В нейроне генерируется и по аксону посылается потенциал действия, который затем передается на синапс посредством выделения нейротрансмиттеров, вызывающих ответную реакцию в другом нейроне или эффекторной клетке (например, мышечные клетки, большинство экзокринных и эндокринных клеток). Нейротрансмиттеры позволяют нейронам общаться друг с другом. Нейромедиаторы, высвобождаемые из пресинаптического нейрона, связываются с рецепторами на постсинаптическом нейроне. В зависимости от типа нейротрансмиттера и рецептора, сигнал может или активировать, или тормозить воспринимающую клетку. Лекарства и медицинские расстройства могут влиять на связь между нейронами, модулируя несколько компонентов процесса нейротрансмиссии, включая
Производство, высвобождение, обратный захват и распад нейромедиаторов
Количество и функцию постсинаптических нейромедиаторных рецепторов
Иногда сигналы между нейронами проходят в обратном направлении (так называемая ретроградная нейротрансмиссия). В таких случаях дендриты (приемные ветви нейрона) постсинаптических нейронов высвобождают нейромедиаторы, которые влияют на рецепторы пресинаптических нейронов. Ретроградная передача может препятствовать высвобождению дополнительных нейротрансмиттеров пресинаптическими нейронами и помочь контролировать уровень активности и связи между нейронами.
Взаимосвязи в центральной нервной системе (ЦНС) сложны. Импульс от одного нейрона к другому может проходить от
аксона к телу клетки
аксона к дендриту
тела клетки к телу клетки
дендрита к дендриту
Нейрон воспринимает одновременно огромное количество импульсов – как возбуждающих, так и тормозящих – от других нейронов, и эти сигналы объединяет в различные паттерны разрядов.
Проведение нервного импульса
Проведение потенциала действия по аксону имеет электрическую природу и вызвано переходом ионов натрия и калия через мембрану аксона. Отдельный нейрон генерирует однотипные сигналы после каждого стимула, проводя их с фиксированной скоростью по аксону. Скорость проведения импульса зависит от диаметра аксона и степени миелинизации: от 1 до 4 м/с в мелких немиелинизированных волокнах и до 75 м/с в крупных миелинизированных. Распространение импульса происходит с намного большей скоростью в миелинизированных волокнах, поскольку по ходу миелиновой оболочки с равной частотой располагаются промежутки (перехваты Ранвье), где обнажается мембрана аксона. Электрический импульс «перепрыгивает» с одного перехвата к другому, пропуская миелинизированный участок аксона. Вследствие этого при заболеваниях, нарушающих миелиновую оболочку (например, рассеянный склероз), синдром Гийена-Барре, происходит изменение скорости проведения по волокну, что приводит к развитию различной неврологической симптоматики.
Пути передачи
Передача импульса имеет химическую природу и вызывается высвобождением определенных нейромедиаторов из нервного окончания. Медиаторы диффундируют через синаптическую щель и на короткое время связываются со специфическими рецепторами на эффекторной клетке. В зависимости от рецептора результатом взаимодействия может быть как возбуждение, так и торможение.
Обычно нейроны не касаются друг друга; вместо этого они общаются посредством трансмиссии нейромедиаторов через синапсы. Один из подвидов синапсов, электрический синапс, не включает высвобождение нейромедиаторов; цитоплазмы пре- и постсинаптического нейронов непосредственно связывают ионные каналы. Эта разновидность соединения является наиболее быстрой.
Нейромедиаторы, синтезируемые в теле нервной клетки, накапливаются в везикулах на нервном окончании (см. рисунок Нейротрансмиссия). Количество медиаторов в одной везикуле (обычно порядка нескольких тысяч молекул) называют квантом. Потенциал действия, достигнув нервного окончания, вызывает открытие кальциевых каналов; ток кальция внутрь вызывает высвобождение нейротрансмиттеров из везикул посредством слияния мембран последних с мембраной нервного окончания. В результате этого молекулы медиаторов попадают в синаптическую щель (экзоцитоз).
Возбуждающие и тормозящие импульсы
Реакция, вызванная высвобождением нейромедиатора, может возбуждать (активировать) постсинаптический нейрон или ингибировать (блокировать) активность постсинаптического нейрона. Постсинаптические нейроны получают множественные нейромедиаторные и электрические сигналы и в конечном итоге суммируют эти входные сигналы. При преобладании возбуждающих сигналов нейрон активируется, тогда как при доминировании тормозящих — остаётся неактивным и не влияет на работу других нейронов. Это сочетание реакций называется суммированием.
