Distúrbios do ciclo de beta-oxidação (ver Tabela) estão entre os distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e do glicerol.
Ver também Abordagem ao paciente com suspeita de distúrbio metabólico hereditário e testes para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.
A acetil CoA é gerada de ácidos graxos mediante repetidos ciclos beta-oxidação. É necessário um conjunto de 4 enzimas (acildesidrogenase, hidratase, hidroxiacildesidrogenase e liase) específicas para diferentes comprimentos de cadeia (cadeia muito longa, longa, média e curta) para catabolizar completamente um ácido graxo de cadeia longa. Todos os defeitos de oxidação dos ácidos graxos têm herança autossômica recessiva.
Disfunções do transporte de ácidos graxos e oxidação mitocondrial
Doença (número OMIM) |
Proteínas ou enzimas deficitárias |
Gene defeituoso (localização cromossômica) |
Comentários |
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Deficiência de carnitina primária sistêmica (212140) |
Transporte de carnitina na membrana plasmática OCTN2 |
SLC22A5 (5q31.1)* |
Perfil bioquímico: alta excreção de carnitina urinária, apesar da carnitina plasmática muito baixa, ausência de acidúria descarboxílica significativa Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica, intolerância ao jejum com hipotonia, depressão do sistema nervoso central, apneia, convulsões, miocardiopatia dilatada, retardo do desenvolvimento Tratamento L-carnitina |
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Deficiência de transporte dos ácidos graxos de cadeia longa (603376) |
— |
— |
Perfil bioquímico: carnitina livre normal a baixa; durante episódios agudos, ésteres acilcarnitina C8-C18 plasmáticos elevados Características clínicas: insuficiência hepática aguda episódica, hiperamonemia, encefalopatia Tratamento: transplante de fígado |
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Deficiência de carnitina palmitoil transferase I (CPT-I) (255120) |
CPT-I |
CPT1A (11q13)* |
Perfil bioquímico: carnitina plasmática total e livre normal a elevada, sem acidúria dicarboxílica Características clínicas: intolerância ao jejum, hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia, convulsões, coma, creatina cinase elevada Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; durante episódios agudos, alta dose de glicose; reposição de gorduras de cadeia longa da dieta com gorduras de cadeia média |
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Deficiência de carnitina/acilcarnitina translocase (212138) |
Carnitina/acilcarnitina translocase |
SLC25A20 (3p21.31)* |
Perfil bioquímico: baixa carnitina plasmática total, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa; ésteres de carnitina C16 elevados Características clínicas: na forma neonatal, intolerância ao jejum com coma hipoglicêmico, vômitos, fraqueza, miocardiopatia, arritmia, hiperamonemia leve Na forma leve, hipoglicemia recorrente sem envolvimento cardíaco Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
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Deficiência de carnitina palmitoil transferase II (CPT-II) (255100, 600649, 608836) |
CPT-II |
CPTII (1p32)* |
Perfil bioquímico: éster de carnitina C16 elevado Na forma muscular clássica, carnitina geralmente normal Na forma grave, carnitina plasmática total baixa, a maioria conjugada a ácidos graxos de cadeia longa Características clínicas: na forma muscular clássica, apresentação na idade adulta com mioglobinúria episódica e fraqueza após atividade física prolongada, jejum, doença intercorrente ou esforço Na forma severa, apresentação no período neonatal ou na infância com hipoglicemia hipercetótica, miocardiopatia, arritmia, hepatomegalia, coma ou convulsões Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; se o nível plasmático estiver baixo, carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
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VLCAD |
ACADVL (17p12-p11.1)* |
Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C14-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos dicarboxílicos C6-C14 urinários elevados Características clínicas: no tipo VLCAD-C, arritmia, miocardiopatia hipertrófica, morte súbita No tipo VLCAD-H, hipoglicemia hipocetótica recorrente, encefalopatia, acidose leve, hepatomegalia leve, hiperamonemia, enzimas hepáticas elevadas Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
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LCHAD |
HADHA (2p23)* |
Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C16-C18 saturados e insaturados elevados, ácidos 3-hidroxidicarboxílicos C6-C14 urinários elevados Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica induzida pelo jejum, rabdomiólise induzida por atividade física, miocardiopatia, doença hepática colestática, retinopatia, síndrome HELLP materna Tratamento: evitar jejum; dieta rica em carboidratos; carnitina; triglicerídeos de cadeia média; durante episódios agudos, alta dose de glicose Para retinopatia, ácido docosa-hexanoico possivelmente útil |
