Síndrome de Down (trissomia do 21)
(Síndrome de Down; trissomia G)
(Ver também Visão geral das anomalias cromossômicas.)
A incidência geral é cerca de 1/700 entre os nascidos vivos, mas o risco aumenta à medida que a idade materna aumenta. Aos 20 anos de idade materna o risco é 1/2.000 nascimentos; aos 35 anos é de 1/365 e aos 40 anos é 1/100. Entretanto, como a maioria dos nascimentos é de mães mais jovens, a maioria das crianças com síndrome de Down nasce de mães > 35 anos; somente cerca de 20% dos lactentes com a síndrome de Down nascem de mães > 35 anos de idade.
Etiologia
Em cerca de 95% dos casos, há um cromossomo 21 extra (trissomia 21), que tipicamente tem origem materna. Essas pessoas têm 47 cromossomos.
Os 5% remanescentes das pessoas com síndrome de Down têm a contagem normal dos 46 cromossomos, mas têm um cromossomo 21 extra translocado para outro cromossomo (o cromossomo anormal resultante ainda é contado somente como 1).
A translocação mais comum é t (14;21), na qual o fragmento do cromossomo 21 adicional é ligado ao cromossomo 14. Em torno de metade das pessoas com a translocação t (14;21), ambos os pais têm cariótipo normal, indicando uma translocação de novo. Na outra metade, um dos pais (geralmente a mãe), embora fenotipicamente normal, tem apenas 45 cromossomos, um dos quais é t (14;21). Teoricamente, a probabilidade de uma mãe portadora ter um filho com síndrome de Down é 1:3, mas o risco real é menor (cerca de 1:10). Se o portador for o pai, o risco é de apenas 1:20.
A outra translocação mais comum é t (21;22). Nesses casos, as mães portadoras apresentam um risco de cerca de 1:10 de ter uma criança com síndrome de Down; o risco é menor para pais portadores.
Um cromossomo com a translocação 21q21q, que ocorre quando o cromossomo 21 extra liga-se a outro cromossomo 21, é muito menos comum. É particularmente importante determinar se um dos pais é portador da, ou mosaico para, translocação 21q21q (esses mosaicos têm algumas células normais e algumas das 45 células cromossômicas com a translocação 21q21q). Nesses casos, os descendentes de um portador da translocação terá síndrome de Down ou monossomia do 21 (a última geralmente não é compatível com a vida). Se o pai é mosaico, o risco é semelhante, embora essas pessoas também possam ter filhos com cromossomos normais.
O mosaicismo na síndrome de Down resulta, presumivelmente, de uma não disjunção (quando o cromossomo falha na separação das células) durante a divisão celular no embrião. Pessoas com síndrome de Down mosaica têm duas linhagens de células, uma com os 46 cromossomas normais e outra com 47 cromossomos, incluindo o cromossomo 21 extra. Quanto à inteligência e risco de complicações médicas, o prognóstico provavelmente depende da proporção de células com trissomia 21 em cada diferente tecido, incluindo o cérebro. Mas, na prática, o risco não pode ser previsto porque não é viável determinar o cariótipo em todas as células no corpo. Algumas pessoas com síndrome de Down mosaica têm sinais clínicos muito sutis e podem ter inteligência normal; mas mesmo pessoas sem mosaicismo detectável podem apresentar achados muito variáveis. Se um dos pais tem na linha germinativa mosaicismo para trissomia 21, existe risco elevado para um segundo filho afetado.
Fisiopatologia
Como na maioria das situações em que há desequilíbrio cromossômico, a síndrome de Down afeta múltiplos sistemas e provoca defeitos estruturais e funcionais ( Algumas complicações da síndrome de Down*). Nem todos os defeitos estão presentes na mesma pessoa.