Другие формы суммирования включают:
Пространственное суммирование: множественные импульсы, полученные в разных местах нейрона, суммируются
Временное суммирование: импульсы, полученные в течение короткого периода времени, затем суммируются
Чтобы нейрон генерировал сигнал и выстрелил, он должен достичь порогового потенциала. Пороговый потенциал создается за счет чистого увеличения притока натрия в клетку во время обмена ионов натрия и калия. Когда в клетку поступает достаточное количество натрия, достигается пороговая величина и срабатывает потенциал действия.
Нейротрансмиссия
Потенциалы действия открывают аксональные кальциевые каналы (не показано). Ca++ активирует высвобождение нейромедиаторов (НМ) из везикул. НМ заполняют синаптическую щель. Некоторые из них связываются с постсинаптическими рецепторами, вызывая ответную реакцию. Остальные подвергаются обратному захвату в аксон, где накапливаются, или диффундируют в окружающие ткани. |
Количество нейромедиаторов в нервном окончании не зависит от активности нейрона и сохраняется относительно постоянным благодаря непрерывной модификации процессов захвата предшественников нейромедиатора и активности ферментов, синтезирующих и разрушающих нейромедиатор.
Взаимодействие нейромедиатора с рецептором должно быстро прекращаться для окончания действия нейромедиатора или обеспечения быстрой повторной активации рецепторов. После взаимодействия нейротрансмиттеров с рецепторами
Они могут быстро захватываться обратно в пресинаптические нервные окончания (обратный захват) с целью повторного использования или уничтожения.
Они могут быть расщеплены ферментами вблизи рецепторов.
Нейротрансмиттеры диффундируют в окружающие ткани.
При обратном захвате нейромедиаторов нервными окончаниями происходит их накопление в гранулах или везикулах на концевых участках аксонов – для повторного высвобождения.
Нарушение этих процессов может привести к клиническому заболеванию. Например, считается, что потеря памяти при болезни Альцгеймера связана с недостаточностью нейротрансмиттера ацетилхолина в синапсах, что способствует закладыванию новых воспоминаний. Некоторые лекарства (например, донепезил, галантамин, ривастигмин) блокируют фермент ацетилхолинэстеразу (которая расщепляет ацетилхолин) и, таким образом, увеличивают количество ацетилхолина в синапсе. В результате может улучшиться функция памяти.
Некоторые типы отдельных нейронов могут выделять два или более различных нейротрансмиттеров (называемых котрансмиссией) - например, ацетилхолин и глутамат. Множество нейротрансмиттеров могут воздействовать на один постсинаптический нейрон или влиять на множество постсинаптических нейронов. Котрансмиссия позволяет осуществлять сложную связь между нейронами.
Нейротрансмиттеры могут также способствовать более длительным изменениям, которые включают дополнительные пути, например, изменения активности генов и белков.
Рецепторы
Рецепторы к нейромедиаторам представляют собой белковые комплексы, расположенные на клеточной мембране. Именно от их природы зависит, будет ли влияние отдельно взятого нейромедиатора возбуждающим или тормозным. Рецепторы, которые постоянно стимулируются нейромедиаторами или медикаментами, становятся десенсибилизированными (их чувствительность снижается); те рецепторы, которые не стимулируются своим нейромедиатором или хронически блокируются медикаментами, становятся суперчувствительными (увеличивается их чувствительность). Указанные процессы сильно влияют на развитие толерантности и физической зависимости. Клинические корреляты этой концепции:
При трансплантации органов или тканей денервация лишает рецепторы возможности связываться с нейромедиаторами; в результате трансплантированные органы могут стать чрезмерно чувствительными к нервной стимуляции.
В наркологии синдром отмены можно объяснить, по крайней мере частично, феноменом «рикошета» из-за измененной аффинности или плотности рецепторов.
Большинство нейромедиаторов взаимодействуют с постсинаптическими рецепторами, однако некоторые рецепторы расположены на пресинаптических нейронах, обеспечивая точное регулирование высвобождения нейротрансмиттера.
