A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica caracterizada por aumento de eritrócitos morfologicamente normais (sua particularidade), mas também leucócitos e plaquetas. Há risco de progressão para mielofibrose ou leucemia mieloide aguda. Se não tratada, há aumento do risco de sangramento e trombose arterial ou venosa. As manifestações comuns são esplenomegalia, eventos macro e microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitório, eritromelalgia, enxaqueca ocular) e prurido aquagênico (deflagrado por exposição à água quente). Realiza-se o diagnóstico por meio de hemograma completo, testes para mutações JAK2 ou, raramente, CALR e critérios clínicos. O tratamento é feito com flebotomia, baixa dose de ácido acetilsalicílico, ruxolitinibe, interferon e, raramente, transplante de células-tronco.
(Ver também Visão geral das neoplasias mieloproliferativas.)
A policitemia vera é um das neoplasias mieloproliferativas mais comuns; estima-se que a incidência nos Estados Unidos seja de 1,97/100.000 (1), aumentando com a idade. A idade média ao diagnóstico é de aproximadamente 60 anos, mas a doença pode ocorrer muito mais cedo em mulheres, que podem apresentar-se na segunda ou na terceira década de vida, frequentemente com a síndrome de Budd-Chiari.
Entre 10% e 15% dos pacientes acabam por desenvolver, com o passar do tempo, mielofibrose e insuficiência da medula óssea (2). A leucemia aguda ocorre espontaneamente em aproximadamente 1,5 a 7% dos pacientes (3).
Referências gerais
1. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of the classical myeloproliferative neoplasms: The four corners of an expansive and complex map. Blood Reviews. 2020;42:100706. doi.org/10.1016/j.blre.2020.100706
2. Tremblay D, Kremyanskaya M, Mascarenhas J, et al. Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review. JAMA. 2025;333(2):153-160. doi:10.1001/jama.2024.20377
3. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2017;376(22):2168-2181. doi:10.1056/NEJMra1406186
Fisiopatologia da policitemia vera
A policitemia vera é uma panmielose, condição caracterizada pelo aumento da produção dos três componentes do sangue periférico — eritrócitos, leucócitos e plaquetas. A produção aumentada confinada à linhagem de eritrócitos é denominada eritrocitose. Pode haver eritrocitose isolada na policitemia vera, mas este quadro é mais comum em decorrência de outras causas (ver eritrocitose secundária). Na policitemia vera, a produção de eritrócitos procede de maneira independente do nível sérico de eritropoietina, que geralmente é baixo, mas pode ser normal. Entretanto, como o receptor da trombopoietina é o único receptor do fator de crescimento nas células-tronco hematopoiéticas, pode ocorrer trombocitose antes da eritrocitose.
A hematopoiese extramedular pode ocorrer no baço, no fígado e em outros locais que favorecem a formação de células sanguíneas. Na policitemia vera, em comparação com a eritrocitose secundária, o aumento da massa eritrocitária costuma ser mascarado inicialmente pelo aumento do volume plasmático que mantém o hematócrito na faixa da normalidade. Isso ocorre particularmente em mulheres, que mais comumente apresentam trombose da veia hepática e hematócrito normal.
Na policitemia vera, a absorção de ferro aumenta em decorrência da supressão da produção de hepcidina. Em caso de deficiência de ferro de qualquer natureza, o tamanho dos eritrócitos se torna cada vez menor (microcitose) porque a concentração de hemoglobina nos eritrócitos (CHCM) é preservada à custa do volume de eritrócitos [volume celular médio (VCM)]. Assim, a eritrocitose microcítica é uma característica marcante de pacientes com policitemia vera. É importante notar que o nível de hemoglobina é uma medida menos precisa da eritropoiese do que a contagem de eritrócitos ou o hematócrito. Os estoques de ferro da medula óssea podem ser enganosos, uma vez que a maior parte do ferro corporal está na massa eritrocitária.
Com o tempo, cerca de 10 a 15% dos pacientes evoluem para uma síndrome semelhante à mielofibrose primária, mas com melhor sobrevida na ausência de anemia.
Transformação em leucemia aguda é rara e pode levar muitos anos para se desenvolver. O risco da transformação aumenta com a exposição a alquilantes, como clorambucil e busulfan, fósforo radioativo (predominantemente de importância histórica), e hidroxiureia. A leucemia aguda é mais comum em homens, sobretudo após os 60 anos de idade.
Base genética
A policitemia vera é causada por uma mutação de uma célula-tronco hematopoiética.
