A síndrome de Marfan é um distúrbio genético do tecido conjuntivo da proteína fibrilina-1 que leva a anormalidades oculares, musculoesqueléticas e cardiovasculares (p. ex., dilatação da aorta ascendente, o que pode levar à dissecção da aorta). O diagnóstico é clínico e baseado em testes genéticos. O tratamento pode incluir betabloqueadores e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II para retardar a dilatação da aorta ascendente, e cirurgia aórtica profilática.
A síndrome de Marfan é uma condição genética autossômica dominante, altamente penetrante e progressiva, causada por variantes patogênicas do gene FBN1 que codifica a glicoproteína fibrilina-1, a qual é o principal componente das microfibrilas e ajuda a ancorar as células à matriz extracelular. O defeito estrutural principal envolve os sistemas cardiovascular, musculoesquelético e ocular. O sistema pulmonar e o sistema nervoso central também podem ser afetados.
A síndrome de Marfan neonatal é uma forma grave da doença que se manifesta antes de 1 ano de idade e é causada por um subconjunto específico de mutações do gene FBN1 (1). Essa forma é caracterizada por doença valvular significativa e insuficiência cardíaca.
Existem muitas manifestações diferentes do gene mutado que causa a síndrome de Marfan, porém ela é tipicamente reconhecida pela constelação de ossos longos, dilatação da raiz aórtica e luxação do cristalino.
A prevalência estimada da síndrome de Marfan é aproximadamente 1,5 a 6,8/100.000 pessoas (2, 3).
Referências gerais
1. van der Leest EC, van der Hulst AE, Pals G, et al. Genotype-Phenotype Correlations, Treatment, and Prognosis of Children With Early-Onset (Neonatal) Marfan Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):134-145. doi:10.1111/cge.14722
2. Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome [published correction appears in Nat Rev Dis Primers. 2022 Jan 17;8(1):3. doi: 10.1038/s41572-022-00338-w.]. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):64. Published 2021 Sep 2. doi:10.1038/s41572-021-00298-7
3. Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. Published 2015 Dec 2. doi:10.1186/s13023-015-0369-8
Sinais e sintomas da síndrome de Marfan
Sistema cardiovascular
Os principais achados incluem:
Dilatação da raiz aórtica, aneurisma da aorta ascendente ou dissecção aórtica
Prolapso valvular (geralmente mitral)
As complicações cardiovasculares resultam de alterações patológicas na raiz e na porção ascendente da aorta, sobretudo na camada média, nas regiões sob maior estresse hemodinâmico. A aorta se dilata progressivamente, geralmente começando nos seios da válvula aórtica, às vezes antes dos 10 anos de idade. A maioria dos pacientes com síndrome de Marfan, incluindo crianças, apresenta dilatação da raiz aórtica, que pode causar insuficiência aórtica e o sopro diastólico decrescente característico na área aórtica ou no ápice (1). A dilatação progressiva da raiz aórtica aumenta o risco de dissecção aórtica, a principal complicação potencialmente fatal da síndrome de Marfan.
VSEVOLOD ZVIRYK/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cúspides redundantes e cordas tendíneas podem levar a prolapso da valva mitral ou regurgitação; prolapso da valva mitral pode causar um clique mesossistólico com sopro sistólico tardio ou holossistólico, indicando regurgitação.
Pode ocorrer endocardite bacteriana nas valvas afetadas.
Sistema musculoesquelético
Os pacientes são mais altos do que a média para a idade e a família e a envergadura do braço excede a altura. A aracnodactilia (dedos finos e desproporcionalmente longos) é perceptível, com frequência, pelo sinal do polegar (a falange distal do polegar vai além da borda com o punho fechado). As anormalidades da parede torácica pectus carinatum (proeminência anterior) e pectus excavatum (depressão anterior) são comuns, assim como hipermobilidade articular, extensão limitada do cotovelo (embora geralmente com pequenas contraturas em flexão), genu recurvatum (curvatura posterior dos joelhos), pes planus (pés chatos) ou valgo do retropé, cifoescoliose e hérnias diafragmáticas e hérnias inguinais. Há bem pouca gordura sucutânea.