Существует 2 семейства рецепторов: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы (например, рецепторы N-метил-D-глутамата, каината-квисквалата, никотинового ацетилхолина, глицина и гамма-аминомасляной кислоты [ГАМК]), состоят из ионных каналов, которые открываются при связывании с нейромедиатором, приводя к возникновению очень быстрого ответа. В метаботропных рецепторах (например, серотониновых, альфа- и бета-адренергических, дофаминовых) нейротрансмиттеры взаимодействуют с G-белками и активируют вторичные молекулы-посредники (например, цАМФ), которые запускают каскад событий через фосфорилирование белков, мобилизацию кальция или оба процесса. Клеточные изменения, опосредованные вторичными молекулами-посредниками, происходят медленнее, но обеспечивают более тонкую настройку быстрого ионотропного ответа нейротрансмиттеров. Большинство медиаторов активируют специфичные им рецепторы, меньшая часть – вторичные мессенджеры.
Основные нейромедиаторы и рецепторы
По крайней мере 100 молекул могут выступать в роли нейромедиаторов; из них 18 имеют первостепенное значение. Некоторые встречаются в различных формах. Нейротрансмиттеры могут быть сгруппированы в разные классы, такие как
Малые молекулы (например, глутамат, аспартат, гамма-аминомасляная кислота, глицин, аденозин, ацетилхолин, серотонин, гистамин, норадреналин)
Нейропептиды (например, эндорфины)
Газообразные молекулы (например, оксид азота, оксид углерода)
Эндоканнабиноиды
Глутамат и аспартат
Аминокислоты глутамат и аспартат являются основными возбуждающими нейромедиаторами в ЦНС и могут способствовать развитию толерантности к опиоидной терапии и опосредовать гипералгезию. Их обнаруживают в коре головного мозга, мозжечке и спинном мозге. В ответ на воздействие глутамата в нейронах повышается синтез оксида азота (NO). Избыточная концентрация глутамата может оказывать токсическое действие, повышая уровень внутриклеточного кальция, свободных радикалов и активность протеиназ.
Глутаматные рецепторы (стимулируемые глутаматом и менее сильно аспартатом) классифицируются как NMDA (N-метил-d-аспартат) и не-NMDA рецепторы. Фенциклидин (ФЦД, также известный под названием «ангельская пыль») и мемантин (применяемый в лечении болезни Альцгеймера) связываются с рецепторами NMDA.
Гамма-аминомасляная кислота
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), аминокислота, полученная из глутамата, является основным тормозным нейромедиатором в мозге. После взаимодействия с рецепторами ГАМК активно захватывается обратно в нервные окончания и метаболизируется. Глицин, который по действию напоминает ГАМК, встречается преимущественно во вставочных нейронах (клетки Реншоу) спинного мозга и в нейронных цепях, расслабляющих мышцы-антагонисты.
Разделяют GABA-A (активирующие хлорные каналы) и GABA-B (активирующие образование цАМФ) рецепторы. GABA-A-рецепторы являются точкой приложения для нескольких нейроактивных препаратов, включая бензодиазепины, барбитураты, пикротоксин и мусцимол. Алкоголь также связывается с рецепторами ГАМК-А (GABA-A). GABA-B-рецепторы активируются баклофеном, используемым при лечении мышечного спазма.
Серотонин
Серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-НТ) синтезируется из триптофана в ядрах шва и нейронах среднего отдела моста и верхней части ствола мозга. Уровень серотонина регулируется интенсивностью захвата триптофана и внутриклеточной концентрацией фермента моноаминооксидазы (МАО), которая разрушает серотонин. В конечном итоге серотонин выводится с мочой в виде 5-гидроксииндоацетиловой кислоты, или 5-ГИАК.
Серотонинергические (5-НТ) рецепторы, которых на сегодня насчитывается по крайней мере 15 подтипов, подразделяют на 5-HT1 (4 подтипа), 5-HT2 и 5-HT3. Селективные агонисты серотониновых рецепторов (например, суматриптан) могут купировать приступы мигрени. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) также могут использоваться для лечения нескольких психических расстройств (например, депрессии, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства).
Ацетилхолин
Ацетилхолин – основной нейромедиатор мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга, вегетативных преганглионарных волокон, постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон и многих нейронов в ЦНС (например, в базальных ганглиях, двигательных отделах коры головного мозга). Он синтезируется из холина и ацетил-коэнзима А с участием фермента холин-ацетилтрансферазы, а его действие быстро прекращается ацетилхолинэстеразой. Уровень ацетилхолина регулируется активностью фермента ацетилхолинтрансферазы и количеством захватываемого холина. При болезни Альцгеймера уровень ацетилхолина снижается.