Mutações no gene Janus quinase 2 (JAK2) são responsáveis pela maioria dos casos de policitemia vera. JAK2 é um membro do tipo da classe I da família da tirosina quinase das enzimas e participa da transdução do sinal dos receptores de eritropoietina, trombopoietina e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Especificamente, a mutação JAK2V617F no éxon 14 está presente em 90% dos pacientes, e as mutações JAK2 no éxon 12 estão presentes em 5% dos pacientes com policitemia vera. Foram descobertas mutações da calreticulina (CALR) em pacientes com policitemia vera sem a mutação de JAK2 e foram encontradas mutações da proteína adaptadora linfocítica (LNK) em pacientes com eritrocitose isolada. Essas mutações levam à ativação sustentada da quinase JAK2, causando o excesso de produção de células sanguíneas independente da eritropoietina.
Complicações
As complicações da policitemia vera são:
Trombose
Sangramento
Na policitemia vera, o volume de sangue se expande e o aumento do número de eritrócitos pode causar hiperviscosidade. A hiperviscosidade predispõe à trombose macrovascular, resultando em acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, infarto do miocárdio, oclusão da artéria ou veia retiniana, infarto esplênico (frequentemente com atrito) ou, particularmente nas mulheres, síndrome de Budd-Chiari. Eventos microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitória, eritromelalgia, enxaqueca ocular) também podem ocorrer.
As plaquetas podem ter anomalias funcionais se a contagem plaquetária for de 1.000.000/mcL (> 1.000 × 109/L), por causa de deficiência adquirida do fator de von Willebrand pela adsorção e proteólise pelas plaquetas dos multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. A doença de von Willebrand predispõe ao sangramento aumentado, mas não espontâneo.
A elevação da renovação celular pode produzir hiperuricemia, aumentando o risco de gota e cálculos renais. Pacientes com policitemia vera são propensos à doença péptica ácida decorrente da infecção por Helicobacter pylori.
Sinais e sintomas da policitemia vera
A policitemia vera por si só costuma ser assintomática, mas com o tempo o aumento do volume eritrocitário e da viscosidade sanguínea causa fraqueza, cefaleia, atordoamento, distúrbios visuais, fadiga e dispneia. Com frequência ocorre prurido, em particular após o banho quente (prurido aquagênico) e este pode ser o sintoma mais precoce. A face pode apresentar-se pletórica e, as veias retinais, ingurgitadas. Palmas e pés podem ficar vermelhos, quentes e dolorosos, algumas vezes com isquemia digital (eritromelalgia). Mais de 30% dos pacientes apresentam esplenomegalia.
Trombose pode causar sintomas no local afetado (p. ex., deficits neurológicos com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, dor nas pernas, edema ou ambos, com trombose nos membros inferiores, perda da visão unilateral com obstrução vascular retiniana).
Sangramento tipicamente do trato gastrointestinal ocorre em cerca de 10% dos pacientes.
O hipermetabolismo pode causar febres de baixo grau e perda de peso. O hipermetabolismo e a esplenomegalia sugerem progressão para mielofibrose secundária, que é clinicamente indiferenciável da mielofibrose primária, mas tem melhor prognóstico.
Diagnóstico da policitemia vera
Hemograma completo (HC) e análise do esfregaço sanguíneo
Testes sequenciais para mutações JAK2, mutações CALR ou mutações LNK
Algumas vezes, determinação da massa eritrocitária, se disponível
Em geral, primeiro suspeita-se de policitemia vera por causa de hemograma anormal [p. ex., hemoglobina > 16,5 g/dL (> 165 g/L) em homens ou > 16,0 g/dL (> 160 g/L) em mulheres]. Entretanto, os níveis de hemoglobina e hematócritos podem ser enganosos. O hematócrito pode estar normal por causa da expansão do volume plasmático, e a hemoglobina pode estar normal se há deficiência de ferro concomitante. Portanto, uma contagem elevada de eritrócitos é a medida mais útil da eritrocitose o (ver figura Algoritmo para o diagnóstico da eritrocitose).
