Medicamentos para tratamento da depressão

Referência sobre escolha e administração de antidepressivos

1. 1. Kruizinga J, Liemburg E, Burger H, et al. Pharmacological treatment for psychotic depression. Cochrane Database Syst Rev.12(12):CD004044, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004044.pub5

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina

Os ISRSs inibem a recaptação da serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]). Os ISRSs incluem citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona. Embora tais medicamentos tenham o mesmo mecanismo de ação, diferenças em suas propriedades clínicas tornam a seleção importante. Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) têm margem terapêutica ampla; são relativamente simples de administrar, com pouca necessidade de ajustes de dose (exceto para a fluvoxamina).

Ao prevenir a recaptação pré-sináptica de 5-HT, os ISRSs resultam em mais 5-HT para estimular os receptores 5-HT pós-sinápticos. Os ISRSs são seletivos para o sistema 5-HT, mas inespecíficos para diferentes receptores 5-HT. Estimulam os receptores 5-HT₁ com efeitos ansiolíticos e antidepressivos, mas também estimulam os receptores 5-HT₂ comumente causando ansiedade, insônia e disfunção sexual, e os receptores 5HT₃, quase sempre resultando em náuseas e cefaleia. Assim, paradoxalmente os ISRSs podem aliviar e ocasionar ansiedade.

Os ISRSs, que tendem a estimular muitos pacientes depressivos, devem ser administrados pela manhã. Administrar toda a dose do antidepressivo heterocíclico na hora de deitar geralmente torna desnecessário o uso de sedativos, minimiza os efeitos colaterais durante o dia e melhora a aderência. Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) quase sempre são administrados pela manhã e no início da tarde para evitar estimulação excessiva.

Alguns pacientes podem parecer mais agitados, deprimidos e ansiosos uma semana após iniciar ou aumentar a dose dos ISRSs, e há preocupações sobre ISRSs e potencial de suicídio.

Trata-se a insônia, um efeito adverso comum dos ISRSs, reduzindo a dose, administrando a dose de manhã ou adicionando uma dose baixa de trazodona, ou outro antidepressivo sedativo na hora de dormir. Náuseas e fezes amolecidas iniciais geralmente se resolvem, mas a cefaleia nem sempre remite, necessitando que se troque a classe do medicamento. Um ISRS deve ser interrompido se causar agitação. Quando ocorre diminuição da libido, disfunção erétil ou anorgasmia durante a terapia com ISRS, redução da dose ou troca para um modulador de serotonina ou um inibidor de recaptação de noradrenalina–dopamina pode ajudar.

A disfunção sexual (especialmente dificuldade em atingir o orgasmo, mas também diminuição da libido e disfunção erétil) ocorre em mais da metade dos pacientes (1, 2). Alguns ISRSs causam ganho de peso. Outros, sobretudo a fluoxetina, causam anorexia nos primeiros meses. Os ISRSs têm poucos efeitos anticolinérgicos, adrenolíticos e na condução cardíaca. A sedação é mínima ou inexistente, mas alguns pacientes tendem a se apresentar sonolentos durante o dia nas primeiras semanas de tratamento. Fezes amolecidas ou diarreia acontecem em alguns pacientes.

As interações medicamentosas são relativamente incomuns; entretanto, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina podem inibir as isoenzimas do citocromo P-450 (CYP450) no fígado e outros tecidos, o que pode acarretar interações medicamentosas sérias. Por exemplo, esses medicamentos podem inibir o metabolismo de certos betabloqueadores, incluindo propranolol e metoprolol, resultando, potencialmente, em hipotensão e bradicardia; o metabolismo de outros medicamentos, incluindo clonidina e lidocaína, também pode ser afetado. Testes genéticos para essas enzimas metabólicas estão disponíveis. Porém, a utilidade clínica permanece limitada (especialmente em jovens). Médicos que solicitam esses testes precisam ajudar as famílias a interpretar os resultados.

Sintomas da interrupção (p. ex., irritabilidade, ansiedade, náuseas) podem ocorrer se o medicamento for suspenso abruptamente; estes efeitos são menos prováveis com a fluoxetina.

Moduladores da serotonina (bloqueadores 5-HT₂)

Esses medicamentos primariamente bloqueiam o receptor 5-HT₂ e inibem a recaptação de 5-HT e noradrenalina. Moduladores da serotonina incluem:

• Trazodona

• Mirtazapina

Os moduladores da serotonina têm efeitos antidepressivos e ansiolíticos, mas não provocam disfunção sexual.