Холинергические рецепторы классифицируются как никотиновые N1 (в мозговом веществе надпочечников и вегетативных ганглиях) или N2 (в скелетных мышцах) или мускариновые от M1 до M5 (широко распространены в ЦНС). M1 экспрессируются в вегетативной нервной системе, полосатом теле, коре и гиппокампе; M2 – в вегетативной нервной системе, сердце, гладких мышцах кишечной стенки, заднем мозге (ствол и варолиев мост) и мозжечке.
Дофамин
Дофамин взаимодействует с рецепторами ряда периферических нервных волокон, но преимущественно – с центральными нейронами (в частности, нейронами черной субстанции, среднего мозга, передней части покрышки и гипоталамуса). Дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами оставшийся дофамин подвергается активному обратному захвату в нервное окончание. Уровень дофамина в нервных окончаниях регулируется МАО (разрушающей дофамин) и тирозингидроксилазой.
Дофаминергические рецепторы подразделяются на D1 – D5. D3 и D4 задействованы в процессы контроля мышления (уменьшая выраженность негативных симптомов шизофрении); D2-рецепторы регулируют функции экстрапирамидной системы. Однако сродство к определенному типу рецепторов не позволяет предсказать функциональный ответ (внутреннюю активность). Например, у ропинирола, имеющего высокое сродство к D3-рецепторам, внутренняя активность проявляется активацией D2-рецепторов.
Норадреналин
Норадреналин – нейромедиатор большинства постганглионарных симпатических волокон и многих центральных нейронов (например, в голубоватом пятне ретикулярной формации ствола и гипоталамусе). Его предшественник, тирозин, преобразуется в дофамин, который гидроксилируется дофамин-бета-гидроксилазой с образованием норадреналина. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами часть норадреналина разлагается катехол-O-метилтрансферазой (КОМТ), а остаток подвергается активному обратному захвату в нервное окончание, где он разлагается под действием МАО. Тирозингидроксилаза, дофамин бета-гидроксилаза и МАО регулируют внутринейронные уровни норадреналина.
Адренергические рецепторы подразделяют на альфа-1 (постсинаптические в симпатической нервной системе), альфа-2 (пресинаптические в симпатической нервной системе и постсинаптические в головном мозге), бета-1 (в сердце) или бета-2 (в других структурах, иннервируемых симпатической нервной системой).
Эндорфины и энкефалины
Эта группа соединений представляет собой опиоиды.
Эндорфины – крупные полипептиды, которые активируют многие центральные нейроны (например, в гипоталамусе, миндалевидном теле, таламусе и голубоватом пятне). Тело клетки содержит крупномолекулярный полипептид, называемый проопиомеланокортин, предшественник альфа-, бета- и гамма-эндорфинов. Проопиомеланокортин транспортируется по аксону и расщепляется на фрагменты; один из них – это бета-эндорфин, содержащийся в нейронах, расположенных в околоводопроводном сером веществе, структурах лимбической системы и крупных катехоламинсодержащих нейронах головного мозга. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами бета-эндорфин подвергается гидролизу пептидазами.
Энкефалины включают в себя мет-энкефалин и лей-энкефалин – это низкомолекулярные пептиды, присутствующие во многих центральных нейронах (например, в сером веществе бледного шара, таламуса, хвостатого и центрального ядер). Их предшественник проэнкефалин образуется в теле клетки, затем расщепляется специфическими пептидазами до активных пептидов. Эти вещества также определяются в спинном мозге, где они действуют как нейромедиаторы сигналов боли.
Нейромедиаторы сигналов боли в заднем роге спинного мозга – глутамат и субстанция Р. Энкефалины уменьшают количество высвобождаемого нейромедиатора и гиперполяризуют (придают больший отрицательный заряд) постсинаптическую мембрану, снижая образование потенциалов действия и восприятие боли на уровне постцентральной извилины. После высвобождения энкефалины гидролизуются до более мелких, неактивных пептидов и аминокислот. По причине быстрой инактивации экзогенных энкефалинов в организме их клиническое использование невозможно. В качестве анальгетиков применяют более устойчивые молекулы (например, морфин).
