A maioria dos distúrbios metabólicos hereditários (erros inatos de metabolismo) é rara e, portanto, seu diagnóstico exige alto grau de suspeita. O diagnóstico feito em momento oportuno permite um tratamento precoce e pode ajudar na prevenção de complicações agudas e crônicas, do comprometimento do desenvolvimento e até da morte.
Avaliação
Geralmente inespecíficos, os sinais e sintomas são mais frequentemente causados por situações outras que não os erros inatos (p. ex., infecções), devendo-se investigar as causas de maior probabilidade.
História e exame físico
As disfunções presentes no período neonatal tendem a ser mais graves e muitas delas incluem
Letargia
Alimentação carente
Vômitos
Convulsões
As disfunções com apresentação tardia tendem a afetar o crescimento e desenvolvimento, porém também podem surgir vômitos, convulsões e fraqueza.
Retardo de crescimento sugere anabolismo diminuído ou catabolismo aumentado e pode ocorrer devido à pouca disponibilidade de substratos geradores de energia (p. ex., doença de armazenamento de glicogênio Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais [DAG]) ou energia e utilização proteica ineficientes (p. ex., nas acidemias orgânicas ou defeitos no ciclo da ureia Disfunções do ciclo da ureia As disfunções do ciclo da ureia são caracterizadas por hiperamonemia sob condições catabólicas ou carga proteica. Há muitos tipos de distúrbios relacionados com o ciclo da ureia (ver tabela)... leia mais ).
Retardo no desenvolvimento pode refletir um deficit energético crônico cerebral (p. ex., defeitos da fosforilação oxidativa Distúrbios da fosforilação oxidativa mitocondrial A deficiente fosforilação oxidativa causa, porém não sempre, acidose láctica, que afeta principalmente o sistema nervoso central, a retina e os músculos. Ver também Abordagem ao paciente com... leia mais ), um deficiente suprimento cerebral de carboidratos necessários, que são substratos não energéticos (p. ex., falta da uridino-5′-difosfato galactose [UDP-galactose] na galactosemia Galactossemia A galactosemia é uma distúrbio do metabolismo de carboidratos causada por deficiências enzimáticas hereditárias que convertem a galactose em glicose. Os sinais e sintomas incluem disfunções... leia mais não tratada), ou deficit crônico de aminoácidos cerebrais (p. ex., deficiência da tirosina, na fenilcetonúria Fenilcetonúria (PKU) A fenilcetonúria é um distúrbio do metabolismo de aminoácidos que causa uma síndrome clínica de deficiência intelectual com alterações cognitivas e comportamentais provocadas pela elevação na... leia mais ).
Sintomas neuromusculares, como convulsão, fraqueza muscular, hipotonia, mioclonia, dor muscular, ataques súbitos ou coma, podem sugerir deficiência cerebral energética aguda (p. ex., convulsão hipoglicêmica na DAG tipo I Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais e ataque súbito nos defeitos da fosforilação oxidativa mitocondrial Distúrbios da fosforilação oxidativa mitocondrial A deficiente fosforilação oxidativa causa, porém não sempre, acidose láctica, que afeta principalmente o sistema nervoso central, a retina e os músculos. Ver também Abordagem ao paciente com... leia mais ), ou alterações musculares (p. ex., fraqueza muscular nas formas musculares da DAG). Os sintomas neuromusculares podem, também, refletir acúmulo cerebral de compostos tóxicos (p. ex., coma hiperamonêmico nos defeitos do ciclo da ureia Disfunções do ciclo da ureia As disfunções do ciclo da ureia são caracterizadas por hiperamonemia sob condições catabólicas ou carga proteica. Há muitos tipos de distúrbios relacionados com o ciclo da ureia (ver tabela)... leia mais ) ou desarranjo tissular (p. ex., rabdomiólise e mioglobinúria em pacientes com hidroxiacil de cadeia longa, deficiência de desidrogenase ou formas musculares de DAG).
Malformação cerebral congênita pode refletir a diminuída disponibilidade de energia (p. ex., diminuído rendimento do ATP na deficiência da piruvato desidrogenase Deficiência de piruvato desidrogenase A inabilidade para metabolização do piruvato causa acidose láctica e uma variedade de anormalidades do sistema nervoso central. O piruvato é um importante substrato no metabolismo dos carboidratos... leia mais ) ou precursores (p. ex., diminuição do colesterol na deficiência da 7-desidrocolesterol ou síndrome de Smith-LemLi-Opitz) durante o desenvolvimento fetal.