As características faciais podem incluir dolicocefalia, enoftalmia, fendas palpebrais inclinadas para baixo, retrognatia e hipoplasia malar. O palato frequentemente é ogival.
A pele pode apresentar estrias (marcas de distensão).
A gravidade dos achados musculoesqueléticos varia muito entre os pacientes.
Essa imagem mostra o aspecto corporal típico em um adolescente com síndrome de Marfan, incluindo cifoescoliose, pectus excavatum (“tórax escavado”) e genu recurvatum (“pernas hiperestendidas).
Essa imagem mostra o aspecto corporal típico em um adolescente com síndrome de Marfan, incluindo cifoescoliose, pectus
By permission of the publisher. From Macro R: Atlas of Heart Diseases: Congenital Heart Disease. Editado por E Braunwald (editor da série) e RM Freedom. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Esse paciente com síndrome de Marfan é mais alto do que sua família e a envergadura do braço excede sua altura. Observe também a extensão incompleta dos cotovelos.
Esse paciente com síndrome de Marfan é mais alto do que sua família e a envergadura do braço excede sua altura. Observ
© Springer Science+Business Media
O polegar se projeta para além da borda do punho fechado nesta foto de uma pessoa com a síndrome de Marfan.
O polegar se projeta para além da borda do punho fechado nesta foto de uma pessoa com a síndrome de Marfan.
MEDICAL PHOTO NHS LOTHIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
A síndrome de Marfan é caracterizada por dedos anormalmente longos. Nesta foto, o polegar da mulher se sobrepõe ao dedo indicador quando sua mão está em volta do punho.
A síndrome de Marfan é caracterizada por dedos anormalmente longos. Nesta foto, o polegar da mulher se sobrepõe ao dedo
Photo courtesy of David D. Sherry, MD.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
A foto à esquerda mostra uma pessoa com pectus excavatum (tórax em funil). A foto à direita mostra uma pessoa com pectus carinatum (peito de pombo).
A foto à esquerda mostra uma pessoa com pectus excavatum (tórax em funil). A foto à direita mostra uma pessoa com pectu
DR P. MARAZZI / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Essa imagem mostra o aspecto corporal típico em um adolescente com síndrome de Marfan, incluindo cifoescoliose, pectus excavatum (“tórax escavado”) e genu recurvatum (“pernas hiperestendidas).
Essa imagem mostra o aspecto corporal típico em um adolescente com síndrome de Marfan, incluindo cifoescoliose, pectus
By permission of the publisher. From Macro R: Atlas of Heart Diseases: Congenital Heart Disease. Editado por E Braunwald (editor da série) e RM Freedom. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Esse paciente com síndrome de Marfan é mais alto do que sua família e a envergadura do braço excede sua altura. Observe também a extensão incompleta dos cotovelos.
Esse paciente com síndrome de Marfan é mais alto do que sua família e a envergadura do braço excede sua altura. Observ
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O polegar se projeta para além da borda do punho fechado nesta foto de uma pessoa com a síndrome de Marfan.
O polegar se projeta para além da borda do punho fechado nesta foto de uma pessoa com a síndrome de Marfan.
MEDICAL PHOTO NHS LOTHIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
A síndrome de Marfan é caracterizada por dedos anormalmente longos. Nesta foto, o polegar da mulher se sobrepõe ao dedo indicador quando sua mão está em volta do punho.
A síndrome de Marfan é caracterizada por dedos anormalmente longos. Nesta foto, o polegar da mulher se sobrepõe ao dedo
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A foto à esquerda mostra uma pessoa com pectus excavatum (tórax em funil). A foto à direita mostra uma pessoa com pectus carinatum (peito de pombo).
A foto à esquerda mostra uma pessoa com pectus excavatum (tórax em funil). A foto à direita mostra uma pessoa com pectu
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Sistema ocular
As alterações oculares incluem ectopia lentis (cristalino subluxado ou deslocado para cima) e iridodonese (tremulação da íris). As margens do cristalino deslocado geralmente podem ser visíveis através da pupila não dilatada.
Miopia em alto grau pode estar presente e, pode ocorrer deslocamento espontâneo da retina.