Algumas complicações da síndrome de Down*
Sistema |
Déficit |
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Cardíaco |
Cardiopatia congênita, mais frequentemente DSV e defeito do canal AV Aumento do risco de prolapso da valva mitral e regurgitação aórtica (mais frequente em adultos) |
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Sistema nervoso central |
Deficiência cognitiva (leve a grave) Retardo motor e de linguagem Comportamento autista |
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GI |
Atresia ou estenose duodenal |
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Endócrino |
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OONG |
Doenças oftálmicas (p. ex., catarata congênita, glaucoma, estrabismo, erros de refração) Aumento da incidência de otites médias |
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Crescimento |
Baixa estatura |
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Hematológico |
Trombocitopenia Policitemia neonatal Doença mielodisplásica transitória Leucemia megacarioblástica aguda |
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Musculoesquelético |
Instabilidade atlantoaxial e atlanto-occipital Frouxidão articular |
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*Nem todas as complicações estão presentes no mesmo paciente, mas a incidência aumenta comparada à população não afetada. |
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AV = atrioventricular; OONG = olhos, orelhas, nariz e garganta; DSV = defeito do septo ventricular. |
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A maioria das pessoas afetadas tem algum grau de deficiência cognitiva, variando de grave (QI de 20 a 35) a leve (QI de 50 a 75). Retardos motores e de linguagem grosseiros são também evidentes desde cedo na vida. A altura é frequentemente reduzida e há o risco maior de obesidade.
Cerca de 50% dos lactentes afetados apresentam cardiopatias congênitas; defeito do septo ventricular e canal atrioventricular (coxim endocárdico) são os defeitos mais comuns.
Aproximadamente 5% das pessoas afetadas têm anomalias GI, em particular atresia duodenal, às vezes acompanhada de pâncreas anular. Ainda são comuns as doenças de Hirschsprung e doença celíaca. Muitos têm endocrinopatias, incluindo tireoidopatias (com mais frequência hipotireoidismo) e diabetes. Hipermobilidade atlanto-occipital e atlantoaxial, assim como anomalias ósseas da espinha cervical, pode causar instabilidade atlanto-occipital e cervical, podendo provocar fraqueza e paralisia. Em torno de 60% das pessoas têm problemas oculares, incluindo catarata congênita, glaucoma, estrabismo e erros de refração. A maioria tem perda da audição e otites são muito comuns.
O envelhecimento parece acelerado. A expectativa média de vida é cerca de 55 anos; entretanto, mais recentemente, algumas pessoas afetadas estão vivendo até os 70 ou 80 anos. A expectativa de vida diminui, principalmente, com cardiopatias e o grau diminui com a predisposição elevada a infecções eleucemia mielogênica aguda. Há maior risco de doença de Alzheimer precocemente, e a necropsia do cérebro de adultos com a síndrome revela achados microscópicos típicos. Os resultados de pesquisas recentes indicam que negros portadores da síndrome vivem menos do que os brancos. Este fato pode ser o resultado de menor acesso à educação, aos cuidados médicos e a outros serviços de atendimento.
A possibilidade de mulheres afetadas também terem um feto com a síndrome de Down é de 50%; todavia, muitas gestações evoluem com abortamento espontâneo. Homens com síndrome de Down são inférteis, com exceção dos portadores de mosaicismo.
Sinais e sintomas
Aparência geral
Os neonatos afetados tendem a ser calmos, raramente choram e demonstram hipotonia muscular. A maioria tem perfil facial achatado (sobretudo ponte nasal achatada), mas alguns não têm características físicas incomuns óbvias no nascimento e então desenvolvem aspectos faciais característicos mais notáveis. Occipício achatado, microcefalia e pescoço curto com pele redundante na nuca são comuns. Os olhos são inclinados para cima e geralmente há pregas do epicanto no canto interno dos olhos. As manchas de Brushfield (manchas branco-acinzentadas semelhantes aos grãos de sal em volta da periferia da íris) podem ser visíveis. A boca geralmente permanece aberta com a língua saliente e enrugada que não tem a fissura central. As orelhas são, muitas vezes, pequenas e arredondadas.