Рецепторы энкефалинов-эндорфинов (опиоидные) классифицируют на мю-1 и мю-2 (влияющие на сенсорно-двигательную интеграцию и анальгезию), дельта-1 и дельта-2 (влияющие на двигательную интеграцию, познавательные функции и анальгезию) и каппа-1, каппа-2 и каппа-3 (влияющие на регуляцию водного баланса, анальгезию и потребление пищи). Новые данные предполагают наличие еще многих фармакологически значимых подтипов рецепторов.
Другие нейромедиаторы
Динорфины – группа из 7 пептидов со сходными аминокислотными последовательностями. Наряду с энкефалинами они относятся к опиоидам.
Пептидное вещество Р модулирует нейронный ответ на боль и настроение и встречается в центральных нейронах (в габенуле, черной субстанции, базальных ганглиях, продолговатом мозге и гипоталамусе). Оно также в высокой концентрации содержится в дорсальных корешковых ганглиях. Интенсивные афферентные болевые стимулы индуцируют высвобождение субстанции Р. Субстанция P также модулирует тошноту и рвоту через активацию NK1A-рецепторов, расположенных в стволе головного мозга.
Оксид азота (NO), нестабильный газ, который опосредует многие нейронные процессы, образуется из аргинина с помощью NO-синтазы. Нейромедиаторы, вызывающие повышение внутриклеточного содержания кальция (например, субстанция Р, глутамат, ацетилхолин), стимулируют синтез NО в нейронах, экспрессирующих NO-синтетазу. NO может быть внутриклеточным посредником и, как предполагается, модулирует определенные пре- и постсинаптические реакции, диффундируя из одной клетки в другую. Он может усиливать нейротоксичность, опосредованную глутаматом (через NMDA-рецепторы), например при болезни Паркинсона, инсульте или болезни Альцгеймера. NO влияет на другие нейромедиаторы (например, ГАМК и ацетилхолин), изменяя приток кальция в клетки для увеличения высвобождения других нейромедиаторов.
Дополнительные газообразные нейромедиаторы включают монооксид углерода (CO) и сероводород (H2S). Эти медиаторы вырабатываются в клетках по всему телу (включая головной мозг). Эндогенный CO образуется в результате метаболизма гема и может участвовать в процессах, связанных с развитием лихорадки, воспалением, выживанием клеток и контролем расширения кровеносных сосудов. Некоторые ферменты участвуют в продукции H2S, который, как полагают, необходим для формирования и сохранения воспоминаний.
Остается не до конца изученной роль еще многих потенциальных нейромедиаторов, в том числе гистамина, вазопрессина, вазоактивного кишечного пептида, карнозина, брадикинина, холецистокинина, бомбезина, соматостатина, рилизинг-фактора адренокортикотропного гормона, нейротензина и, возможно, аденозина.
Эндоканнабиноиды - это эндогенные нейромедиаторы на основе липидов, регулирующие работу мозга, эндокринной и иммунной систем.
Заболевания, связанные с нарушениями нейротрансмиссии
В результате заболеваний либо воздействия веществ, способных нарушать синтез, высвобождение, взаимодействие с рецептором, распад или обратный захват нейромедиаторов, вызывать изменения количества и аффинности рецепторов развиваются неврологические или психические симптомы и заболевания (см. таблицу Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии). Препараты, вмешивающиеся в процесс нейротрансмиссии, могут облегчить течение многих из этих заболеваний (например, болезнь Паркинсона, депрессии).
Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии
Заболевание | Патофизиология | Лечение |
|---|---|---|
Дисбаланс нейромедиаторов | ||
Внеклеточные скопления бета-амилоида, межклеточные нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки, в особенности затрагивающие лимбическую систему (например, гиппокамп), ассоциативную зону коры головного мозга, а также нейроны, синтезирующие и высвобождающие ацетилхолин (например, базальное ядро Мейнерта и его проекционные связи с корой) | Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) тормозят синаптическое разрушение ацетилхолина и, таким образом, улучшают когнитивные функции и память. Мемантин, антагонист NMDA-рецепторов, может замедлить прогрессирование заболевания и улучшить бытовые навыки пациента. В будущем лечение может включать применение препаратов, которые повышают уровень H2S в головном мозге и, таким образом, улучшают кратковременную память или влияют на уровни NO в головном мозге и, таким образом, улучшают долговременную память. | |
Может быть следствием снижения активности ГАМК, возможно, в результате дисбаланса эндогенных ингибиторов и/или активаторов рецепторов ГАМК Также включает дисбаланс норадреналиновой и 5-НТ систем | Бензодиазепины увеличивают вероятность открытия хлорных каналов, связанных с ГАМК посредством активации ГАМКА-рецепторов. СИОЗС - препараты выбора для длительного лечения, поскольку при применении бензодиазепинов к ним развивается толерантность. | |
Вероятной причиной является гиперсеротонинемия, которая встречается у 30-50% страдающих аутизмом; при этом данных за нарушения обмена 5-НТ в ЦНС не получено | До определенной степени эффективны СИОЗС и рисперидон. | |
Повреждение головного мозга (например, травма, гипоксия, длительные эпилептические припадки) стимулирует чрезмерное высвобождение глутамата, которое приводит к повышению уровня внутриклеточного иона кальция, что способствует гибели нейронов | Блокаторы кальциевых каналов, глицин и более старые антагонисты NMDA- рецепторов (например, декстрометорфан, кетамин) могут уменьшить число погибших нейронов при экспериментальной ишемии, но не эффективны в клинических условиях. | |
Комплексные нарушения холинергической, катехоламинергической (адренергической, дофаминергической) и серотонинергической (5-НТ) нейромедиаторных систем Возможно вовлечение других гормонов и нейропептидов (например, субстанции Р, дофамина, ацетилхолина, ГАМК) | Антидепрессанты прямо или опосредованно снижают активность рецепторов ингибируя обратный захват 5-НТ (в случае СИОЗС) и норадреналина или дофамина путем блокирования МАО. Блокада 5-HT2A/2C (подвид 5-НТ рецепторов, отсутствующий в префронтальной области) рецепторов может повысить эффективность СИОЗС (например, тразодон). | |
Судороги, вызванные внезапными сериями синхронных высокочастотных импульсов, возникающих в ограниченных группах нейронов в определенной области мозга, вероятно, обусловленных сниженной активностью ГАМК или активацией глутаматной системы | Фенитоин, ламотриджин, карбамазепин, вальпроат, топирамат и некоторые другие противоэпилептические препараты (например, зонисамид, окскарабзепаин) стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы. Этосуксимид и габапентин уменьшают ток кальция. Фенитоин также уменьшает чрезмерное высвобождение нейромедиаторов. Ламотриджин может снижать уровни глутамата и аспартата. Фенобарбитал и бензодиазепины усиливают активацию, вызванную ГАМК, взаимодействуя с комплексом ГАМКА-рецептор–хлорный канал. Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК глиальными клетками. Вальпроаты увеличивают уровень ГАМК. Топирамат усиливает активность ГАМК. | |
Болезнь Гентингтона (хорея) | Повреждение нервных клеток (преимущественно в коре и полосатом теле) из-за повышенного уровня полиглутамина (закодированное повторами ЦАГ), продуцируемого патологическим геном на хромосоме 4; патологический ген продуцирует в избытке белок гентингтин; последний связывается с молекулами, вызывающими гиперстимуляцию клеток посредством возбуждающих нейромедиаторов (глутамата) | Специфического лечения не существует, но препараты, которые блокируют рецепторы NMDA, могут блокировать токсические эффекты избыточного высвобождения глутамата. ГАМК-миметики неэффективны. |