Sistema pulmonar
Podem ocorrer doença pulmonar cística e pneumotórax espontâneo recorrente. Essas doenças podem causar dor no peito e respiração curta.
Sistema nervoso central
A ectasia dural (alargamento do saco dural em torno da coluna) é um achado comum e ocorre mais frequentemente na espinha lombossacra. Pode causar cefaleia, dores no dorso ou deficits neurológicos manifestados por fragilidade intestinal ou vesical.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Wozniak-Mielczarek L, Sabiniewicz R, Drezek-Nojowicz M, et al. Differences in Cardiovascular Manifestation of Marfan Syndrome Between Children and Adults. Pediatr Cardiol. 2019;40(2):393-403. doi:10.1007/s00246-018-2025-2
Diagnóstico da síndrome de Marfan
Critérios clínicos
Exame genético
Ecocardiograma/RM (medida da raiz aórtica, detecção de prolapso da aorta)
Exame oftalmológico (anormalidades do cristalino)
Radiografias da coluna vertebral e pélvis
RM da coluna lombossacral (ectasia dural)
O diagnóstico pode ser difícil, particularmente na ausência de história familiar ou de uma mutação genética patogênica conhecida, porque muitos pacientes apresentam apenas alguns sinais e sintomas típicos; além disso, crianças e adolescentes podem ter um fenótipo em evolução. Além disso, 25% dos pacientes com síndrome de Marfan têm mutações de novo e, portanto, não possuem história familiar positiva.
O diagnóstico da síndrome de Marfan requer os seguintes critérios (1):
Dilatação da raiz aórtica com mutação do gene FBN1, ectopia do cristalino ou escore sistêmico > 7
Mutação FBN1 e ectopia do cristalino
História familiar de síndrome de Marfan com ectopia do cristalino, dilatação da raiz aórtica ou escore sistêmico > 7
O teste genético é altamente sensível. A mutação FBN1 é encontrada em 95% das crianças com síndrome de Marfan (2).
Um exame físico detalhado, focado nos elementos do escore sistêmico, é realizado. Esse exame inclui uma avaliação oftalmológica com foco em miopia e ectopia do cristalino.
Exames de imagem são necessários para detectar dilatação da raiz aórtica e alguns elementos do escore sistêmico (ver tabela ).
Ecocardiografia ou ressonância magnética cardíaca é realizada para avaliar a dilatação da raiz aórtica, que é indexada ao tamanho corporal do paciente; o grau de dilatação necessário para o diagnóstico depende da história familiar e da idade do paciente:
Sem história familiar: escore Z da raiz aórtica ≥ 2
História familiar positiva: escore Z da raiz aórtica ≥ 2 para pacientes > 20 anos de idade ou escore Z ≥ 3 para aqueles < 20 anos de idade
O escore sistêmico é baseado nos exames físicos e radiográficos (ver tabela ) (1, 3, 4).
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Escore sistêmico para a síndrome de Marfan
Critérios | Pontos* |
|---|---|
Sinal do punho ou do polegar | 1 para qualquer um ou 3 para ambos |
Pectus carinatum | 2 |
Pectus excavatum ou assimetria torácica | 1 |
Valgo do retropé | 2 |
Pes planus | 1 |
Pneumotórax espontâneo | 2 |
Ectasia dural (requer ressonância magnética da coluna lombar) | 2 |
Protrusão acetabular (requer radiografia pélvica) | 2 |
Escoliose ou cifose toracolombar (requer radiografia da coluna) | 1 |
Extensão reduzida do cotovelo | 1 |
3 de 5 características faciais típicas (dolicocefalia, enoftalmia, fendas palpebrais inclinadas para baixo, hipoplasia malar e retrognatia) | 1 |
Estrias cutâneas | 1 |
Miopia grave (prescrição > 3 dioptrias) | 1 |
Prolapso da valva mitral (requer ecocardiografia) | 1 |
Razão segmento superior/inferior reduzida e razão envergadura/altura aumentada† | 1 |
* Um escore de ≥ 7 pontos é considerado positivo. | |
† Não é preciso na presença de escoliose ou cifose grave. | |
Data from Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485. doi:10.1136/jmg.2009.072785. | |
Exames genéticos para mutações no FBN1 podem ajudar a estabelecer o diagnóstico em pessoas que não atendem a todos os critérios clínicos, mas existem pacientes negativos para mutação no FBN1. O diagnóstico pré-natal pela análise do gene FBN1 é dificultado pela escassa correlação genótipo/fenótipo (> 1.700 diferentes mutações foram descritas).