Sintomas autônomos podem resultar da hipoglicemia causada pelo aumento do consumo da glicose, pela diminuição de sua produção (p. ex., vômitos, diaforese, palidez e taquicardia na DAG Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais ou intolerância à frutose hereditária Distúrbio do metabolismo da frutose A deficiência das enzimas que metabolizam a frutose pode ser assintomática ou causar hipoglicemia. Componente da sacarose e sorbitol, a frutose é um monossacáride presente em altas concentrações... leia mais ) ou pela acidose metabólica Acidose metabólica Acidose metabólica é a redução primária no bicarbonato (HCO3−), tipicamente com diminuição compensatória da pressão parcial de dióxido de carbono (Pco2); o pH pode estar acentuadamente... leia mais (p. ex., vômitos, respiração de Kussmaul nas acidemias orgânicas). Algumas condições causam hipoglicemia e também acidose metabólica (isto é, na acidemia propiônica Acidemia propiônica Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave. Existem... leia mais , o acúmulo da acil-CoA inibe a neoglicogênese e, portanto, leva à hipoglicemia e também à acidose metabólica).
Icterícia não fisiológica após o período neonatal reflete, geralmente, hepatopatias intrínsicas, especialmente quando acompanhada pela elevação das enzimas hepáticas, mas também pode ser devido a disfunções hereditárias do metabolismo (p. ex., galactosemia não tratada, intolerância à frutose hereditária, tirosinemia tipo I Tirosinemia tipo I A tirosina é um aminoácido precursor de vários neurotransmissores (p. ex., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormônios (p. ex., tiroxina) e da melanina; deficiências das enzimas envolvidas... leia mais ).
Odores não habituais dos líquidos orgânicos refletem acúmulo de compostos específicos (p. ex., cheiro de “pés suados” na acidemia isovalérica Acidemia isovalérica Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave. Existem... leia mais , cheiro de fumo adocicado na urina da doença de xarope de bordo Doença do xarope de bordo Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave. Existem... leia mais , odor de rato ou de bolor na fenilcetonúria, odor de couve cozida na tirosinemia).
Mudanças na cor da urina quando exposta ao ar, em algumas disfunções (p. ex., marrom-escura na alcaptonúria Alcaptonúria A tirosina é um aminoácido precursor de vários neurotransmissores (p. ex., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormônios (p. ex., tiroxina) e da melanina; deficiências das enzimas envolvidas... leia mais , marrom-purpúrico na porfiria Visão geral de porfirias Porfirias são doenças raras em que há defeitos na via da síntese do heme devidos a deficiências genéticas ou adquiridas das enzimas da via biossintética do heme. Essas deficiências, juntamente... leia mais ).
Organomegalia pode refletir falha na degradação de substratos, resultando em acúmulo do substrato na células dos órgãos (p. ex., hepatomegalia nas formas hepáticas da DAG Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais e muitas doenças de armazenamento dos lisossomos Visão geral das disfunções lisossômicas de depósito As enzimas lisossômicas lisam macromoléculas, mesmo as de suas próprias células (p. ex., quando os componentes da estrutura celular estão sendo reciclados), ou aquelas adquiridas fora delas... leia mais , cardiomegalia na DAG Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais tipo II).
Alterações oculares incluem catarata na deficiência de galactoquinase Deficiência de galactoquinase A galactosemia é uma distúrbio do metabolismo de carboidratos causada por deficiências enzimáticas hereditárias que convertem a galactose em glicose. Os sinais e sintomas incluem disfunções... leia mais ou galactosemia clássica, oftalmoplegia e degeneração retiniana nos defeitos da fosforilação oxidativa.
Exames iniciais
Quando há suspeita de disfunção metabólica hereditária, os procedimentos de avaliação começam com uma revisão dos resultados do teste de triagem neonatal Exames de triagem para recém-nascidos As recomendações de rastreamento para recém-nascidos variam de acordo com o contexto clínico e as exigências de sua condição. Indica-se a tipagem sanguínea quando a mãe é tipo O ou Rh-negativo... leia mais , que tipicamente incluem:
Glicose
Eletrólitos com cálculo do hiato aniônico
Hemograma completo e esfregaço periférico
Testes hepáticos
Níveis de amônia
Níveis séricos de aminoácidos
Exame de urina
Ácidos orgânicos urinários
As avaliações da glicose mostram a presença de hipo ou hiperglicemia, e devem ser relacionadas com as refeições (p. ex., hipoglicemia de jejum na DAG Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais ).
