Síndrome serotoninérgica é uma condição potencialmente fatal que resulta do aumento da atividade serotoninérgica do sistema nervoso central que normalmente está relacionada a fármacos. Os sintomas podem incluir mudanças no estado mental, hipertermia e hiperatividade autonômica e neuromuscular. O diagnóstico é clínico e o tratamento é de suporte.
A síndrome serotoninérgica pode ocorrer com o uso terapêutico de medicamentos, autointoxicação ou, mais comumente, interações medicamentosas não intencionais quando 2 medicamentos serotoninérgicos são utilizados (ver tabela Medicamentos que podem causar síndrome serotoninérgica) e pode ocorrer em todas as faixas etárias. A causa mais comum é o uso simultâneo de um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) e tramadol (1).
Complicações em grave síndrome serotoninérgica podem incluir acidose metabólica, rabdomiólise, convulsões, lesão renal aguda e coagulação intravascular disseminada (CIVD). As causas dessas complicações provavelmente incluem hipertermia grave e atividade muscular excessiva.
Fármacos que podem causar síndrome serotoninérgica
Classe | Medicamentos |
|---|---|
Antidepressivos: inibidores de monoamina oxidase | Isocarboxazida Linezolida Fenelzina Selegilina Tranilcipromina |
Antidepressivos: inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina | Bupropiona Nefazodona Trazodona Venlafaxina |
Antidepressivos: inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) | Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina |
Antidepressivos: antidepressivos tricíclicos | Amitriptilina Amoxapina Desipramina Doxepina Imipramina Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina |
Estimulantes do sistema nervoso central (SNC) | Anfetamina Cocaína Dietilpropiona Metanfetamina 3,4-metileno-dioxianfetamina (MDA) 3,4-metileno- dioximetanfetamina (MDMA ou ecstasy) Metilfenidato Fentermina Sibutramina |
Alucinógenos | Dietilamida do ácido lisérgico (LSD) 5-metoxi-di-isopropil-triptamina |
Ervas | Noz moscada Panax ginseng (Asiático ou americano) Erva-de-são-joão Arruda síria |
Antagonistas de 5-hidroxitriptamina (5-HT1) (triptanos) | Almotriptana Eletriptana Frovatriptana Naratriptana Rizatriptana Sumatriptana Zolmitriptana |
Opioides | Buprenorfina Fentanila Hidrocodona Meperidina Oxicodona Pentazocina Petidina Tramadol |
Outras | Buspirona Clorfeniramina Dextrometorfano Granisetrona 5-hidroxitriptofano Levodopa Lítio Metoclopramida Olanzapina Ondansetrona Risperidona Ritonavir Triptofano Valproato |
Referência
1. Mikkelsen N, Damkier P, Pedersen SA. Serotonin syndrome-A focused review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2023;133(2):124-129. doi:10.1111/bcpt.13912
Sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica
Na maioria dos casos, a síndrome serotoninérgica se manifesta em até 24 horas, e geralmente em até 6 horas, após a alteração da dose ou início de um fármaco. A gravidade das manifestações pode variar muito. Elas podem ser agrupadas nas seguintes categorias:
Alterações no estado mental: ansiedade, agitação, inquietação, easy startling e delirium
Hiperatividade autonômica: taquicardia, hipertensão, hipertermia, diaforese, tremor, vômito e diarreia
Hiperatividade neuromuscular: tremor, hipertonia ou rigidez muscular, mioclonia, hiper-reflexia, espasmo clônico (incluindo espasmo clônico ocular), respostas do extensor plantar
Hiperatividade neuromuscular pode ser mais pronunciada nos membros inferiores do que nas superiores.
Os sintomas normalmente se resolvem em 24 horas, mas podem perdurar por mais tempo após o uso de fármacos que têm meia-vida longa ou metabólitos ativos (p. ex., inibidores da monoamina oxidase, inibidores seletivos da recaptação de serotonina).
Diagnóstico da síndrome serotoninérgica
Principalmente história e exame físico
O diagnóstico da síndrome serotoninérgica é clínico. Vários critérios explícitos foram propostos no diagnóstico.
Atualmente, os critérios de Hunter são preferidos por sua facilidade de uso e grande precisão (quase 85% de sensibilidade e > 95% de especificidade comparados com o diagnóstico feito por um toxicologista) (1, 2). Esses critérios requerem que pacientes tenham tomado um fármaco serotoninérgico e apresentem um dos seguintes sintomas:
Espasmo clônico espontâneo
Tremores e hiper-reflexia
Clônus ocular ou induzível, associado a agitação ou diaforese, ou ainda hipertonia com temperatura > 38° C
Infecções sistêmicas, síndromes da abstinência de álcool ou drogas, toxicidade causada por fármacos simpaticomiméticos ou anticolinérgicos também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. A diferenciação entre síndrome serotoninérgica e a síndrome neuroléptica maligna pode ser difícil por causa dos sintomas (p. ex., rigidez muscular, hipertermia, hiperatividade autonômica, estado mental alterado) que se sobrepõem. Sinais da síndrome serotoninérgica incluem uso de fármacos serotoninérgicos, início rápido (p. ex., em 24 horas) e hiperreflexia, em contraste com as respostas reflexas frequentemente diminuídas na síndrome neuroléptica maligna (2).
