную симптоматику (или чаще), то пациенту необходима контрольная терапия.

Аспирин-зависимая астма

Основой лечения аспириновой бронхиальной астмы является полное исключение аспирина и других НПВС. Целекоксиб нельзя рассматривать в качестве инициирующего фактора. Модификаторы лейкотриена могут заблокировать ответ на НПВС. В качестве альтернативы можно проводить десенсибилизацию – как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, в зависимости от тяжести проявления чувствительности к аспирину и тяжести течения астмы; проведение десенсибилизации было успешным у большинства пациентов, которые могут продолжать десенсибилизирующее лечение в течение более одного года.

Терапия будущего

Разрабатывается большое количество препаратов, нацеленных на конкретные звенья воспалительного каскада. Изучается возможность применения препаратов, воздействующих на интерлейкин 6 (IL-6), тимический стромальный лимфопоэтин, фактор некроза опухоли альфа, другие хемокины и цитокины или их рецепторы.

Особые группы пациентов

Младенцы, дети и подростки

Бронхиальную астму трудно диагностировать у младенцев, поэтому ее часто не распознают и не лечат (см. также Свистящие хрипы и астма у младенцев и детей раннего возраста). Эмпирическое назначение ингаляционных бронхолитиков и противовоспалительных препаратов позволяет решить проблему диагностики и лечения заболевания у данной категории пациентов. Для введения препаратов можно использовать небулайзер или дозирующий аэрозольный ингалятор с маской или без маски. Младенцы и дети младше 5 лет, которым лечение требуется более 2 раз/неделю, должны ежедневно получать противовоспалительную терапию с использованием ингаляционных кортикостероидов (предпочтительно), антагонистов лейкотриеновых рецепторов или кромолина.

Дети > 5 лет и подростки с астмой могут получать лечение, аналогичное лечению для взрослых. Следует поощрять их усилия в поддержании уровня физической активности, выполнение ими физических упражнений и участие в спортивных мероприятиях. Должные показатели для исследований функции легких у подростков ближе к детским стандартам. Подростки и дети старшего возраста должны участвовать в разработке персональных планов контроля заболевания и формулировании целей терапии, что значительно улучшает приверженность к терапии. Учителя и школьные медсестры должны знать план действий, что гарантирует оказание надлежащей медицинской помощи. Кромолин и недокромил часто используют в этой группе пациентов, но они не столь эффективны, как ингаляционные кортикостероиды. Лекарственные средства длительного действия предотвращают проблемы (например, неудобство, чувство неловкости), связанные с необходимостью принимать препараты в школе.

Беременные

Около трети женщин, страдающих бронхиальной астмой, отмечают уменьшение симптомов во время беременности; треть отмечают ухудшение (иногда до тяжелой степени) и треть не замечают изменений. ГЭРБ может усилить симптомы бронхиальной астмы при беременности. Крайне важно достичь контроля над астмой во время беременности, поскольку плохо контролируемая астма у матери может привести к увеличению антенатальной смертности, преждевременным родам и низкой массе тела при рождении.

Препараты для лечения астмы не показали побочных эффектов на развитие плода, но данных по их безопасности пока недостаточно. (См. также Руководство от Национальной образовательной и превентивной программы по бронхиальной астме, "Контроль над астмой во время беременности: рекомендации для фармакологического лечения" – обновление в 2004 [guidelines from the National Asthma Education and Prevention Program - Managing Asthma During Pregnancy: Recommendations for Pharmacologic Treatment–Update 2004]). В целом, неконтролируемая астма имеет больше рисков для матери и плода, чем неблагоприятные последствия, связанные с приемом лекарственных средств для лечения астмы. Во время беременности, парциальное давление СО2 в крови в пределах нормы становится примерно 32 мм рт. ст. Таким образом, потенциальное удерживание углекислого газа происходит, если парциальное давление СО2 приближается к 40 мм рт. ст.

Здравый смысл и предостережения

  • Следует подозревать потенциальное удержание углекислого газа и дыхательную недостаточность у беременных с неконтролируемой астмой и уровнями PCO2 около 40 мм рт. ст.

Пожилые пациенты

У пациентов старшего возраста часто встречаются другие обструктивные заболевания легких (в частности, ХОБЛ), поэтому необходимо определить, насколько обратима бронхообструкция (назначение ингаляционных кортикостероидов на 2–3 неделе или исследование функции легких с бронходилататором). У пожилых людей чаще развиваются нежелательные явления при использовании бета-2-агонистов и ингаляционных кортикостероидов. Пациентам, которым требуются ингаляционные кортикостероиды, особенно при наличии факторов риска остеопороза, следует принять меры его профилактики (например, добавки с кальцием и витамином D, бисфосфонаты).

Основные положения

  • Факторы, инициирующие астму, варьируют от экологических аллергенов и респираторных раздражителей до инфекций, аспирина, физических нагрузок, эмоционального воздействия и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

  • Следует рассмотреть возможность наличия астмы у пациентов, имеющих постоянный кашель неустановленной этиологии, особенно по ночам.

  • Если есть подозрение на астму, необходимо провести исследование функции внешнего дыхания, при необходимости с метахолиновыми провокациями.

  • Обучите пациентов избегать инициирующих факторов.

  • Основываясь на степени тяжести астмы, добавляют контроль течения хронической астмы медикаментами, модулирующими аллергические и иммунные реакции (обычно ингаляционными кортикостероидами), с использованием других лекарственных средств (например, бронходилататоров длительного действия, стабилизаторов тучных клеток, ингибиторов лейкотриенов).

  • Лечение обострений проводится ингаляционными бета-2-агонистами и антихолинергическими лекарственными средствами, системными кортикостероидами, иногда вводится адреналин.

  • Агрессивная терапия астмы во время беременности.

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