As avaliações eletrolíticas revelam acidose metabólica Tirosinemia tipo I A tirosina é um aminoácido precursor de vários neurotransmissores (p. ex., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormônios (p. ex., tiroxina) e da melanina; deficiências das enzimas envolvidas... leia mais e presença ou ausência de um “ânion gap” (hiato aniônico) Cálculo do hiato aniônico Os desequilíbrios ácido-base são alterações patológicas da pressão parcial de dióxido de carbono (Pco2) ou de bicarbonato sérico (HCO3−) que tipicamente produzem valores de pH arterial... leia mais ; a acidose metabólica pode ser corroborada por gasometria arterial. A acidose não “ânion gap”ocorre em erros inatos que provocam lesão tubular renal (p. ex., galactosemia Galactossemia A galactosemia é uma distúrbio do metabolismo de carboidratos causada por deficiências enzimáticas hereditárias que convertem a galactose em glicose. Os sinais e sintomas incluem disfunções... leia mais , e tirosinemia tipo I Tirosinemia tipo I A tirosina é um aminoácido precursor de vários neurotransmissores (p. ex., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormônios (p. ex., tiroxina) e da melanina; deficiências das enzimas envolvidas... leia mais ). A acidose “ânion gap” ocorre em erros inatos nos quais é típico o acúmulo de ácidos tituláveis, como acidemias metilmalônicas Acidemia metilmalônica Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave. Existem... leia mais e propiônicas Acidemia propiônica Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave. Existem... leia mais ; pode, também, ser causada por acidose láctica Acidose láctica A acidose láctica é acidose metabólica com um hiato aniônico alto devido a lactato elevado no sangue. A acidose láctica resulta da produção excessiva de ácido láctico e/ou da diminuição de sua... leia mais (p. ex., na deficiência de piruvato descarboxilase ou deficiência de fosforilação oxidativa mitocondrial). Quando o “ânion gap” está elevado, deve-se obter os níveis de lactato e piruvato. O aumento da proporção lactato:piruvato diferencia os defeitos da fosforilação oxidativa das disfunções do metabolismo do piruvato, em que a proporção lactato:piruvato permanece normal.
A hemólise pode ser avaliada por hemograma completo, reticulócitos, alterações do leucograma (p. ex., algumas alterações da via pentose fosfato e DAG tipo Ib) e citopenia causada por acúmulo de metabólitos (p. ex., neutropenia na acidemia propiônica causada pelo acúmulo de propionilCoA).
Testes hepáticos revelam lesão e/ou disfunção hepatocelular (p. ex., na galactosemia não tratada, intolerância à frutose hereditária ou tirosinemia tipo I).
Os níveis de amônia estão elevados nos defeitos do ciclo da ureia e acidemias orgânicas, bem como nos defeitos na oxidação dos ácidos graxos.
A urinálise detecta cetonúria (presente em algumas formas de DAG e em muitas acidemias orgânicas); a ausência de cetonas na presença da hipoglicemia com ou sem acidose sugere um defeito na oxidação dos ácidos graxos ou hiperinsulinismo.
Testes específicos e confirmatórios
Testes mais específicos devem ser indicados quando ≥ 1 das triagens descritas anteriormente sugerirem uma doença metabólica hereditária. Os metabólitos dos carboidratos, mucopolissacárides e ácidos amino ou orgânicos podem ser medidos diretamente por cromatografia e espectrometria de massa. Testes quantitativos de aminoácidos séricos devem incluir um perfil das acilcarnitinas. Testes de ácidos orgânicos na urina devem incluir um perfil da acilglicina.
Depois que triagem e exames iniciais sugerem uma doença ou grupo de doenças, os exames confirmatórios tipicamente começam com o sequenciamento de genes para detectar uma das centenas de mutações conhecidas. Outros exames confirmatórios necessários menos frequentes incluem biópsia (p. ex., biópsia do fígado para diferenciar as formas hepáticas das GSDs Doenças do armazenamento de glicogênio Doenças de armazenamento de glicogênio são distúrbios do metabolismo de carboidratos. Há vários números e nomes para os tipos, todos os quais são provocados por deficiências de enzimas envolvidas... leia mais de outros distúrbios associados à hepatomegalia, biópsia muscular para detectar fibras vermelhas esgarçadas na miopatia mitocondrial) e estudos enzimáticos (p. ex., utilizando sangue e células da pele para diagnosticar doenças do depósito lisossômico Visão geral das disfunções lisossômicas de depósito As enzimas lisossômicas lisam macromoléculas, mesmo as de suas próprias células (p. ex., quando os componentes da estrutura celular estão sendo reciclados), ou aquelas adquiridas fora delas... leia mais ).
Exames de estimulação são utilizados criteriosamente para provocar sintomas, sinais ou mensurar anormalidades bioquímicas não detectáveis em estado normal. A necessidade do uso desses exames tem diminuído com a disponibilidade de métodos metabólicos altamente sensíveis, embora eles ainda sejam utilizados ocasionalmente. Exemplos incluem testes em jejum (p. ex., para provocar hipoglicemia em formas hepáticas de DAG), testes provocativos (p. ex., frutose para estimular sintomas na intolerância hereditária à frutose, o uso do glucagon nas formas hepáticas de DAG [o diagnóstico é sugerido se não houver resposta hiperglicêmica]), realizados com rigoroso controle e condições parar reverter os sinais e sintomas, além de estimulação fisiológica (p. ex., exercício, estresse para obter a produção de ácido láctico e outras deformidades nas formas musculares de DAG). Os testes de estímulo são frequentemente associados a um elemento de risco, de modo que devem ser realizados sob controle e com planejamento para reverter os sinais e sintomas.
Informações adicionais
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