Фармакологические методы лечения астмы

Бета-агонисты

Бета-2-агонисты адренергических рецепторов и неселективные бета-агонисты (например, адреналин, норадреналин) расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, уменьшают дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина, подавляют выход жидкости из микрососудов в дыхательные пути и усиливают мукоцилиарный клиренс. Бета-2-агонисты могут быть короткодействующими, длительно действующими, а также ультрадлительного действия (см. таблицы Фармакологические методы лечения астмы и Фармакологические методы лечения обострений астмы).

Короткодействующие бета-2-агонисты (например, сальбутамол) по 2 вдоха каждые 4 часа ингаляционно могут использоваться для снятия острого бронхоспазма, а 2 вдоха за 15–30 минут до физической нагрузки – для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Применение монотерапии короткодействующими β2-агонистами у пациентов с бронхиальной астмой настоятельно не рекомендуется (1), поскольку их использование без ингаляционных глюкокортикостероидов ассоциировано со значительным увеличением частоты обострений, числа обращений за неотложной помощью по поводу астмы и с худшими показателями функции легких. Короткодействующие β2-агонисты начинают действовать через несколько минут, а продолжительность их эффекта составляет до 6–8 часов в зависимости от препарата. К наиболее частым побочным эффектам ингаляционных бета-агонистов относятся тахикардия и тремор. Их выраженность зависит от дозы препарата. В редких случаях наблюдается незначительная гипокалиемия. Использование левалбутерола (раствор, содержащий R-изомер альбутерола) теоретически минимизирует нежелательные явления, однако эффективность и безопасность при длительном применении не доказаны. Пероральные бета-агонисты обладают более выраженными системными эффектами и их, как правило, следует избегать.

Эффект длительно действующих бета-агонистов (например, салметерола) длится до 12 часов. Их применяют в дополнение к ингаляционным глюкокортикоидам при умеренной и тяжелой астме, но они никогда не должны использоваться в качестве монотерапии. Кроме того, их не следует применять для купирования острых симптомов при обострении. Доза составляет 1–2 вдоха каждые 12 часов (за исключением формотерола, который в комбинации с ингаляционным глюкокортикоидом, согласно некоторым протоколам, может применяться каждые 3–4 часа). Для профилактики (а не лечения) бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, их можно применять вместе с глюкокортикоидами, принимая за 30–60 минут до физической нагрузки. Бета-агонисты длительного действия действуют синергично с ингаляционными глюкокортикоидами и позволяют снизить дозу последних.

Бета-агонисты ультрадлительного действия (например, олодатерол, индакатерол) активны до 24 часов и, как и бета-агонисты длительного действия, используются при умеренной и тяжелой астме. Бета-агонисты ультрадлительного действия никогда не должны использоваться в качестве монотерапии. Препараты действуют синергично с ингаляционными глюкокортикостероидами и позволяют снизить дозу последних.

Безопасность регулярного длительного применения бета-агонистов подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями и метаанализами (3). Поскольку безопасность и эффективность бета-агонистов длительного действия были продемонстрированы только при использовании в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами, все бета-агонисты длительного и ультрадлительного действия должны использоваться только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами у пациентов, состояние которых не контролируется адекватно другими препаратами базисной терапии (например, низкими и средними дозами ингаляционных глюкокортикоидов), или тяжесть заболевания которых явно требует дополнительной поддерживающей терапии. Ежедневное применение или снижение эффекта короткодействующих бета-агонистов или использование ≥ 1 баллона в месяц предполагает недостаточный контроль и необходимость начать или усилить другие виды терапии.

антихолинэргические препараты (антагонисты мускариновых рецепторов)

Холинолитики, являясь конкурентными антагонистами мускариновых (M3) рецепторов, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов. Ипратропий и тиотропий являются примерами антихолинергических препаратов. Препараты могут оказывать аддитивный эффект при использовании с бета-2-агонистами короткого действия. Доза ипратропия составляет 2 вдоха каждые 6 часов по мере необходимости (максимум 12 вдохов/день). Неблагоприятные эффекты включают расширение зрачков, нарушение зрения и сухость во рту. Тиотропий (введение с помощью ультрамелкодисперсного ингалятора) представляет собой антихолинергический препарат с 24-часовым действием, который может быть назначен пациентам с астмой. Доза составляет 2 вдоха один раз в день (максимум 2 вдоха/день). У пациентов с астмой клинические исследования тиотропия, добавленного к ингаляционным глюкокортикоидам или к комбинации ингаляционного бета-2-агониста длительного действия и ингаляционного глюкокортикоида, показали улучшение легочной функции и снижение обострений астмы по сравнению с плацебо (4).