A trazodona pode causar priapismo e, como um bloqueador alfa-1-noradrenérgico, pode causar hipotensão ortostática (postural). É bastante sedativa, assim, seu uso em doses antidepressivas (p. ex., > 200 mg/dia) é limitado. É mais frequentemente tomado na hora de dormir para pacientes deprimidos e com insônia.

A mirtazapina é um antagonista do receptor 5-HT e bloqueia os autorreceptores alfa-2-adrenérgicos, bem como os receptores 5-HT₂ e 5-HT₃. O resultado é aumento nas funções serotoninérgica e noradrenérgica, sem disfunção sexual ou náuseas. Ela não apresenta efeitos adversos cardíacos, tem interação mínima com o metabolismo de fármacos por enzimas hepáticas e, geralmente, é bem tolerada, exceto por sedação e ganho de peso, mediados pelo bloqueio de H₁ (histamina).

Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs)

Tais medicamentos (p. ex., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprana, milnaciprano, venlafaxina, vortioxetina) têm um mecanismo de ação dual em 5-HT e noradrenalina, assim como os antidepressivos tricíclicos (ATCs).

Entretanto, sua toxicidade se aproxima daquela dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Náuseas são o problema mais comum durante as 2 primeiras semanas (3); discretos aumentos da pressão arterial (PA) proporcionais à dose ocorrem com as doses altas. Os sintomas de descontinuação (p. ex., irritabilidade, ansiedade, náuseas) ocorrem muitas vezes quando o medicamento é interrompido de forma abrupta.

A duloxetina se assemelha à venlafaxina em eficácia e efeitos adversos.

Inibidor de recaptação de dopamina e noradrenalina

Por mecanismos não claramente compreendidos, essa classe de medicamentos influenciam de modo favorável as funções dopaminérgica e catecolaminérgica e não influenciam o sistema 5-HT.

Atualmente, a bupropiona é o único medicamento dessa classe. Pode ajudar os pacientes deprimidos com transtorno de deficit de atenção/hiperatividade ou transtorno por uso de cocaína e aqueles tentando abandonar o tabagismo. A bupropiona causa hipertensão em poucos pacientes, mas não tem outros efeitos sobre o sistema cardiovascular. A bupropiona pode produzir convulsões em 0,4% dos pacientes com doses > 150 mg 3 vezes ao dia (ou > 200 mg de liberação sustentada [LS] duas vezes ao dia ou > 450 mg de liberação prolongada [LP], uma vez ao dia) (4); o risco é aumentado em pacientes com bulimia. A bupropiona não produz efeitos sexuais adversos e interage pouco com fármacos coadministrados, embora iniba a isoenzima hepática CYP2D6. A agitação, que é comum, é consideravelmente atenuada com as formas de liberação sustentada ou prolongada.

Antagonista do receptor de N-metil D-aspartato (NMDA)/agonista sigma-1

Uma preparação combinada bupropiona/dextrometorfano oferece ainda outro mecanismo de ação. Como forte inibidor da CYP2D6, a bupropiona na combinação serve para limitar o metabolismo do dextrometorfano, que exerce efeitos antidepressivos por meio do antagonismo do receptor NMDA e do agonismo do receptor sigma-1.

Antidepressivos heterocíclicos (AHCs)

Esse grupo de medicamentos, antigo tratamento convencional, contém tricíclicos (as aminas terciárias amitriptilina e imipramina, e seus metabólitos secundários, as aminas nortriptilina e desipramina), tricíclicos modificados e antidepressivos tetracíclicos.

Agudamente, antidepressivos heterocíclicos aumentam, de forma, primária a disponibilidade de noradrenalina e, em alguma extensão, de 5-HT pelo bloqueio da recaptação na fenda sináptica. A administração crônica causa regulação para baixo de receptores alfa-1-adrenérgicos na membrana pós-sináptica — uma possível via final comum de sua atividade antidepressiva.

Apesar de serem eficientes, tais medicamentos raramente são utilizados hoje em dia, pois sua superdosagem ocasiona toxicidade e têm mais efeitos colaterais que os outros antidepressivos. Os efeitos colaterais mais comuns dos heterocíclicos derivam de seu bloqueio muscarínico e histamínico e de ações alfa-1-adrenolíticas. Muitos heterocíclicos têm propriedades anticolinérgicas forte e, portanto, não são adequados para pacientes idosos e aqueles com hipertrofia prostática benigna, glaucoma ou obstipação crônica. Todos os heterocíclicos, particularmente maprotilina e clomipramina, diminuem o limiar para convulsões.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)

Esses medicamentos inibem a desaminação oxidativa das 3 classes de aminas biogênicas (noradrenalina, dopamina e 5-HT) e de outras feniletilaminas.