O diagnóstico diferencial da síndrome de Marfan inclui a síndrome de Loeys-Dietz, síndrome de Ehlers-Danlos do tipo vascular, doença aórtica torácica hereditária e aracnodactilia contratural congênita. Hemocistinúria na urina pode fazer o diagnóstico diferencial com a homocistinúria.
(See also Aortic Root Z-Scores for Children, Aortic Root Z-Scores for Adults, and Calculation of Systemic Score.)
Referências sobre diagnóstico
1. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485. doi:10.1136/jmg.2009.072785
2. Morris SA, Flyer JN, Yetman AT, et al. Cardiovascular Management of Aortopathy in Children: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(11):e228-e254. doi:10.1161/CIR.0000000000001265
3. The Marfan Foundation. Summary of Diagnostic Criteria. Accessed May 12, 2025.
4. The Marfan Foundation. Calculation of Systemic Score. Accessed May 12, 2025.
Tratamento da síndrome de Marfan
Betabloqueadores e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II
Correções eletivas da aorta e da valva
Suporte e cirurgia para escoliose
Correção visual, lensectomia e cirurgia a laser
Orientação sobre esportes e exercícios
O tratamento da síndrome de Marfan é focado na prevenção e tratamento de complicações, particularmente dissecção da raiz aórtica.
Os achados cardiovasculares, musculoesqueléticos e oculares devem ser reavaliados anualmente.
Aconselhamento genético apropriado é indicado para fins reprodutivos.
Medicamentos
Todos os pacientes adultos devem receber rotineiramente betabloqueadores (p. ex., atenolol, propranolol), ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (p. ex., losartana, irbesartana), ou uma combinação de ambos na dose máxima tolerada para ajudar a retardar a dilatação aórtica e prevenir complicações cardiovasculares (1).
Para crianças, a monoterapia é iniciada quando o diâmetro da raiz aórtica é anormal (escore Z ≥ 2 para pacientes < 16 anos de idade, e diâmetro absoluto ≥ 3,5 cm para pacientes ≥ 16 anos de idade); a terapia dupla é iniciada à medida que a dilatação progride (2).
Esses medicamentos reduzem a contratilidade miocárdica e a pressão arterial, podem afetar vias de sinalização implicadas na patogênese da doença e reduzem a progressão da dilatação da raiz aórtica e o risco de dissecção (3).
Cirurgias
A cirurgia profilática (substituição da raiz aórtica) é oferecida a adultos quando o diâmetro aórtico é > 5,0 cm (> 4,5 cm em pacientes com certas características de alto risco) (1). Para crianças, o diâmetro limite é baseado na idade e no perfil de risco (2). Gestantes apresentam maior risco de complicações aórticas; o reparo aórtico eletivo antes da concepção deve ser discutido. Regurgitação valvar grave também deve ser corrigida cirurgicamente.
O suporte externo personalizado da raiz aórtica (PEARS) é uma opção cirúrgica que reforça, mas não requer a substituição da raiz aórtica (4).
A escoliose é tratada com suporte, quando possível, mas a intervenção cirúrgica é aconselhável a pacientes com curvatura espinhal de 40 a 50°.
As manifestações oculares, como deslocamento do cristalino, descolamento da retina e glaucoma, requerem correção cirúrgica. Para deslocamento do cristalino, a correção pode envolver a remoção do cristalino (lensectomia) seguida pelo implante de uma lente intraocular substituta, ou correção da visão caso o cristalino não seja substituído. Essas intervenções são altamente bem-sucedidas devido aos avanços nas tecnologias oculares.
Atividade física
A orientação sobre esportes e exercícios para pacientes com síndrome de Marfan é focada na avaliação de risco e na tomada de decisão compartilhada (2, 5).
