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Trombocitemia essencial

(Trombocitose essencial; trombocitemia primária)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificação do conteúdo fev 2019
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A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizado por aumento da contagem das plaquetas, hiperplasia megacariocítica e tendência hemorrágica ou trombótica. Sinais e sintomas podem incluir fraqueza, dores de cabeça, parestesias, sangramento e eritromelalgia com isquemia dos dedos. O diagnóstico baseia-se na contagem de plaquetas > 450.000/mcL, massa eritrocitária normal ou hematócrito normal com depósitos adequados de ferro e ausência de mielofibrose, cromossomo Filadélfia (ou rearranjo BCR-ABL) ou doenças reativas que podem causar trombocitose. O tratamento é controverso, mas pode incluir ácido acetilsalicílico. Pacientes > 60 anos e aqueles com história de trombose e ataque isquêmico transitório têm maior risco de eventos tromboembólicos subsequentes. Dados sugerem que o risco de trombose não é proporcional à contagem de plaquetas.

Etiologia

A trombocitemia essencial é um distúrbio clonal de células-tronco hematopoiéticas que causa aumento da produção de plaquetas. A TE quase sempre ocorre em picos bimodais entre 50 e 70 anos de idade e um pico separado entre mulheres jovens.

Uma mutação da enzima quinase Janus 2 (JAK2) , JAK2V617F, é identificada em cerca de 50% dos pacientes; a JAK2 faz parte da família de enzimas tirosina quinase e participa da transdução de sinal para a eritropoietina, a trombopoietina e o fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) entre outras substâncias. Outros pacientes têm mutação no éxon 9 do gene da calreticulina (CALR) e alguns têm mutações adquiridas no gene dos receptores da trombopoietina somática (MPL).

Algumas síndromes mielodisplásicas (p. ex., anemia refratária com sideroblastos anelados, trombocitose em anel [RARS-T] e síndrome 5q-) podem apresentar contagem plaquetária alta.

Fisiopatologia

A trombocitemia pode levar a

  • Oclusões microvasculares (geralmente reversíveis)

  • Trombose de grandes vasos

  • Sangramento

As oclusões microvasculares costumam comprometer os pequenos vasos distais dos membros (causando eritromelalgia), do olho (causando migrânea ocular) ou do sistema nervoso central (causando ataque isquêmico transitório). Nem todos os pacientes apresentam sintomas microvasculares, mesmo quando a contagem de plaquetas é alta.

O risco de trombose de grandes vasos que causa trombose venosa profunda ou embolia pulmonar é maior na trombocitemia essencial. No entanto, não há correlação entre a contagem de plaquetas e trombose.

O sangramento é mais provável na trombocitose extrema (i. e., cerca de > 1,5 milhão de plaquetas/mcL); é decorrente de deficiência adquirida do fator de von Willebrand causada porque as plaquetas adsorvem e proteolizam os multímeros de von Willebrand de alto peso molecular, causando a síndrome de von Willebrand adquirida.

Sinais e sintomas

Os sintomas comuns são

  • Fraqueza

  • Hematoma e sangramento

  • Gota

  • Enxaqueca oftálmica

  • Parestesias de mãos e pés

  • Eventos trombóticos

A trombose pode ocasionar sinais e sintomas no local comprometido (p. ex., deficits neurológicos no acidente vascular encefálico ou no ataque isquêmico transitório; edema ou dor nos membros inferiores, ou ambos, na trombose de membros inferiores, dor torácica e dispneia na embolia pulmonar).

O sangramento costuma ser leve, raramente espontâneo e se manifesta como epistaxe, hematomas fáceis ou sangramento GI. No entanto, pode ocorrer sangramento grave em um pequeno percentual dos casos com trombocitose extrema.

Pode ocorrer eritromelalgia (dor em queimação nas mãos e nos pés, com calor, eritema e algumas vezes isquemia digital). O baço pode ser palpável, mas a esplenomegalia significativa é incomum e deve sugerir outra neoplasia mieloproliferativa.