Embora a confirmação através de exames não seja possível, os pacientes devem fazer testes para excluir outros distúrbios (p. ex., análise do líquido cefalorraquidiano para possível infecção do sistema nervoso central, teste de urina para fármacos de abuso). Também, alguns testes (p. ex., eletrólitos séricos, contagem de plaquetas, testes da função renal, creatinoquinase, painel de coagulação, mioglobina urinária) podem ser necessários para identificar complicações na síndrome serotoninérgica grave.
Dicas e conselhos
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Referências sobre diagnóstico
1. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. doi:10.1093/qjmed/hcg109
2. Mikkelsen N, Damkier P, Pedersen SA. Serotonin syndrome-A focused review. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2023;133(2):124-129. doi:10.1111/bcpt.13912
Tratamento da síndrome serotoninérgica
Interromper medicamentos serotoninérgicos
Medidas de suporte
Às vezes, cipro-heptadina
Quando a síndrome serotoninérigca é reconhecida e tratada precocemente, seu prognóstico costuma ser bom (1).
Todos os fármacos serotoninérgicos devem ser interrompidos. Sintomas leves são frequentemente aliviados com sedação com benzodiazepinas, ocorrendo resolução em 24 a 72 horas. A dexmedetomidina pode ser considerada em casos refratários. Seu mecanismo como agonista alfa-2 pode tratar a fisiopatologia subjacente ao excesso de serotonina, além de atuar como agente sedativo (2, 3). Se os sintomas se resolverem mais rapidamente, os pacientes devem ser observados por, pelo menos, algumas horas. A maioria, porém, vai precisar de hospitalização para testes adicionais, tratamento e monitoramento.
Em casos graves, internação na unidade de terapia intensiva é necessária. Trata-se a hipertermia com resfriamento (ver Golpe de calor: tratamento). O bloqueio neuromuscular com sedação apropriada, paralisia muscular e outras medidas de suporte podem ser necessários. O tratamento de anormalidades autonômicas (p. ex., hipertensão, taquicardia) com fármacos deve ser feito com fármacos de ação mais curta (p. ex., nitroprussiato, esmolol), pois os efeitos autônomos podem mudar rapidamente.
Se os sintomas persistirem apesar das medidas de suporte, o antagonista da serotonina, ciproeptadina, pode ser administrado por via oral ou, após triturado, por sonda nasogástrica, mas a evidência para esse tratamento é de baixa qualidade (4, 5).
Recomenda-se consulta com um toxicologista e pode ser realizada nos Estados Unidos ligando para o America's Poison Centers (1-800-222-1222). Assistência especializada também está disponível na ferramenta online em PoisonHelp.org.
Referências sobre tratamento
1. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 352(11):1112-20, 2005. doi: 10.1056/NEJMra041867 Erratum in: N Engl J Med. 356(23):2437, 2007. Erratum in: N Engl J Med. 361(17):1714, 2009.
2. Baumgartner K, Doering And M, Mullins ME; Toxicology Investigators Consortium. Dexmedetomidine in the treatment of toxicologic conditions: a systematic review and review of the toxicology investigators consortium database. Clin Toxicol (Phila). 2022;60(12):1356-1375. doi:10.1080/15563650.2022.2138761
3. Rushton WF, Charlton NP. Dexmedetomidine in the treatment of serotonin syndrome. Ann Pharmacother. 2014;48(12):1651-1654. doi:10.1177/1060028014549184
4. Nguyen H, Pan A, Smollin C, et al. An 11-year retrospective review of cyproheptadine use in serotonin syndrome cases reported to the California Poison Control System. J Clin Pharm Ther. 2019;44(2):327-334. doi:10.1111/jcpt.12796
5. Chiew AL, Isbister GK. Management of serotonin syndrome (toxicity). Br J Clin Pharmacol. 2025;91(3):654-661. doi:10.1111/bcp.16152
Pontos-chave
Fármacos que aumentam a atividade serotoninérgica podem levar à hipertermia e hiperatividade neuromuscular, com complicações como acidose metabólica, rabdomiólise, convulsões, lesão renal aguda e coagulação intravascular disseminada.
O diagnóstico é considerado provável se o paciente fez uso de medicamento serotoninérgico e apresentar qualquer uma das seguintes manifestações: clônus espontâneo; tremor associado a hiperreflexia; ou combinação de clônus ocular ou induzível com agitação, diaforese ou hipertonia acompanhada de temperatura > 38° C.
A síndrome serotoninérgica costuma ser diferenciada da síndrome neuroléptica maligna pelo uso de fármacos serotoninérgicos, início rápido (p. ex., em até 24 horas após o uso do fármaco) e hiperreflexia.
Suspender todos os fármacos serotoninérgicos e administrar uma benzodiazepina.
Tratar as complicações de forma agressiva e considerar ciproeptadina.