Seu valor primário está no tratamento da depressão refratária ou atípica quando inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs), antidepressivos tricíclicos e, às vezes, terapia eletroconvulsiva (TEC) são ineficazes.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) comercializados como antidepressivos nos Estados Unidos (p. ex., fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida) são irreversíveis e não seletivos (inibem a MAO-A e MAO-B). Outro IMAO (selegilina), que inibe apenas a MAO-B em doses baixas, está disponível como adesivo.

Crises hipertensivas podem ocorrer se IMAOs que inibem MAO-A e MAO-B forem ingeridos simultaneamente com um medicamento simpatomimético ou alimento contendo tiramina ou dopamina. Esse efeito é chamado “reação do queijo”, pois o queijo curado tem alto conteúdo de tiramina. Os IMAO são pouco utilizados em razão da preocupação com essa reação. Dose baixa do adesivo de selegilina é considerada segura para uso sem restrições dietéticas específicas, a menos que a dose tenha que ser maior do que os níveis iniciais (um adesivo de 6 mg). Os IMAO reversíveis e mais seletivos (p. ex., moclobemida e befloxatona), os quais inibem MAO-A, são relativamente livres dessas interações, mas não estão disponíveis nos Estados Unidos.

Para prevenir crises hipertensivas e febris, pacientes que tomam IMAOs devem evitar simpatomiméticos (p. ex., pseudoefedrina), dextrometorfano, reserpina e meperidina, bem como cervejas à base de malte, vinhos Chianti, cerejas, licores, alimentos em conserva e envelhecidos, os quais contêm tiramina e dopamina (p. ex., fava, feijão, extratos com leveduras, figo em calda, uva passa, iogurte, queijo, creme azedo, molho de soja, peixes em conserva, caviar, fígado, casca de banana e carnes do tipo tender).

Os efeitos adversos comuns dos IMAOs são disfunção erétil (menos comum com a tranilcipromina), ansiedade, náuseas, tontura, insônia, edema nos pés e ganho ponderal.

Os IMAO não devem ser utilizados com outras classes de antidepressivos e devem transcorrer pelo menos 2 semanas (5 semanas com a fluoxetina, a qual tem meia-vida mais longa) de intervalo entre o uso das 2 classes de fármacos. IMAOs utilizados com antidepressivos que afetam o sistema 5-HT (p. ex., SSRIs) podem causar síndrome serotoninérgica (um distúrbio potencialmente fatal em que os pacientes podem exibir alterações do estado mental, hipertermia e hiperatividade autonômica e neuromuscular).

Pacientes recebendo IMAO e que também necessitam de medicamentos antiasmáticos ou antialérgicos, anestésicos locais ou gerais devem ser tratados por psiquiatra e um clínico, dentista ou anestesista com experiência em neuropsicofarmacologia.

Antidepressivo melatonérgico

A agomelatina é um agonista melatonérgico (MT1/MT2) e um antagonista do receptor de 5-HT_2C que é tomado na hora de dormir. Ela é utilizada para episódios depressivos maiores.

A agomelatina tem menos efeitos adversos do que a maioria dos antidepressivos (5) e não provoca sedação diurna, insônia, ganho de peso ou disfunção sexual. Ela não é viciante e não causa sintomas de abstinência. Pode causar cefaleia, náuseas e diarreia. Ela também pode aumentar os níveis de enzimas hepáticas, e esses níveis devem ser avaliados antes do início do tratamento e a cada 6 semanas posteriormente. É contraindicada para os pacientes com disfunção hepática.

Cetamina e escetamina

A cetamina e escetamina (o enantiômero S da cetamina) são antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Os receptores de NMDA são um subtipo de receptores de glutamato (6). Esses 2 agentes mostraram-se eficazes como terapia em pacientes com depressão unipolar resistente ao tratamento.