Algoritmo para o diagnóstico da eritrocitose
* Alguns pacientes com apneia obstrutiva do sono terão níveis normais de saturação de oxigênio durante avaliação em consultório. † Uma mutação homozigótica no gene EGLN1 leva à policitemia de Chuvash. ‡ EGLN1 é uma proteína codificada pelo gene EPAS1. § EPAS1 (também conhecido como fator induzido por hipoxia 2 alfa [HIF-2alpha]) é uma proteína codificada pelo gene . EGLN1 = fator indutor de hipoxia 1 da família egl-9; EPAS1 = proteína do domínio endotelial PAS 1; VHL = von Hippel-Lindau. Dados de Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Sangue. 2008;112(2):231-239. doi:10.1182/blood-2007-12-128454 |
Juntamente com eritrocitose, as contagens de neutrófilos e plaquetas geralmente aumentam, mas não invariavelmente. A policitemia vera pode se manifestar com apenas trombocitose por causa da eritrocitose mascarada ou porque a trombocitose ocorre antes da eritrocitose.
Em pacientes com aumento isolado do hematócrito, pode haver policitemia vera, mas primeiro deve-se considerar a eritrocitose secundária, causa muito mais comum de aumento do hematócrito. Deve-se sempre considerar a policitemia vera em pacientes com hematócrito normal, mas com eritrocitose microcítica; essa combinação de achados é a principal característica da policitemia vera.
Também pode-se suspeitar de policitemia vera com base em achados clínicos, incluindo trombose em um local incomum, como síndrome de Budd-Chiari em mulheres ou trombose da veia porta em homens.
O desafio ao diagnosticar policitemia vera é que várias outras neoplasias mieloproliferativas podem ter as mesmas mutações genéticas e achados na medula óssea. Embora a principal característica da policitemia vera seja eritrocitose, alguns pacientes com policitemia vera ou trombocitose isolada não apresentam inicialmente aumento do nível de hematócrito. As neoplasias mieloproliferativas podem evoluir ao longo do tempo e até a mielofibrose primária pode se transformar em policitemia vera.
Pacientes com suspeita de policitemia vera devem ser testados para as mutações JAK2V617F exon 14 e JAK2 no éxon 12. Se esses resultados forem negativos, realiza-se teste à procura das mutações CALR e LNK. A presença de uma mutação sabidamente causadora em um paciente com eritrocitose isolada é fortemente sugestiva de policitemia vera. Se a eritrocitose não for evidente, recomenda-se a medição direta da massa eritrocitária e do volume plasmático (p. ex., com eritrócitos marcados com cromo-51 e albumina marcada com iodo-131, embora este teste geralmente esteja disponível apenas em centros especializados) para auxiliar na diferenciação entre policitemia verdadeira e relativa, bem como entre policitemia vera e outras síndromes mieloproliferativas (que não apresentam aumento da massa eritrocitária). Se ocorrer eritrocitose, mas as causas secundárias não foram excluídas, deve-se medir os níveis séricos de eritropoietina. Pacientes com policitemia vera tipicamente têm níveis séricos de eritropoietina baixos ou baixo-normais; níveis elevados sugerem eritrocitose secundária.
Punção e biópsia da medula óssea não são diagnósticas de policitemia vera. Quando realizada, a punção e biópsia da medula óssea tipicamente mostram pan-mielose, megacariócitos grandes e deformados e, algumas vezes, aumento das fibras de reticulina. Mas nenhum achado da medula óssea diferencia inequivocamente a policitemia vera de outras doenças de eritrocitose excessiva, (p. ex., policitemia familiar congênita) ou de outros neoplasmos mieloproliferativos, dos quais a policitemia vera é a mais comum.
Pode-se diagnosticar a doença de von Willebrand adquirida (como uma causa de sangramento) mostrando a diminuição plasmática do antígeno do fator de von Willebrand por meio do teste do cofator ristocetina.
As alterações laboratoriais inespecíficas que podem ocorrer na policitemia vera devido ao aumento da produção de transcobalamina são o aumento da vitamina B12 e da capacidade de fixação da B12, a hiperuricemia e a hiperuricosúria (em ≥ 30% dos pacientes), e diminuição da expressão de MPL (receptor da trombopoietina) nos megacariócitos e nas plaquetas. Esses testes não são necessários para o diagnóstico.
Tratamento da policitemia vera
Flebotomia
Possivelmente terapia com ácido acetilsalicílico
Possivelmente tratamento direcionado com ruxolitinibe ou interferon peguilado
A terapia deve ser individualizada de acordo com idade, sexo, estado médico, manifestações clínicas e achados hematológicos (1). Mas os critérios anteriores utilizados para estratificar o tratamento pela classificação de alto ou baixo risco como idade e trombocitose extrema (1.000.000 plaquetas/mcL [1000 × 109/L]) não foram validados prospectivamente e não são recomendados para orientar a terapia. A carga quantitativa do alelo da mutação JAK2 V617F é um indicador útil. Geralmente, quando essa carga alélica é inferior a 50%, os pacientes tendem a ter uma doença indolente.
