As anomalias dos cromossomos sexuais podem envolver aneuploidia, deleções parciais ou duplicações dos cromossomos sexuais, ou mosaicismo.
(Ver também Visão geral das anomalias cromossômicas.)
As anormalidades dos cromossomos sexuais são condições genéticas comuns caracterizadas por um número atípico ou uma estrutura atípica dos cromossomos X e/ou Y. Essas anomalias causam síndromes associadas a um espectro de anomalias congênitas e do desenvolvimento. Devido à relativa falta de alterações morfológicas macroscopicamente apreciáveis, a maioria das anomalias não é suspeita no pré-natal, mas pode ser descoberta incidentalmente se a cariotipagem for feita por outras razões, como idade materna avançada. Frequentemente, as anomalias são difíceis de serem reconhecidas ao nascimento e podem algumas vezes não ser diagnosticadas até a puberdade.
Anomalias do cromossomo X são relativamente benignas quando comparadas às resultantes de anomalias autossômicas análogas. Por exemplo, mulheres com 3 cromossomos X são quase sempre normais física e mentalmente e férteis. Em contraposição, todas as trissomias autossômicas conhecidas (p. ex., trissomia 13) têm efeitos clinicamente significativos e, muitas vezes, devastadores, incluindo um risco muito maior de mortalidade. Da mesma forma, enquanto a ausência de 1 cromossomo X (monossomia X) causa uma síndrome específica na maioria dos casos [Síndrome de Turner (monossomia X)], a ausência de um autossomo é invariavelmente letal. É importante observar que pessoas com 1 cromossomo X que têm mosaicismo envolvendo um cromossomo Y (isto é, algumas células com 46,XY) podem ter um fenótipo masculino ou feminino (1).
Referência geral
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Hipótese de Lyon (inativação do X)
Pelo fato de terem 2 cromossomos X, as mulheres têm 2 locus para cada gene ligado ao X, enquanto os homens têm um só locus. Esse desequilíbrio parece causar um problema genético de “dosagem” (isto é, o impacto de uma anormalidade nesses genes pode ser duplicado ou aumentado). Contudo, de acordo com a hipótese de Lyon, 1 dos 2 cromossomos X em cada célula somática feminina é inativado geneticamente muito cedo na vida embrionária (por volta do 16º dia). De fato, não importa quantos cromossomos X estejam presentes, acredita-se que todos, menos 1, sejam inativados. Entretanto, estudos de genética molecular demonstraram que alguns genes do cromossomo X inativado permanecem funcionantes, e esses poucos são essenciais para o desenvolvimento feminino normal. O gene XIST é responsável pela inativação dos genes do cromossomo X, produzindo RNA que desencadeia a inativação (1).
Se o X materno ou paterno é inativado é geralmente um evento aleatório dentro de cada célula no momento da inativação; o mesmo X permanece inativo em todas as células descendentes. Portanto, todas as mulheres são essencialmente mosaicos, com algumas células apresentando um X materno ativo e outras um X paterno ativo.
Dicas e conselhos
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Às vezes, a distribuição estatística aleatória da inativação, em número relativamente pequeno de células presentes por ocasião da inativação, resulta em descendência de tecidos apresentando preponderância dos cromossomos X ativos materno ou paterno (inativação distorcida). A inativação distorcida pode explicar as manifestações ocasionais de sintomas menores em mulheres que são heterozigotos para doenças ligadas ao X, como a hemofilia e a distrofia muscular (todas supostamente assintomáticas se tiverem distribuição 50:50 dos cromossomos X ativos). Assim, a inativação desviada em algumas mulheres pode, em alguns raros casos, resultar em manifestações clínicas (ou seja, sintomas) de hemofilia ou distrofia muscular.
Referência da hipótese de Lyon
1. Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R242-R249. doi:10.1093/hmg/ddy148