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Deficiência de proteína trifuncional mitocondrial (TFP) (609015) |
TFP mitocondrial |
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Perfil bioquímico: similar à deficiência de LCHAD Características clínicas: insuficiência hepática, miocardiopatia, hipoglicemia de jejum, miopatia, morte súbita Tratamento: similar ao da deficiência de LCHAD |
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Subunidade α |
HADHA (2p23)* |
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Subunidade β |
HADHB (2p23)* |
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MCAD |
ACADM (1p31)* |
Perfil bioquímico: ésteres de acilcarnitina C8-C10 saturados e insaturados elevados; ácidos dicarboxílicos C6-C10 urinários elevados, suberilglicina e hexanoilglicina, baixa carnitina livre Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica episódica após jejum, vômitos, hepatomegalia, letargia, coma, acidose, SMSL, síndrome semelhante à de Reye Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente, incluindo lanches ao deitar-se; dieta rica em carboidratos; carnitina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
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Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) (201470) |
CSAD |
ACADS (12q22-qter)* |
Perfil bioquímico: na forma neonatal, acidúria etilmalônica intermitente Na forma crônica, carnitina muscular baixa Características clínicas: na forma neonatal, acidose neonatal, vômitos, retardo do crescimento e do desenvolvimento Na forma crônica, miopatia progressiva Tratamento: evitar jejum |
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Acidúria glutárica tipo II (231680) |
Flavoproteína transferidora de elétrons (ETF) |
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Perfil bioquímico: ácidos etilmalônico, glutárico, 2-hidroxiglutárico, 3-hidroxi-isovalérico e dicarboxílicos C6-C10 e isovalerilglicina urinários elevados; glutarilcarnitina elevada, isovalerilcarnitina e ésteres de acetilcarnitina de cadeia simples de C4, C8, C10, C10:1 elevados; ácidos graxos C12 elevados; carnitina sérica baixa; sarcosina sérica aumentada Características clínicas: hipoglicemia hipocetótica de jejum, acidose, morte súbita, anomalias do sistema nervoso central, miopatia, possivelmente envolvimento hepático e cardíaco Tratamento: evitar jejum; alimentação frequente; carnitina; riboflavina; durante episódios agudos, alta dose de glicose |
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Subunidade α |
ETFA (15q23-q25)* |
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Subunidade β |
ETFB (19q13.3)* |
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ETF:ubiquinona oxidorredutase (ETF:QO) |
ETFDH (4q32-qter)* |
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Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD) (601609) |
SCHAD |
HADHSC (4q22-q26) |
Perfil bioquímico: acidúria 3-hidroxidicarboxílica C8-C14 cetótica Características clínicas: mioglobinúria recorrente, cetonúria, hipoglicemia, encefalopatia, miocardiopatia Tratamento: evitar jejum |
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Deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta ou média (S/MCHAD) |
S/MCHAD |
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Perfil bioquímico: elevação considerável de MCHAD e acilcarnitinas Características clínicas: insuficiência renal, encefalopatia Tratamento: evitar jejum |
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Deficiência de 3-cetoacil-CoA tiolase de cadeia média (MCKAT) (602199) |
MCKAT |
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Perfil bioquímico: acidúria láctica, cetose, acidúria dicarboxílica C4-C12 urinária elevada (especialmente C10 e C12) Características clínicas: intolerância ao jejum, vômitos, desidratação, acidose metabólica, disfunção hepática, rabdomiólise Tratamento: evitar jejum |
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Deficiência de 2,4-dienoil-CoA redutase (222745) |
2,4-dienoil-CoA redutase |
DECR1 (8q21.3)* |
Perfil bioquímico: hiperlisinemia, baixa carnitina plasmática, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina no plasma e na urina Características clínicas: hipotonia neonatal, acidose respiratória Tratamento: não estabelecido |
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*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada. HELLP = hemólise, enzimas hepáticas elevadas, contagem plaquetária baixa; OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ). |
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Deficiência da acil-CoA desidrogenase de cadeia média (DADCM)
Essa deficiência é a mais comum no ciclo da beta-oxidação e foi incorporada à triagem neonatal em muitos estados dos EUA.