Embora contagens muito altas de leucócitos (> 30.000/mcL [> 30 × 109/L]) tenham sido correlacionadas à aceleração da doença, não há evidências de que a redução da contagem de leucócitos com a quimioterapia prolongue a sobrevida. Na verdade, a célula-tronco hematopoética da policitemia vera são resistentes à quimioterapia convencional e a redução na contagem de leucócitos ou de plaquetas ao nível normal não previne a trombose se a massa eritrocitária não for normalizada por flebotomia.
Flebotomia
A flebotomia é o fundamento do tratamento. Os alvos para flebotomia são hematócritos < 45% em homens e < 42% em mulheres. Um estudo randomizado mostrou que os pacientes randomizados com hematócrito < 45% tiveram taxas de morte cardiovascular e trombose significativamente mais baixas do que aqueles com hematócrito-alvo de 45 a 50% (2). Na gestação, deve-se reduzir o hematócrito para < 35%; o feto sempre terá ferro suficiente.
Inicialmente, 500 mL de sangue são removidos em dias alternados. Em pacientes mais idosos, remove-se menos sangue (isto é, 200 a 300 mL, duas vezes por semana) e naqueles com doença cardíaca ou cerebrovascular. Depois que o hematócrito está abaixo do valor alvo, é verificado mensalmente e mantido no nível por sangrias adicionais, conforme necessário. Se for preciso, o volume intravascular pode ser mantido com soluções cristaloides ou coloides.
O nível das plaquetas pode aumentar como resultado da flebotomia, mas esse aumento é pequeno e transitório, e o aumento gradual da contagem plaquetária, assim como da leucometria, é característico da policitemia vera e não constitui indicação de tratamento para os pacientes assintomáticos.
Em alguns pacientes tratados apenas com flebotomia, com o tempo a necessidade de flebotomia irá diminuir. Isso não é um sinal de insuficiência medular (isto é, a chamada fase de exaustão), mas, em vez disso, ocorre por causa da expansão do volume plasmático.
Miméticos da hepcidina, como a rusfertida, estão sendo estudados (3). Esses agentes são utilizados para evitar a absorção de ferro, que é aumentada na policitemia vera. Podem evitar a necessidade de flebotomia adicional depois que os depósitos de ferro do corpo são depletados por flebotomia. Os resultados do estudo VERIFY demonstraram que a rusfertida reduz o número de flebotomias necessárias com melhor controle do hematócrito e alguma melhora nos sintomas em comparação com outras terapias (4).
Ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico alivia os sinais e sintomas dos eventos microvasculares. Portanto, os pacientes que têm ou eritromelalgia, enxaqueca ocular ou ataque isquêmico transitório devem receber ácido acetilsalicílico, 81 a 100 mg por via oral uma vez ao dia, a menos se contraindicado (p. ex., doença de von Willebrand adquirida); doses mais altas podem ser necessárias, mas aumentam claramente o risco de sangramento. O ácido acetilsalicílico não diminui a incidência de eventos macrovasculares e, portanto, não é indicado para os pacientes com policitemia vera (na ausência de outras indicações) que não têm sintomas.
Terapia mielossupressora
Vários estudos mostraram que muitos tratamentos mielossupressores utilizados antes, como hidroxiureia, fósforo radioativo e agentes alquilantes, como bussulfano e clorambucil, não reduzem a incidência de trombose e não melhoram a sobrevida em relação à flebotomia apropriada porque as células-tronco hematopoiéticas afetadas resistem a eles. Agentes como clorambucil, bussulfano, fósforo radioativo e hidroxiureia podem aumentar a incidência de leucemia aguda e tumores sólidos; esses agentes não são recomendados, exceto em circunstâncias especiais nas quais aspirina e flebotomia são inadequadas e quando agentes como interferons são contraindicados. A hidroxiureia só deve ser prescrita por especialistas familiarizados com seu uso e monitoramento.
Se for necessária alguma intervenção além da flebotomia (p. ex., por causa de sintomas ou eventos trombóticos), a escolha é o interferon peguilado ou o ruxolitinibe. A anagrelida foi utilizada para controlar a contagem plaquetária, mas é cardiotóxica e nefrotóxica e pode causar anemia.
