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Disfunções do ciclo de beta-oxidação

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Nesses processos, há inúmeros defeitos hereditários, que normalmente se manifestam durante o jejum com hipoglicemia e acidose metabólica; alguns causam miocardiopatia e fraqueza muscular.

Distúrbios do ciclo de beta-oxidação (ver Tabela) estão entre os distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e do glicerol.

A acetil CoA é gerada de ácidos graxos mediante repetidos ciclos beta-oxidação. É necessário um conjunto de 4 enzimas (acildesidrogenase, hidratase, hidroxiacildesidrogenase e liase) específicas para diferentes comprimentos de cadeia (cadeia muito longa, longa, média e curta) para catabolizar completamente um ácido graxo de cadeia longa. Todos os defeitos de oxidação dos ácidos graxos têm herança autossômica recessiva.

Tabela
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Disfunções do transporte de ácidos graxos e oxidação mitocondrial

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Deficiência de carnitina primária sistêmica (212140)

Transporte de carnitina na membrana plasmática OCTN2

SLC22A5 (5q31.1)*

Perfil bioquímico: alta excreção de carnitina urinária, apesar da carnitina plasmática muito baixa, ausência de acidúria descarboxílica significativa

Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica, intolerância ao jejum com hipotonia, depressão do sistema nervoso central, apneia, convulsões, miocardiopatia dilatada, retardo do desenvolvimento

Tratamento L-carnitina

Deficiência de transporte dos ácidos graxos de cadeia longa (603376)

Perfil bioquímico: carnitina livre normal a baixa; durante episódios agudos, ésteres acilcarnitina C8-C18 plasmáticos elevados

Características clínicas: insuficiência hepática aguda episódica, hiperamonemia, encefalopatia

Tratamento: transplante de fígado

Deficiência de carnitina palmitoil transferase I (CPT-I) (255120)

CPT-I

CPT1A (11q13)*

Perfil bioquímico: carnitina plasmática total e livre normal a elevada, sem acidúria dicarboxílica

Características clínicas: intolerância ao jejum, hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia, convulsões, coma, creatina cinase elevada

Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; durante episódios agudos, alta dose de glicose; reposição de gorduras de cadeia longa da dieta com gorduras de cadeia média

Deficiência de carnitina/acilcarnitina translocase (212138)

Carnitina/acilcarnitina translocase

SLC25A20 (3p21.31)*

Perfil bioquímico: baixa carnitina plasmática total, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa; ésteres de carnitina C16 elevados

Características clínicas: na forma neonatal, intolerância ao jejum com coma hipoglicêmico, vômitos, fraqueza, miocardiopatia, arritmia, hiperamonemia leve

Na forma leve, hipoglicemia recorrente sem envolvimento cardíaco

Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose

Deficiência de carnitina palmitoil transferase II (CPT-II) (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p32)*

Perfil bioquímico: éster de carnitina C16 elevado

Na forma muscular clássica, carnitina geralmente normal

Na forma grave, carnitina plasmática total baixa, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa

Características clínicas: na forma muscular clássica, apresentação na idade adulta com mioglobinúria episódica e fraqueza após atividade física prolongada, jejum, doença intercorrente ou esforço

Na forma severa, apresentação no período neonatal ou na infância com hipoglicemia hipercetótica, miocardiopatia, arritmia, hepatomegalia, coma ou convulsões

Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose

VLCAD

ACADVL (17p12-p11.1)*

Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C14-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos dicarboxílicos C6-C14 urinários elevados

Características clínicas: no tipo VLCAD-C, arritmia, miocardiopatia hipertrófica, morte súbita

No tipo VLCAD-H, hipoglicemia hipocetótica recorrente, encefalopatia, acidose leve, hepatomegalia leve, hiperamonemia, enzimas hepáticas elevadas

Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose

LCHAD

HADHA (2p23)*

Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C16-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos 3-hidroxidicarboxílicos C6-C14 urinários elevados

Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica induzida pelo jejum, rabdomiólise induzida por atividade física, miocardiopatia, doença hepática colestática, retinopatia, síndrome HELLP materna

Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose

Para retinopatia, ácido docosa-hexanoico possivelmente útil

Deficiência de proteína trifuncional mitocondrial (TFP) (609015)

TFP mitocondrial

Perfil bioquímico: similar à deficiência de LCHAD

Características clínicas: insuficiência hepática, miocardiopatia, hipoglicemia de jejum, miopatia, morte súbita

Tratamento: similar ao da deficiência de LCHAD

Subunidade α

HADHA (2p23)*

Subunidade β

HADHB (2p23)*

MCAD

ACADM (1p31)*

Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C8-C10 saturados e insaturados elevados; ácidos dicarboxílicos C6-C10 urinários elevados, suberilglicina e hexanoilglicina, baixa carnitina livre

Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica episódica após jejum, vômitos, hepatomegalia, letargia, coma, acidose, SMSL, síndrome semelhante à de Reye

Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente, incluindo lanches ao deitar-se; dieta rica em carboidratos; carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose

Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) (201470)

CSAD

ACADS (12q22-qter)*

Perfil bioquímico: na forma neonatal, acidúria etilmalônica intermitente

Na forma crônica, carnitina muscular baixa

Características clínicas: na forma neonatal, acidose neonatal, vômitos, retardo do crescimento e do desenvolvimento

Na forma crônica, miopatia progressiva

Tratamento: evitar jejum

Acidúria glutárica tipo II (231680)

Flavoproteína transferidora de elétrons (ETF)

Perfil bioquímico: ácidos etilmalônico, glutárico, 2-hidroxiglutárico, 3-hidroxi-isovalérico e dicarboxílicos C6-C10 e isovalerilglicina urinários elevados; glutarilcarnitina elevada, isovalerilcarnitina e ésteres de acetilcarnitina de cadeia simples de C4, C8, C10, C10:1 elevados; ácidos graxos C12 elevados; carnitina sérica baixa; sarcosina sérica aumentada

Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica de jejum, acidose, morte súbita, anomalias do sistema nervoso central, miopatia, possivelmente envolvimento hepático e cardíaco

Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; carnitina; riboflavina; durante episódios agudos, alta dose de glicose

Subunidade α

ETFA (15q23-q25)*

Subunidade β

ETFB (19q13.3)*

ETF:ubiquinona oxidorredutase (ETF:QO)

ETFDH (4q32-qter)*

Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD) (601609)

SCHAD

HADHSC (4q22-q26)

Perfil bioquímico: acidúria 3-hidroxidicarboxílica C8-C14 cetótica

Características clínicas: mioglobinúria recorrente, cetonúria, hipoglicemia, encefalopatia, miocardiopatia

Tratamento: evitar jejum

Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta ou média (S/MCHAD)

S/MCHAD

Perfil bioquímico: elevação considerável de MCHAD e acilcarnitinas

Características clínicas: insuficiência renal, encefalopatia

Tratamento: evitar jejum

Deficiência de 3-cetoacil-CoA tiolase de cadeia média (MCKAT) (602199)

MCKAT

Perfil bioquímico: acidúria láctica, cetose, acidúria dicarboxílica C4-C12 urinária elevada (especialmente C10 e C12)

Características clínicas: intolerância ao jejum, vômitos, desidratação, acidose metabólica, disfunção hepática, rabdomiólise

Tratamento: evitar jejum

Deficiência de 2,4-dienoil-CoA redutase (222745)

2,4-dienoil-CoA redutase

DECR1 (8q21.3)*

Perfil bioquímico: hiperlisinemia, baixa carnitina plasmática, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina no plasma e na urina

Características clínicas: hipotonia neonatal, acidose respiratória

Tratamento: não estabelecido

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

HELLP = hemólise, enzimas hepáticas elevadas, contagem plaquetária baixa; OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Deficiência da acil-CoA desidrogenase de cadeia média (DADCM)

Essa deficiência é a mais comum no ciclo da beta-oxidação e foi incorporada à triagem neonatal em muitos estados dos EUA.

As manifestações clínicas iniciam-se após 2 ou 3 meses de idade e, em geral, segue-se a um jejum de cerca de 12 h. Os pacientes apresentam vômitos e letargia, que podem evoluir rapidamente para convulsões, coma e, às vezes, morte. Durante as crises, o paciente apresenta hipoglicemia, hiperamonemia e valores inesperadamente baixos de cetonas plasmáticas e urinárias. A acidose metabólica geralmente está presente, mas pode ser uma manifestação tardia.

O diagnóstico da DADCM é feito pela presença dos ácidos graxos de cadeia média conjugados da carnitina no plasma, glicina na urina ou pela demonstração de deficiência enzimática em cultura de fibroblastos, porém é o teste de DNA que confirma a maioria dos casos.

O tratamento das crises agudas é com dextrose a 10% IV a 1,5 vezes a taxa de manutenção de líquidos ( Desidratação em crianças : Necessidades de manutenção); alguns médicos também defendem o uso de carnitina durante episódios agudos. A prevenção é feita com uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos e evitando o jejum prolongado. A farinha de milho é usada para oferecer uma margem de segurança durante o jejum noturno.

Deficiência da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (DHADCL)

Este é o 2º defeito de oxidação dos ácidos graxos mais comum. Possui muitos aspectos comuns com a DADCM, porém os pacientes também podem apresentar miocardiopatia, rabdomiólise, valores excessivamente elevados de creatinoquinase, mioglobinúria com exercício muscular, neuropatia periférica e testes de função hepática anormais. Frequentemente, mães com um feto DHADCL apresentam, durante a gestação, a síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas, plaquetas baixas).

O diagnóstico da DHADCL, que pode ser confirmado em estudo enzimático em fibroblastos da pele, é baseado na presença de excesso de ácidos hidróxi de cadeia longa, na análise de ácido orgânico e na presença de seus conjugados carnitina, em um perfil acilcarnitina, ou glicina conjugada em um perfil acilglicina. DHADCL pode ser confirmada por estudo enzimático em fibroblastos da pele.

O tratamento durante a agudização inclui hidratação, altas doses de glicose, repouso, alcalinização da urina e suplementação com carnitina. O tratamento prolongado inclui uma dieta rica em carboidratos, suplementação com triglicerídios de cadeia média e evitar jejum e exercícios extenuantes.

Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (DADCML)

Esta deficiência é semelhante à DHADCL, mas é geralmente associada a miocardiopatia significativa.

Acidemia glutárica tipo II

Um defeito na transferência de elétrons da coenzima nas acil graxo desidrogenases para a cadeia de transporte de elétrons afeta as reações que envolvem ácidos graxos de todos os comprimentos de cadeia (deficiência de múltiplas acil-CoA desidrogenase); a oxidação de vários aminoácidos também é afetada.

Portanto, as manifestações clínicas incluem hipoglicemia de jejum, acidose metabólica grave e hiperamonemia.

O diagnóstico da acidemia glutárica tipo II é feito diante de valores elevados de etil malônico, glutárico, 2- e 3-hidroxiglutárico e de outros ácidos dicarboxílicos nas análises de ácidos orgânicos, além de glutaril e isovaleril e outras acilcarnitinas, bem como em estudos de espectrometria de massa. A análise de DNA pode ser confirmatória.

O tratamento da acidemia glutárica tipo II é semelhante ao da DHADCL, exceto pelo fato de que a riboflavina pode ser eficiente em alguns pacientes.

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