Ингаляционная комбинированная терапия глюкокортикоидами, длительно действующими бета-2-агонистами и длительно действующими мускариновыми антагонистами рекомендуется для поддерживающего лечения тяжёлой персистирующей астмы (шаг 5) у взрослых (1). Глюкокортикоиды обеспечивают противовоспалительный эффект, антагонисты мускариновых рецепторов вызывают бронходилатацию за счет блокады мускариновых рецепторов, а бета-2-агонисты обеспечивают расслабление гладкой мускулатуры посредством стимуляции бета-2-адренорецепторов. В США применяется флутиказона фуроат/умеклидиний/вилантерол. Подобные средства применяются и в других странах; 2 комбинированных ингалятора, один из которых содержит фуроат мометазона, ацетат индакатерола и бромид гликопиррония, а другой — дипропионат беклометазона, фумарат формотерола и бромид гликопиррония, доступны в Европейском союзе. За исключением препарата, содержащего беклометазон, который вводится дважды в день, эти препараты применяются однократно в виде одной ингаляции в день.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды подавляют воспаление дыхательных путей, восстанавливают регуляцию бета-рецепторов (устраняют их десенситизацию) и ингибируют выработку цитокинов и активацию адгезивных белков. Они блокируют поздний ответ (но не ранний ответ) на ингаляционные аллергены. Пути введения: пероральный, внутривенный и ингаляционный. При острых обострениях астмы раннее применение системных глюкокортикоидов часто купирует обострение, снижает необходимость в госпитализации, предотвращает рецидивы и ускоряет выздоровление. Пероральный и внутривенный пути введения одинаково эффективны.

Ингаляционные глюкокортикоиды, также называемые ингаляционными кортикостероидами (ИКС), как правило, показаны для длительного подавления, контроля и обратного развития воспаления и симптомов. Имеются существенные доказательства того, что предпочтительным препаратом для облегчения симптомов на всех этапах терапии является комбинация низких доз ингаляционных глюкокортикоидов и бета-агонистов, которая применяется по мере необходимости при легкой астме и в качестве поддерживающей и симптоматической терапии при умеренной и тяжелой персистирующей астме (5, 6). В частности, клинические исследования, сравнивавшие комбинации ингаляционных глюкокортикоидов с β-агонистами с монотерапией β-агонистами, продемонстрировали значительное снижение частоты тяжелых обострений по сравнению с режимами, включающими только β-агонисты, при сопоставимом или улучшенном контроле симптомов и показателях функции легких. Назначение комбинации ингаляционного глюкокортикоида и β-агониста в режиме по требованию у пациентов с легкой астмой обеспечивает эффективное купирование симптомов и снижает риск тяжелых обострений, устраняя необходимость в ежедневной поддерживающей терапии (7). Пациенты, соблюдающие режим приема ингаляционных глюкокортикоидов, также существенно сокращают потребность в поддерживающей терапии пероральными глюкокортикоидами.

Неблагоприятные местные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов включают дисфонию и кандидоз полости рта, которые можно предотвратить или свести к минимуму использованием спейсера и/или полосканием полости рта водой после ингаляции глюкокортикоидов. Системные эффекты зависят от дозы, могут наблюдаться при пероральном или ингаляционном введении, при вдыхании – в основном в дозах > 800 мкг/день. Нежелательными эффектами кортикостероидов являются подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, остеопороз, катаракта, атрофия кожи, гиперфагия и склонность к гематомам. Точно не установлено, замедляют ли ингаляционные глюкокортикоиды рост у детей. Большинство детей, получавших ингаляционные глюкокортикоиды, в конечном итоге достигают своего прогнозируемого роста взрослого человека. При использовании системных глюкокортикоидов может наблюдаться реактивация латентного туберкулеза.

Стабилизаторы тучных клеток

Стабилизаторы тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина из тучных клеток, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и блокируют раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Они применяются ингаляционно в качестве профилактики у пациентов с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой, или астмой аллергического генеза. Стабилизаторы тучных клеток являются неэффективными, если симптомы имели место. Они являются самыми безопасными среди всех противоастматических препаратов, но при этом наименее эффективными. В Соединенных Штатах они не рекомендуются для поддерживающей терапии астмы.