Para adolescentes mais velhos e adultos com síndrome de Marfan, particularmente aqueles com dilatação da raiz aórtica, são desaconselhados exercícios em intensidade máxima, treinamentos que exijam manobra de Valsalva vigorosa (como levantamento de peso pesado) e esportes com risco de colisão ou contato corporal. Esses riscos são ponderados em relação aos benefícios da prática esportiva e da atividade física.
A hipermobilidade articular e as complicações oculares são considerações adicionais para o aconselhamento personalizado sobre esportes e exercícios.
Gestação
Os riscos da gravidez, do trabalho de parto e do parto devem ser discutidos com todas as pacientes com síndrome de Marfan e aortopatia que possam engravidar, idealmente antes da concepção. Para algumas, pode ser oferecido o reparo aórtico eletivo antes da gravidez.
Recomendações específicas para o parto são baseadas no diâmetro aórtico (1):
Diâmetro aórtico menor que 4,0 cm: parto vaginal (quando apropriado)
Diâmetro aórtico de 4,0 a 4,5 cm: considerar anestesia regional para parto vaginal, abreviação da fase expulsiva, parto assistido ou parto cesáreo
Diâmetro aórtico maior que 4,5 cm: parto cesáreo
Referências sobre tratamento
1. Writing Committee Members, Isselbacher EM, Preventza O, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;80(24):e223-e393. doi:10.1016/j.jacc.2022.08.004
2. Morris SA, Flyer JN, Yetman AT, et al. Cardiovascular Management of Aortopathy in Children: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(11):e228-e254. doi:10.1161/CIR.0000000000001265
3. Mullen M, Jin XY, Child A, et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet. 2019;394(10216):2263-2270. doi:10.1016/S0140-6736(19)32518-8
4. Izgi C, Newsome S, Alpendurada F, et al. External Aortic Root Support to Prevent Aortic Dilatation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1095-1105. doi:10.1016/j.jacc.2018.06.053
5. Kim JH, Baggish AL, Levine BD, et al. Clinical Considerations for Competitive Sports Participation for Athletes With Cardiovascular Abnormalities: A Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology [published correction appears in Circulation. 2025 Apr;151(13):e864. doi: 10.1161/CIR.0000000000001326.]. Circulation. 2025;151(11):e716-e761. doi:10.1161/CIR.0000000000001297
Prognóstico da síndrome de Marfan
Os avanços na terapia e o monitoramento regular reduziram a mortalidade para pacientes com síndrome de Marfan, e a expectativa de vida se aproxima das taxas da população geral (1). No entanto, a qualidade de vida ainda é reduzida em comparação com a população geral devido à dor crônica, limitações físicas e à carga psicológica da doença.
A síndrome de Marfan neonatal tem um prognóstico ruim, com um estudo mostrando que a maioria dos pacientes morre antes dos 16 meses de idade, e a maioria dos sobreviventes requer cirurgia cardíaca (2).
Referências sobre prognóstico
1. Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. 2001 Apr 18 [Updated 2022 Feb 17]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
2. van der Leest EC, van der Hulst AE, Pals G, et al. Genotype-Phenotype Correlations, Treatment, and Prognosis of Children With Early-Onset (Neonatal) Marfan Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):134-145. doi:10.1111/cge.14722
Pontos-chave
A síndrome de Marfan é o resultado de uma mutação autossômica dominante do gene FBN1 que codifica a glicoproteína fibrilina-1, que é o principal componente das microfibrilas, resultando em inúmeras manifestações clínicas possíveis.
As manifestações variam amplamente, mas os principais defeitos estruturais envolvem os sistemas cardiovascular, musculoesquelético e ocular.
A dissecção aórtica é a complicação mais perigosa e com maior risco de morte.
Diagnostique utilizando critérios clínicos, história familiar, ecocardiografia e teste genético.
Realizar exames de imagem cardíaca e avaliação oftalmológica; considerar exames de imagem adicionais.
Administrar um betabloqueador e/ou um bloqueador do receptor da angiotensina II para retardar a dilatação aórtica e ajudar a prevenir a dissecção aórtica, oferecer cirurgia profilática da raiz aórtica com base em diretrizes publicadas e tratar outras complicações conforme surgirem.