Увеличение уровня норадреналина и дофамина, снижение уровня 5-НТ, нарушение глутаматной системы | Препаратом выбора является литий, который снижает высвобождение норадреналина и увеличивает синтез 5-НТ. Эффективны вальпроаты и ламотриджин, возможно вследствие нормализации глутаматергической передачи. Топирамат блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, усиливает ответ на воздействие GABA на некоторые подвиды GABAA-рецепторов, является антагонистом АМРА/каинатной субъединицы глутаматного рецептора, ингибирует фермент карбоангидразу, в частности изоформы II и IV. Предполагают, что габапентин связывается с альфа-2/дельта субъединицей (1 и 2) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС. Карбамазепин и окскарбазепин стабилизируют потенциал-зависимые натриевые каналы. | |
Медикаментозная блокада дофаминовых (D2) рецепторов например, (нейролептики, метилфенидат) или резкая отмена агониста дофаминергических рецепторов приводит к ригидности мышц, лихорадке, изменениям в психическом статусе и лабильности вегетативной нервной системы | Лечение агонистами D2-рецепторов (например, бромокриптином) полностью купирует симптомы. При необходимости назначают другие препараты (например, дантролен - прямой миорелаксант - используются для купирования мышечных спазмов). | |
Повреждение ткани вызывает высвобождение субстанции Р и глутамата в задних рогах спинного мозга, а также других макромолекул, являющихся медиаторами болевых сигналов, таких как CGRP (который может расширять черепные кровеносные сосуды и приводить к мигрени), и нейрокинина А и брадикинина, которые обнаруживают преимущественно в пластинках II и IV спинного мозга Дальнейшая модуляция этих сигналов происходит при участии эндорфинов (в спинном мозге) и 5-НТ и норадреналина (в нисходящих путях, берущих начало в головном мозга) | НПВП избирательно (например, ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб, парекоксиб) или неизбирательно (ингибиторы ЦОГ-1 и -2 –ибупрофен, напроксен) подавляют синтез простагландинов и снижают формирование болевого импульса. Опиоидные анальгетики (например, морфин) активируют рецепторы энкефалинов-эндорфинов (мю-, дельта- и каппа-), уменьшая передачу болевых импульсов. Новые методы лечения, которые могут блокировать рецепторы CGRP, могут купировать боль в нервной системе. Эти методы лечения изменяют передачу сигналов CGRP и таким образом облегчают боль во время мигрени; они могут рассматриваться для лечения лицевой боли, диабетических нейропатий и боли при лечении рака. | |
Торможение дофаминергической системы из-за блокады дофаминергических рецепторов нейролептиками | Антихолинергические препараты снижают холинергическую активность и восстанавливают баланс между холинергическими и дофаминергическими системами. | |
Потеря дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества и других областях приводит к снижению уровня дофамина и метэнкефапина, нарушая соотношение дофамина и ацетилхолина и вызывая повышение концентрации ацетилхолина в полосатом теле | Леводопа достигает синаптической щели, захватывается аксоном через пресинаптические нейроны черного вещества и декарбоксилируется с образованием дофамина, который секретируется в синаптическую щель, активируя дендритные рецепторы дофамина. Амантадин повышает пресинаптическое высвобождение дофамина; агонисты дофамина активируют дофаминовые рецепторы, однако бромокриптин, прамипексол и ропинирол связываются только с D2, D3 и D4-подтипами дофаминовых рецепторов. Антихолинергические препараты снижают активность холинергической системы, восстанавливая баланс дофамина и ацетилхолина. Ингибиторы МАО-В предотвращают обратный захват дофамина, повышая его концентрацию. Селегелин, ингибитор МАО-В, продлевает реакцию на леводопу и позволяет снизить дозировку карбидопы/леводопы. Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) также замедляют разрушение дофамина. | |
Увеличение пресинаптического высвобождения и синтеза дофамина; повышение чувствительности и/или плотности постсинаптических рецепторов дофамина | Нейролептические препараты блокируют рецепторы дофамина и снижают повышенную дофаминергическую активность до нормального уровня. Галоперидол избирательно блокирует высокоаффинные D2 и D3-рецепторы и низкоаффинные D4-рецепторы в мезокортикальных областях. Клозапин имеет высокую аффинность к D4 и 5-HT2-рецепторам, что указывает на значимость 5-НТ системы в патогенезе шизофрении и ответе на лечение. Клозапин индуцирует лейкопению. Оланзапин и рисперидон, подобно галоперидолу, также имеют высокую аффинность к 5-HT2 и D2-рецепторам. | |
Сверхчувствительность рецепторов дофамина вследствие хронической блокады нейролептиками | Снижение дозы нейролептика может снизить гиперчувствительность рецепторов дофамина; однако в некоторых случаях изменения могут быть необратимыми. | |
Нормальные нейромедиаторы, которые блокируются или разрушаются иммунной системой | ||