As manifestações clínicas iniciam-se após 2 ou 3 meses de idade e, em geral, segue-se a um jejum de cerca de 12 h. Os pacientes apresentam vômitos e letargia, que podem evoluir rapidamente para convulsões, coma e, às vezes, morte. Durante as crises, o paciente apresenta hipoglicemia, hiperamonemia e valores inesperadamente baixos de cetonas plasmáticas e urinárias. A acidose metabólica geralmente está presente, mas pode ser uma manifestação tardia.
O diagnóstico da DADCM é feito pela presença dos ácidos graxos de cadeia média conjugados da carnitina no plasma, glicina na urina ou pela demonstração de deficiência enzimática em cultura de fibroblastos, porém é o teste de DNA que confirma a maioria dos casos.
O tratamento das crises agudas é com dextrose a 10% IV a 1,5 vezes a taxa de manutenção de líquidos ( Desidratação em crianças : Necessidades de manutenção); alguns médicos também defendem o uso de carnitina durante episódios agudos. A prevenção é feita com uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos e evitando o jejum prolongado. A farinha de milho é usada para oferecer uma margem de segurança durante o jejum noturno.
Deficiência da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (DHADCL)
Este é o 2º defeito de oxidação dos ácidos graxos mais comum. Possui muitos aspectos comuns com a DADCM, porém os pacientes também podem apresentar miocardiopatia, rabdomiólise, valores excessivamente elevados de creatinoquinase, mioglobinúria com exercício muscular, neuropatia periférica e testes de função hepática anormais. Frequentemente, mães com um feto DHADCL apresentam, durante a gestação, a síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas, plaquetas baixas).
O diagnóstico da DHADCL, que pode ser confirmado em estudo enzimático em fibroblastos da pele, é baseado na presença de excesso de ácidos hidróxi de cadeia longa, na análise de ácido orgânico e na presença de seus conjugados carnitina, em um perfil acilcarnitina, ou glicina conjugada em um perfil acilglicina. DHADCL pode ser confirmada por estudo enzimático em fibroblastos da pele.
O tratamento durante a agudização inclui hidratação, altas doses de glicose, repouso, alcalinização da urina e suplementação com carnitina. O tratamento prolongado inclui uma dieta rica em carboidratos, suplementação com triglicerídios de cadeia média e evitar jejum e exercícios extenuantes.
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (DADCML)
Acidemia glutárica tipo II
Um defeito na transferência de elétrons da coenzima nas acil graxo desidrogenases para a cadeia de transporte de elétrons afeta as reações que envolvem ácidos graxos de todos os comprimentos de cadeia (deficiência de múltiplas acil-CoA desidrogenase); a oxidação de vários aminoácidos também é afetada.
Portanto, as manifestações clínicas incluem hipoglicemia de jejum, acidose metabólica grave e hiperamonemia.
O diagnóstico da acidemia glutárica tipo II é feito diante de valores elevados de etil malônico, glutárico, 2- e 3-hidroxiglutárico e de outros ácidos dicarboxílicos nas análises de ácidos orgânicos, além de glutaril e isovaleril e outras acilcarnitinas, bem como em estudos de espectrometria de massa. A análise de DNA pode ser confirmatória.
O tratamento da acidemia glutárica tipo II é semelhante ao da DHADCL, exceto pelo fato de que a riboflavina pode ser eficiente em alguns pacientes.