Модификаторы лейкотриенов

Модификаторы лейкотриенов применяются перорально и могут использоваться для долгосрочного контроля и профилактики симптомов у пациентов с персистирующей астмой умеренной и тяжелой степени. Основным побочным эффектом является повышение уровня печеночных ферментов (которое в основном вызывается зилеутоном). Однако изредка у пациентов развивался клинический синдром, напоминающий эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

Потенциальная возможность тяжелых нейропсихиатрических реакций при применении монтелукаста привела к ограничениям его использования и предупреждению в рамке на этикетке в США в 2020 году (8). Эти сообщения вызвали опасения, что преимущества монтелукаста могут не перевешивать риски у некоторых пациентов, особенно когда симптомы слабо выражены и могут быть адекватно купированы другими традиционными методами терапии. Крупномасштабные обсервационные исследования, опубликованные после 2020 года, показали противоречивые результаты относительно этой потенциальной связи. Например, общенациональное когортное исследование из Швеции с участием детей в возрасте от 6 до 17 лет, получавших монтелукаст в период с 2007 по 2021 годы, не выявило связи между нервно-психическими нежелательными явлениями и применением монтелукаста (9). Однако в крупном систематическом обзоре детей и взрослых с астмой применение монтелукаста не было связано с депрессивными или суицидальными симптомами, но было обнаружено, что пожилые люди особенно подвержены развитию тревожных расстройств и нарушений сна (10). Для получения более определенных выводов необходимы дополнительные лонгитюдные исследования постмаркетингового наблюдения. Таким образом, в контексте поддерживающей терапии астмы, монтелукаст должен назначаться только после тщательной оценки потенциального риска нейропсихиатрических нежелательных лекарственных реакций и подробного обсуждения с пациентом.

Метилксантины

Метилксантины (например, теофиллин) расслабляют гладкую мускулатуру бронхов (вероятно, за счет ингибирования фосфодиэстеразы) и могут улучшать сократительную способность миокарда и диафрагмы; предполагается, что эти эффекты могут быть связаны с их действием на рецепторы аденозина и ингибированием высвобождения внутриклеточного кальция. Они также уменьшают повышенную проницаемость микрососудов слизистой оболочки дыхательных путей и подавляют позднюю фазу аллергической реакции. Они уменьшают инфильтрацию эозинофилов в слизистую оболочку бронхов и Т-клеток в дыхательный эпителий.

Теофиллин используется для долгосрочного контроля в качестве дополнения к бета-2-агонистам. Пероральный теофиллин с пролонгированным высвобождением помогает контролировать ночную астму. Теофиллин утратил былую популярность из-за множества побочных эффектов и лекарственных взаимодействий по сравнению с другими препаратами. Побочные эффекты включают головную боль, рвоту, нарушения сердечного ритма, судороги и обострение гастроэзофагеального рефлюкса (вызванного снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере).

Метилксантины имеют узкий терапевтический индекс; на метаболизм и элиминацию метилксантинов влияет множество препаратов (любые препараты, метаболизм которых осуществляется ферментами цитохрома Р450, например, макролиды) и заболеваний (например, лихорадка, заболевания печени, сердечная недостаточность). Уровень теофиллина в сыворотке крови необходимо периодически контролировать и поддерживать в диапазоне от 5 до 15 мкг/мл (28 и 83 мкмоль/л).

Биологические препараты

Биологические препараты, используемые при лечении астмы, включают средства на основе антител к IgE (например, омализумаб), антитела к интерлейкину (IL)-5 (например, бенрализумаб, меполизумаб, реслизумаб), моноклональное антитело, блокирующее альфа-рецепторы к IL-4 для подавления передачи сигналов IL-4 и IL-13 (дупилумаб), и препарат, блокирующий тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) (тезепелумаб). Биологические препараты используют для лечения тяжелой астмы, рефрактерной к комбинации ступенчатой терапии астмы, обычно состоящей из высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов с агонистами бета2-адренергических рецепторов длительного действия, и в первую очередь характеризующейся повышением биомаркеров аллергического воспаления (сывороточного IgE, количества эозинофилов в крови). Выбор препарата должен быть индивидуализирован для каждого клинического сценария пациента с учетом пути введения, частоты, стоимости и сопутствующей атопии. Например, у пациента с атопическим дерматитом и астмой можно рассмотреть возможность применения дупилумаба, поскольку он также используется у пациентов с атопическим дерматитом.

Омализумаб или омализумаб-igec показан пациентам с тяжелой аллергической астмой, у которых уровни IgE повышены. Эти препараты могут уменьшать частоту обострений астмы, потребность в глюкокортикоидах и выраженность симптомов. Дозирование определяется с помощью таблицы расчёта дозировки, основанной на массе тела пациента и уровнях IgE. Лекарственное средство вводят подкожно каждые 2-4 недели.

Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб были разработаны для применения у пациентов с эозинофильной астмой (с T2-высоким эндотипом) и являются моноклональными антителами, блокирующими ИЛ-5 или его рецептор, ИЛ-5R. IL-5 представляет собой цитокин, который активирует эозинофильное воспаление в дыхательных путях. Ультрадлительно действующий препарат-депо моноклональных антител против IL-5, депемокимаб, предназначенный для подкожного введения каждые 6 месяцев в качестве поддерживающей терапии при тяжелой эозинофильной астме, снизил частоту обострений астмы и госпитализаций в клинических испытаниях (11).

Меполизумаб снижает частоту обострений, облегчает симптомы астмы и уменьшает потребность в системной терапии глюкокортикоидами у пациентов с астмой, зависящих от хронической системной терапии глюкокортикоидами. На основании данных клинических исследований эффективность достигается при абсолютном количестве эозинофилов в крови > 150/мкл (0,15 × 10⁹/л) (12). У пациентов, нуждающихся в хронической системной терапии глюкокортикоидами, порог эффективности неясен из-за подавляющего воздействия глюкокортикоидов на содержание эозинофилов в крови, однако было показано, что меполизумаб снижает или устраняет необходимость в системной терапии глюкокортикоидами. Меполизумаб вводится подкожно каждые 4 недели.

Реслизумаб, моноклональное антитело, связывающееся с рецепторами IL-5, также, по-видимому, снижает частоту обострений и уменьшает симптомы астмы; однако его вводят внутривенно каждые 4 недели, поэтому применяется он реже.

Бенрализумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами IL-5. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения тяжелой астмы у пациентов в возрасте 6 лет и старше с эозинофильным фенотипом астмы. Было показано, что он уменьшает частоту развития обострений и уменьшает и/или устраняет необходимость перорального применения глюкокортикоидов. Препарат вводится подкожно в виде нагрузочной дозы с последующими поддерживающими дозами один раз в 8 недель.

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует субъединицу IL-4R-альфа, тем самым одновременно ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения пациентов с астмой от средней до тяжелой степени в возрасте 6 лет или старше с эозинофильным фенотипом или с астмой, зависимой от пероральных глюкокортикоидов. Его вводят в виде нагрузочной дозы подкожно с последующим поддерживающим дозированием. Более высокая доза рекомендуется для пациентов, которым требуются сопутствующие пероральные глюкокортикоиды, и для которых целью является снижение дозы и прекращение приема системных глюкокортикоидов.

Тезепелумаб представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с TSLP и предотвращает его взаимодействие с рецептором TSLP. Он назначается в качестве дополнительной поддерживающей терапии пациентам в возрасте 12 лет или старше с тяжелой астмой. Было показано, что тезепелумаб значительно снижает частоту обострений астмы по сравнению с плацебо (13). Вводится подкожно один раз в 4 недели.

Лечащим врачам, которые назначают любой из этих биологических препаратов, необходимо быть готовыми к тому, чтобы распознать и лечить анафилаксию или аллергические реакции гиперчувствительности. Анафилаксия может возникать после приема любой дозы дупилумаба, бенрализумаба, омализумаба, тезепелумаба или реслизумаба, даже если предыдущие дозы хорошо переносились. При приеме меполизумаба также сообщалось об аллергических реакциях гиперчувствительности. Использование меполизумаба ассоциировалось с инфекцией опоясывающего герпеса, поэтому перед началом терапии рекомендуется вакцинация против вируса опоясывающего герпеса, если нет противопоказаний. Сообщалось о фарингите и артралгиях на фоне применения тезепелумаба.

Другие терапевтические подходы

Другие препараты используются при лечении астмы редко и при определенных обстоятельствах. Для лечения острых обострений в отделениях неотложной помощи часто применяется магний, но он не рекомендуется для лечения хронической астмы.

Аллерген-специфическая иммунотерапия может быть показана, когда симптомы вызваны аллергией, на что указывают данные анамнеза и результаты аллергологического тестирования. Иммунотерапия представляет собой контролируемое повторное введение специфических аллергенов для индукции иммунологической толерантности, главным образом посредством модуляции IgE-опосредованных иммунных реакций. Она состоит из фазы наращивания дозы (когда дозы систематически увеличиваются по переносимости на основе установленных протоколов) и поддерживающей фазы (когда вводится максимальная переносимая доза). Если значительного облегчения симптомов не наступает после 3–5 лет поддерживающей терапии, лечение прекращают. Оптимальная продолжительность поддерживающей терапии неизвестна.