Acredita-se que o mecanismo presumido de ação da cetamina subanestésica comece com o bloqueio do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que desinibe a liberação de glutamato. Isso, por sua vez, aumenta a síntese do fator neurotrófico derivado do encéfalo (FNDE) e por meio da ativação tanto do alvo de rapamicina de mamíferosquinases TOR (mTOR) como dos receptores para ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA), leva a aumentos rápidos da densidade dendrítica da coluna vertebral nas células piramidais corticais afetadas especificamente por estresse crônico e hipercortisolemia.

Como tratamento para depressão, a cetamina é geralmente administrada por via intravenosa, mas também pode ser administrada por via oral ou intranasal. O uso de cetamina para tratamento da depressão não é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. A cetamina também é utilizada clinicamente como anestésico. Às vezes, também é utilizada como droga de abuso (6).

Uma única infusão de cetamina (dosagens estudadas variam de 0,1 a 1,0 mg/kg) resulta em remissão dos sintomas depressivos e demonstrou diminuir os sintomas depressivos em 4 horas, com efeito máximo em aproximadamente 24 horas (7, 8). O efeito terapêutico de uma dose única geralmente desaparece em 1 a 2 semanas. Múltiplas administrações ao longo de várias semanas prolongam a duração da melhora, mas as taxas de recaída são altas nos meses subsequentes (9). Os médicos que administram cetamina frequentemente ajustam o intervalo entre os tratamentos, e alguns pacientes conseguem manter a melhora com tratamentos mensais.

A maioria dos efeitos adversos da cetamina intravenosa é limitada a um período de 1 a 2 horas após a administração e pode incluir náusea, tontura, cefaleia, dissociação, ansiedade, aumentos na pressão arterial e aumentos na frequência cardíaca (10). Como a cetamina tem potencial de uso abusivo bem conhecido, a administração deve ser realizada em ambiente clínico. Deve-se monitorar o paciente na clínica por 2 horas após a administração e aconselhá-lo a não dirigir até o dia seguinte. O aumento agudo na pressão arterial pode exigir intervenção.

A escetamina é aprovada pela FDA para o tratamento da depressão resistente ao tratamento e do transtorno depressivo maior com suicidalidade. É administrada por via intranasal duas vezes por semana durante 4 semanas; a administração continuada depende da avaliação clínica.

A escetamina demonstrou ser eficaz no tratamento da depressão resistente ao tratamento e foi estudada como terapia adjuvante a um antidepressivo oral ou como monoterapia (11, 12). Os efeitos adversos geralmente se manifestam dentro de 2 horas após a administração e incluem náusea, tontura, cefaleia e dissociação (13).

Referências sobre classes de medicamentos antidepressivos

1. 1. Montejo AL, Calama J, Rico-Villademoros F, et al. A Real-World Study on Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction in 2144 Outpatients: The SALSEX I Study. Arch Sex Behav. 2019;48(3):923-933. doi:10.1007/s10508-018-1365-6

2. 2. {Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. Incidência de disfunção sexual associada a agentes antidepressivos: um estudo prospectivo multicêntrico de 1022 pacientes ambulatoriais. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 3:10-21.

3. 3. Gosmann NP, Costa MA, Jaeger MB, et al. Incidence of adverse events and comparative tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of anxiety, obsessive-compulsive, and stress disorders: a systematic review and network meta-analysis. Psychol Med. 2023;53(9):3783-3792. doi:10.1017/S0033291723001630

4. 4. Dhillon S, Yang LP, Curran MP. Bupropion: A review of its use in the management of major depressive disorder. Drugs. 68(5):653-689, 2008. doi: 10.2165/00003495-200868050-00011. Erratum in: Drugs. 68(7):980, 2008.

5. 5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7

6. 6. Calder CN, Kwan ATH, Teopiz KM, et al. Number needed to treat (NNT) for ketamine and esketamine in adults with treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2024;356:753-762. doi:10.1016/j.jad.2024.04.039

7. 7. Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, et al. Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022;151:693-709. doi:10.1016/j.jpsychires.2022.04.037

8. 8. Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry. 2015;172(10):950-966. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040465

9. 9. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251

10. 10. Short B, Fong J, Galvez V, Shelker W, Loo CK. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry. 2018;5(1):65-78. doi:10.1016/S2215-0366(17)30272-9

11. 11. Ouyang Y, Li J. Efficacy of esketamine nasal spray for treatment-resistant depression: A meta-analysis of randomized controlled studies. Medicine (Baltimore). 2025;104(9):e41495. doi:10.1097/MD.0000000000041495

12. 12. Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317

13. 13. SPARVATO. Package insert. Janssen Pharmaceuticals; 2019.