Diagnóstico

  • Hemograma e esfregaço sanguíneo periférico

  • Exclusão das causas da trombocitose secundária

  • Estudos citogenéticos

  • Mutação no JAK2 por reação em cadeia da polimerase (PCR) e, se negativo, análise da mutação CALR ou MPL

  • Possível exame da medula óssea

A contagem de plaquetas é > 450,000/mcL, podendo ser de apenas >1.000.000/mcL. A contagem de plaquetas podem diminuir durante a gestação. O exame direto do sangue periférico pode revelar plaquetas gigantes e fragmentos de megacariócitos.

A trombocitemia essencial é um diagnóstico de exclusão e deve-se considerá-la em pacientes nos quais as causas reativas comuns da trombocitose e outros neoplasmas mieloproliferativos forem excluídas. Se citopenias são identificadas, deve-se considerar a síndrome mielodisplásica.

Se há suspeita de trombocitemia essencial, hemograma completo (HC), esfregaço de sangue periférico, exames para ferro e testes genéticos, incluindo um ensaio quantitativo para JAK2 V617F, devem ser realizados juntamente com um ensaio para BCR-ABL a fim de excluir leucemia mieloide crônica (LMC, que pode ocorrer manifestando apenas trombocitose). Se os testes para JAK2 e BCR-ABL são negativos, deve-se realizar testes a procura das mutações CALR e MPL. O diagnóstico da trombocitemia essencial requer resultados normais de hematócrito, contagem de leucócitos, VCM e ferro, além de ausência da translocação BCR-ABL.

A análise de mutação sempre deve ser quantitativa porque a carga do alelo do gene condutor na trombocitemia essencial positiva para JAK2 V617F não excede 50%; esse achado sugere policitemia vera ou mielofibrose primária.

As diretrizes da Organização Mundial da Saúde sugerem que é necessário um resultado de biópsia da medula óssea mostrando aumento do número de megacariócitos maduros para o diagnóstico da trombocitemia essencial, mas esse critério nunca foi validado prospectivamente e um exame da medula não irá distinguir trombocitemia essencial de policitemia vera. Pode-se realizar exames citogenéticos do aspirado de medula óssea, que podem ser utilizados para determinar se há fibrose significativa.

A policitemia vera pode inicialmente se manifestar com trombocitose e ser confundida com trombocitemia essencial (a trombocitose pode predominar na policitemia vera pela expansão do volume plasmático ou porque as outras manifestações da policitemia ainda não apareceram). Além disso, cerca de 25% dos pacientes (principalmente mulheres) com o que inicialmente parece ser uma trombocitemia essencial posteriormente se transforma em uma policitemia vera clara, com aumentos no hematócrito e na carga do alelo JAK2V617F.

Prognóstico

A expectativa de vida está próxima do normal. Ainda que os sintomas sejam comuns, o curso da doença é, muitas vezes, benigno. Complicações trombóticas venosas e arteriais sérias são raras, porém podem colocar a vida em risco. Ocorre transformação leucêmica em < 2% dos casos, mas esse percentual pode aumentar após a exposição à terapia citotóxica, inclusive com hidroxiureia. Alguns pacientes evoluem com mielofibrose secundária, particularmente homens com as mutações JAK2V617F ou CALR tipo 1.

Tratamento

  • Ácido acetilsalicílico

  • Fármacos que diminuam as plaquetas (p. ex., hidroxiureia, anagrelida)

  • Raramente plaquetaférese

  • Raramente, citotóxicos

  • Raramente, interferon

  • Raramente, transplante de células-tronco

Para os sinais e sintomas vasomotores leves (p. ex., cefaleia, discreta isquemia digital e eritromelalgia) e para diminuir o risco de trombose nos pacientes de baixo risco, o uso de 81 mg de ácido acetilsalicílico por via oral uma vez/dia costuma ser suficiente, mas pode-se usar uma dose mais alta se necessário. A migrânea grave pode exigir redução da contagem de plaquetas para seu controle. A utilidade do ácido acetilsalicílico durante a gestação não está comprovada e pode provocar sangramento em pacientes com trombocitemia essencial e mutação CALR.

O ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico é eficaz para controlar a hemorragia decorrente da doença de von Willebrand adquirida durante procedimentos menores, como aqueles odontológicos. Os principais procedimentos podem exigir aumento da contagem das plaquetas.

Transplante de células-tronco alogênico é raramente usado na trombocitemia essencial, mas pode ser eficaz se houver transformação em leucemia aguda.

Diminuição da contagem de plaquetas

Como o prognóstico quase sempre é bom e não há correlação entre o grau de trombocitose e trombose, não se deve utilizar fármacos potencialmente tóxicos que reduzem apenas para normalizar a contagem plaquetária nos pacientes assintomáticos. As indicações consensuais de tratamento de redução plaquetária são

  • Fatores de risco cardiovascular

  • Episódios isquêmicos transitórios

  • Idade avançada

  • Sangramento importante

  • Necessidade de procedimento cirúrgico em pacientes com trombocitose extrema e baixa atividade do cofator ristocetina

  • Algumas vezes, migrânea grave

No entanto, não há dados que comprovem que a diminuição da contagem plaquetária por meio da terapia citotóxica reduza o risco de trombose ou melhore a sobrevida.

Os fármacos usados para reduzir a contagem plaquetária são a anagrelida, interferon alfa 2 b e a hidroxiureia. Em geral, considera-se a hidroxiureia o fármaco de escolha para uso em curto prazo. Como anagrelida e hidroxiureia atravessam a placenta, não são utilizadas durante a gestação; a interferona-alfa-2b pode ser usada em gestantes quando necessário. O interferon é o tratamento mais seguro para a migrânea.

A hidroxiureia só deve ser prescrita por especialistas familiarizados com seu uso e monitoramento. Inciar a hidroxiureia em uma dose de 500 mg a 1000 mg VO uma vez/dia. Os pacientes são monitorados por meio de hemograma semanal. Se a contagem de leucócitos cair para < 4.000 células/mcL, a hidroxiureia é interrompida e reiniciada com 50% da dose quando os valores se normalizarem. Quando um estado estável é alcançado, o intervalo entre os hemogramas é aumentado para 2 semanas e, então, para 4 semanas. O objetivo é aliviar os sintomas, em vez de normalizar a contagem de plaquetas. A interrupção muito rápida da hidroxiureia pode resultar em recorrência rápida e ciclagem de plaquetas. O papel do ruxolitinibe, um inibidor de JAK1/JAK2, está atualmente em estudo.

A remoção de plaquetas (plaquetaférese) já foi usada em raros casos de pacientes com hemorragia grave ou trombose recorrente, ou antes de uma cirurgia de emergência para a redução imediata da contagem de plaquetas. No entanto, a plaquetaférese é raramente necessária. Seus efeitos são transitórios com recuperação rápida na contagem de plaquetas. A hidroxiureia ou a anagrelida não têm um efeito imediato, mas deve-se iniciá-las ao mesmo tempo que a plaquetaférese.

Pontos-chave

  • A trombocitemia essencial é uma anomalia clonal de uma célula-tronco hematopoiética multipotente resultando no aumento do número de plaquetas.

  • Os pacientes têm risco de trombose microvascular, sangramento e, raramente, trombose macrovascular.

  • A trombocitemia essencial é um diagnóstico de exclusão; em particular, outros neoplasmos mieloproliferativos e trombocitose reativa (secundária) devem ser descartadas.

  • Os pacientes assintomáticos não têm indicação de tratamento. O ácido acetilsalicílico geralmente é eficaz para tratar os eventos microvasculares (migrânea ocular, eritromelalgia e ataque isquêmico transitório).

  • Alguns pacientes com trombocitose extrema precisam de um tratamento mais agressivo para controlar a contagem de plaquetas; essas medidas são hidroxiureia, anagrelida, interferon alfa 2 b ou plaquetaférese.

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