Tipicamente as mãos são curtas e largas e costumam ter uma única prega palmar transversa. Os dedos costumam ser curtos, com clinodactilia (curvatura) do 5º dedo, quase sempre com apenas 2 falanges. Os pés podem ter um amplo espaço entre o 1º e o 2º pododáctilos (pododáctilos da sandália), com um sulco plantar que frequentemente estende-se dorsalmente. Mão e pés têm dermatóglifos característicos.
Essa foto mostra um paciente com a síndrome de Down com uma ponte nasal achatada, olhos protuberantes e pregas epicânticas nos cantos internos dos olhos.
Essa foto mostra dobras nucais redundantes em um bebê com a síndrome de Down.
Essa foto mostra manchas brancas na íris de um paciente com a síndrome de Down.
Essa foto mostra um jovem com muitas características físicas típicas da síndrome de Down, como baixa estatura, calvície frontal, cabelos finos, pregas epicânticas, pescoço espesso e obesidade troncular leve.
Crescimento e desenvolvimento
À medida que as crianças afetadas crescem, o deficit de desenvolvimento mental e físico torna-se aparente. A estatura é frequentemente baixa e o QI, em média, é de 50. Muitas vezes na infância aparece um comportamento sugestivo de deficit de atenção/hiperatividade e a incidência de comportamento autista é maior (em especial nas crianças com deficit intelectual profundo). Há maior risco de depressão em crianças e adultos.
Manifestações cardíacas
Os sintomas de cardiopatia são determinados por tipo e extensão da anomalia cardíaca.
Lactentes com defeitos ventriculares septais podem ser assintomáticos ou apresentar sinais de insuficiência cardíaca (p. ex., respiração difícil, frequência respiratória alta, dificuldade alimentar, sudorese e dificuldade para ganhar peso). Pode estar presente um sopro sistólico de alta frequência, 2/6 ou mais alto, dependendo do tamanho do defeito.
Lactentes com defeitos do canal atrioventricular podem ter sinais de insuficiência cardíaca e podem ser inicialmente assintomáticos. Os sons cardíacos característicos incluem distância ampla do segundo som. Sopros não podem ser apreciados; entretanto, é possível haver diferentes sons.
Manifestações gastrointestinais
Lactentes com doença de Hirschsprung geralmente atrasam a eliminação do mecônio por 48 h após o nascimento. Lactentes gravemente afetados podem ter sinais de obstrução intestinal (p. ex., vômitos biliosos, evacuação difícil, distensão abdominal).
Atresia ou estenose duodenal pode manifestar-se com vômitos biliosos ou sem nenhum sintoma, dependendo da extensão da estenose.
Diagnóstico
Ultrassonografia pré-natal pode fornecer o diagnóstico da síndrome de Down com base nas características físicas (p. ex., maior translucência nucal) ou na triagem sérica materna dos níveis plasmáticos anormais no final do 1º trimestre, da proteína A, da alfafetoproteína, da beta-hCG, do estriol não conjugado e da inibina no início do 2º trimestre (15 a 16 semanas de gestação). Mais recentemente, triagem pré-natal não invasiva (TPNI), em que o DNA fetal obtido da circulação materna é testado, tornou-se uma opção de triagem a procura de trissomia 21.
Se houve suspeita de síndrome de Down com base na ultrassonografia ou testes de triagem do soro materno, exames de confirmação fetal ou pós-natal são recomendados. Os métodos de confirmação fetais incluem amostragem do vilo coriônico e/ou amniocentese com testes por análise do cariótipo e/ou análise cromossômica por microarranjo (ACM). Testes de confirmação são feitos especialmente nos casos em que o resultado de triagem é indeterminado ou duvidoso; em mulheres mais jovens, em que o valor preditivo positivo de TPNI é mais baixo; e para o diagnóstico de outras doenças cromossômicas fetais. As decisões de tratamento, incluindo a interrupção da gestação, não devem ser tomadas com base apenas no TPNI. A cariotipagem é o teste de escolha para descartar uma translocação associada de modo que os pais possam receber aconselhamento genético apropriado em relação ao risco de recorrência.