Развивается вследствие инактивации рецепторов ацетилхолина и постсинаптических гистохимических изменений в нервномышечном синапсе, обусловленных аутоиммунными реакциями | Медикаментозная блокада ацетилхолинэстеразы повышает уровень ацетилхолина в нервномышечном синапсе и стимулирует уцелевшие рецепторы, увеличивая активность мышцы. | |
Снижение обратного захвата нейромедиаторов нейронами | ||
Дегенерация верхних и нижних мотонейронов, частично обусловленная глутаматной нейротоксичностью | Рилузол, подавляющий глутамат-опосредованную нейротрансмиссию, в некоторой мере улучшает показатели выживаемости | |
Нормальный уровень нейромедиаторов в сочетании с дефектами ионного канала | ||
Эпизодическая атаксия | Дефект потенциал-зависимых калиевых каналов приводит к постоянным миокимиям и нарушению координации | При некоторых видах эпизодической атаксии эффективен ацетазоламид. |
Периодический гиперкалиемический паралич | Сниженная инактивации натриевых каналов | Приступы могут быть купированы глюконатом кальция, глюкозой и инсулином. |
Периодический гипокалиемический паралич | Повреждённые потенциал-зависимые кальциевые каналы | Острые приступы могут быть купированы приемом препаратов калия. Ацетазоламид эффективен для профилактики. |
Продукция антител, которые снижают пресинаптическое высвобождение ацетилхолина | Эффективны глюкокортикоиды, 3,4-диаминопиридин (ДАП), гуанидин, ВВИГ, плазмаферез. | |
Парамиотония врожденная | Патология потенциал-зависимых натриевых каналов, приводящая к связанной с холодом миотонии и эпизодической слабости | Эффективны мексилетин (блокатор натриевых каналов) и ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы). |
Энцефалит Расмуссена | Продукция антител к глутаматным рецепторам, развивающаяся после перенесенной вирусной инфекции Наиболее характерная форма Кожевниковской эпилепсии (epilepsia partialis continua) | Кортикостероиды и антивирусные препараты обычно неэффективны. При отсутствии спонтанной ремиссии для устранения эпилептических приступов рекомендуется функциональная гемисферэктомия (например, рассечение мозолистого тела). |
Стартл-синдром (гиперэкплексия, синдром мышечной скованности младенца) | Мутация в гене альфа1-субъединицы рецептора к глицину Характеризуется скованностью, ночными миоклонусами, а также усиленным стартл-рефлексом, сопровождающимся гиперрефлексией и падениями | В некоторых случаях эффективны клоназепам или некоторые другие противоэпилептические препараты (например, фенитоин, фенобарбитал, диазепам, вальпроат). |
Отравление | ||
Блокада высвобождения ацетилхолина из мотонейронов токсином, вырабатываемым Clostridium botulinum | Специфической лекарственной терапии не существует. Минимальные количества яда используются при лечении определенных видов дистонии, мышечной спастичности, нейропатической боли и мигрени, а также в косметологии - с целью уменьшения морщин. | |
Мухомор (Amanita muscaria) содержит иботеновую кислоту (эффект которой сравним с таковым глутамата) и метаболит, близкий по структуре мусцимолу (эффект аналогичен ГАМК) Грибы родов Inocybe и Clitocybe spp: Стимуляция мускариновых рецепторов мускарином и похожими соединениями | Терапия поддерживающая, поскольку ни один лекарственный препарат не устраняет токсическое влияние на нейротрансмиссию. Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов. | |
Необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и резкий рост концентрации ацетилхолина в синаптической щели | Пралидоксим устраняет действие токсина на ацетилхолинэстеразу и уменьшает проявления, связанные с активацией как никотиновых, так и мускариновых рецепторов. Применение атропина позволяет уменьшить симптоматику, связанную с активацией мускариновых рецепторов. | |
Яд змеи Bungarus multicinctus (род бунгары, змеи семейства аспидов) | Блокирует ацетилхолиновые рецепторы нервно-мышечного соединения α-бунгаротоксином | Противоядие эффективно и доступно. |
*Синдром Ламберта-Итона - это антитело-опосредованный паранеопластический синдром, развивающийся обычно при мелкоклеточном раке легкого. Он может развиться до того, как манифестирует сама опухоль. | ||
КГСП (CGRP) =кальцитонин ген-связанный пептид; КРФ (CRF) =кортикотропин (АКТГ)-рилизинг фактор; ГАМК (GABA) = гамма-аминомасляная кислота; H2S = сероводород; 5-НТ = серотонин; ВВИГ (IVIG) = внутривенный иммуноглобулин; МАО = моноаминоксидаза; МАО-В = МАО тип В; НМДА (NMDA) =N-метил-D-аспартат; ОА (NO) = оксид азота; НПВП (NSAID) = нестероидный противовоспалительный препарат; PIP2 = фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат; СИОЗС (SSRI) = селективный ингибитор обратного захвата серотонина. | ||