Na policitemia vera, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2a e ropeginterferon alfa-2b (5) visam especificamente as células-tronco hematopoiéticas afetadas, mas não as células-tronco normais. Esses medicamentos costumam ser bem tolerados e são eficazesno controle do prurido e da produção excessiva de sangue, bem como na reduçãodo tamanho do baço. O ropeginterferon alfa-2b só precisa ser administrado a cada 2 a 4 semanas, em uma frequência muito menor do que outros produtos do interferon alfa (p. ex., em dias alternados). Os interferons podem ser utilizados com segurança durante a gravidez. Cerca de 20% dos pacientes alcançam remissão molecular completa, o que pode levar vários anos para ser alcançado.
O ruxolitinibe, um inibidor inespecífico de JAK, foi aprovado para uso na policitemia vera e mielofibrose pós-policitemia vera. Na policitemia vera, geralmente administra-se uma dose inicial de 10 mg duas vezes ao dia por via oral e deve-se mantê-la até a resposta ocorrer sem toxicidade injustificável. Em pacientes intolerantes ou resistentes à hidroxiureia, o ruxolitinibe demonstrou melhor resposta molecular, bem como taxas superiores de remissão completa e sobrevida livre de eventos em comparação com o melhor tratamento de suporte (6).
Não é necessário reduzir a contagem de leucócitos ou plaquetas para o normal em pacientes sem sintomas.
Tratamento das complicações
Hiperuricemia deve ser tratada com 300 mg de alopurinol, por via oral, uma vez ao dia, se causar sintomas ou o paciente estiver recebendo simultaneamente terapia mielossupressora.
O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos, mas costuma ser difícil de controlar; o ruxolitinibe e o interferon são mais eficazes. Colestiramina, ciproeptadina, cimetidina, paroxetina ou fototerapia PUVA podem ser bem-sucedidas. Após o banho, a pele deve ser enxugada levemente. É importante evitar desencadear coceira.
Trombose: a profilaxia antitrombótica de rotina geralmente não é indicada, e após a ocorrência de um evento trombótico, são utilizados agentes antitrombóticos padrão de cuidado.
Referências sobre tratamento
1. Spivak JL. How I treat polycythemia vera. Blood. 2019;134(4):341–352. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368:22–33. doi:10.1056/NEJMoa1208500
3. Kremyanskaya M, Kuykendall AT, Pemmaraju, N, et al. Rusfertide, a Hepcidin Mimetic, for Control of Erythrocytosis in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2024;390(8):723-735. doi: 10.1056/NEJMoa2308809
4. Kuykendall AT, Pemmaraju N, Petit KM, et al. Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV). [2025 ASCO Annual Meeting II abstract]. J Clin Onc. 2025;43(17) suppl. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA
5. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [correção publicada em Lancet Haematol. 2020 Apr;7(4):e279. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30069-7.]. Lancet Haematol. 2020;7(3):e196-e208. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
6. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol. 2023; 41(19):3534–3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Prognóstico para policitemia vera
A disponibilidade de modalidades de tratamento mais recentes melhorou o prognóstico da policitemia vera ao longo do tempo (1, 2).
Trombose é a causa mais comum de morbidade e morte, seguida pelas complicações da mielofibrose e desenvolvimento de leucemia.
Mutações genéticas e anormalidades citogenéticas podem auxiliar na identificação de subgrupos prognósticos.
Referências sobre prognóstico
1. Spivak, JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957.doi: 10.3390/jcm13226957
2. Abu-Zeinah G, Silver RT, Abu-Zeinah K, Scandura JM. Normal life expectancy for polycythemia vera (PV) patients is possible. Leukemia. 2022;36, 569–572. doi:10.1038/s41375-021-01447-3
Pontos-chave
A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica que envolve aumento da produção de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
A policitemia vera é causada por mutações envolvendo JAK2 ou, raramente, mutações LNK nas células-tronco hematopoiéticas que levam à ativação sustentada da quinase JAK2, o que promove produção excessiva de células sanguíneas.
As complicações são trombose, sangramento e hiperuricemia; alguns pacientes com o tempo apresentam mielofibrose ou, raramente, transformação em leucemia aguda.
A policitemia vera costuma ser a primeira suspeita por causa do nível elevado de hematócrito; em geral, neutrófilos e plaquetas aumentam, mas não invariavelmente.
Teste para mutações de JAK2 e LNK.
A punção e a biópsia da medula óssea, assim como o nível sérico de eritropoetina geralmente não são úteis para o diagnóstico.
A flebotomia visando hematócritos < 45% em homens e < 42% em mulheres é essencial.
Ruxolitinibe e o interferon peguilado são os mielossupressores preferidos.