Triagens e testes diagnósticos do soro materno para síndrome de Down são recomendados para todas as mulheres que se apresentarem para o pré-natal antes da 20ª semana de gestação, independentemente da idade materna.
O American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics e a Society for Maternal—Fetal Medicine practice bulletin recomendam que os testes de DNA fetal livre de células sejam oferecidos a pacientes com maior risco de aneuploidia. Pacientes em risco incluem mulheres ≥ 35 anos e casos em que os achados ultrassonográficos fetais indicam maior risco. O comitê recomenda que o DNA fetal livre de células não substitui a acurácia e precisão diagnóstica do diagnóstico pré-natal com amostras das vilosidades coriônicas ou amniocentese.
Se o diagnóstico não foi realizado no pré-natal, o neonato terá o diagnóstico com base nas anomalias físicas e confirmado por testes citogenéticos.
Condições médicas concomitantes
Certas triagens de rotina específicas para a idade ajudam a identificar condições associadas à síndrome de Down (ver as diretrizes de 2011 da American Academy of Pediatrics Health Supervision for Children with Down Syndrome):
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Ecocardiografia: no pré-natal ou nascimento
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Triagem da tireoide (níveis do hormônio estimulante da tireoide [TSH]): no nascimento, 6 meses, 12 meses e então anualmente
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Avaliação da audição: no nascimento, então a cada 6 meses até o restabelecimento da audição normal (aproximadamente aos 4 anos de idade), então anualmente
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Avaliação oftalmológica: aos 6 meses, depois anualmente até os 5 anos; então a cada 2 anos até os 13 anos e cada 3 anos até os 21 anos de idade (ou mais frequentemente como indicado)
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Crescimento: peso, altura e circunferência da cabela plotadas em cada consulta utilizando as curvas de crescimento da síndrome de Down
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Estudo do sono para apneia obstrutiva do sono: realizada aos 4 anos de idade
A triagem de rotina a procura de instabilidade atlantoaxial e doença celíaca não é mais recomendada; crianças devem ser submetidas a esses exames se houver suspeita clínica. Recomenda-se que pacientes com história de cervicalgia, radiculalgia, fraqueza ou quaisquer outros sintomas neurológicos que sugerem mielopatia sejam submetidos a radiografias da coluna cervical na posição neutra; se nenhuma anormalidade suspeita for observada, elas devem ter submetidas a radiografias nas posições de flexão e extensão.
Tratamento
A doença subjacente não pode ser curada. O controle depende das manifestações específicas. Algumas cardiopatias congênitas são corrigidas cirurgicamente. O hipotireoidismo é tratado com reposição dos hormônios tireoideanos.
O tratamento também deve incluir aconselhamento genético, suporte familiar e social e programa educacional apropriado para o nível do funcionamento intelectual ( Deficiência intelectual).
Pontos-chave
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A síndrome de Down envolve um cromossomo 21 extra, seja um cromossomo separado ou uma translocação em outro cromossomo.
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Ultrassonografia pré-natal pode fornecer o diagnóstico com base nas características físicas (p. ex., maior translucência nucal) ou com base na análise de DNA fetal livre de células do sangue materno ou triagem de múltiplos marcadores maternos dos níveis plasmáticos anormais no final do 1º trimestre, da proteína A, da alfafetoproteína, da beta-hCG e do estriol não conjugado, e inibina no início do 2º trimestre.
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O diagnóstico deve ser confirmado por análise do cariótipo, ou análise cromossômica por microarranjo (ACM) de amostras das vilosidades coriônicas no 1º trimestre ou amniocentese no 2º trimestre de gestação, ou após o nascimento por meio de testes citogenéticos de uma amostra de sangue.
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A expectativa de vida diminui, principalmente, com cardiopatias e o grau diminui com a predisposição elevada a infecções e leucemia mielocítica aguda e doença de Alzheimer de início precoce.
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Fazer triagem de rotina específica para a idade a fim de detectar condições clínicas associadas (p. ex., anomalias cardíacas, hipotireoidismo).
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Tratar as manifestações específicas, e fornecer suporte social e educacional e aconselhamento genético.
