A insuficiência ovariana primária é o esgotamento ou disfunção dos folículos ovarianos com hipogonadismo e cessação da menstruação antes dos 40 anos de idade. O diagnóstico é feito no contexto de amenorreia com duração de 4 a 6 meses em combinação com hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico elevado e níveis diminuídos de estradiol obtidos com 1 mês de intervalo. Tipicamente, o tratamento é com a terapia combinada de estrogênio/progestagénio.
A insuficiência ovariana primária (IOP) é caracterizada por função ovariana diminuída, resultando na diminuição da produção de hormônios esteroides sexuais (estrogênio, progesterona e testosterona). As pacientes experimentam sintomas (p. ex., ondas de calor) e efeitos da menopausa (p. ex., maior risco de osteoporose) e infertilidade.
Essa doença também é chamada de insuficiência ovariana prematura. Esse distúrbio costumava ser chamado falência ovariana prematura ou menopausa prematura; entretanto, esses termos são enganosos porque as mulheres com insuficiência ovariana primária nem sempre param de menstruar e seus ovários nem sempre param de funcionar completamente. Assim, um diagnóstico da insuficiência ovariana primária nem sempre significa que a gestação é impossível. A IOP difere da menopausa devido à variabilidade remanescente da função ovariana e dos folículos primordiais; a menopausa ocorre quando os folículos primordiais se esgotam, resultando na cessação completa da menstruação.
Na IOP, a função ovariana está comprometida devido a qualquer um dos seguintes:
Diminuição no número de folículos ovarianos
Aceleração da destruição dos folículos
Resposta folicular deficiente às gonadotrofinas
Devido à falta de folículos funcionais, os níveis de hormônios esteroides sexuais permanecem baixos, apesar dos altos níveis de gonadotrofinas circulantes (especialmente hormônio folículo-estimulante [FSH]).
Etiologia da insuficiência ovariana primária
A IOP é causada por vários tipos de exposições ou problemas médicos (ver tabela Etiologias da insuficiência ovariana primária). A distribuição da prevalência de cada tipo de etiologia é aproximadamente (1) a seguinte:
Genética (10 a 30%)
Autoimune (5 a 17%)
Tóxico, metabólico ou infeccioso (1%)
Iatrogênica (6 a 47%)
Idiopática (39 a 67%)
Doenças genéticas que causam insuficiência ovariana prematura incluem (2):
Síndrome de Turner (45,X ou mosaica 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX)
Síndrome do X frágil (causada por uma pré-mutação no gene FMR1)
Doenças genéticas que conferem um cromossomo Y também podem causar insuficiência ovariana primária. Essas doenças, que geralmente são evidente aos 35 anos de idade, aumentam o risco de câncer ovariano de células germinativas.
Pacientes com IOP frequentemente têm outros distúrbios autoimunes (p. ex., diabetes tipo 1, tireoidite).
História familiar de menopausa precoce, mesmo sem etiologia genética, aumenta a probabilidade de menopausa prematura.
Etiologias da insuficiência ovariana primária
Causa | Exemplos |
|---|---|
Anormalidades genéticas ou congênitas | Disgenesia gonadal secundária a defeitos genéticos [p. ex., síndrome de Turner [45,X ou mosaico 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX] ou disgenesia gonádica mista] Pré-mutação do FMR1 (síndrome do X frágil) Trissomia do X, com ou sem mosaicismo cromossômico Anormalidades genéticas autossômicas raras Número reduzido de células germinativas (devido a defeitos na recombinação meiótica, desorganização do pool de células germinativas) |
Autoimune (causas ou distúrbios associados) | Doenças autoimunes associadas (mais comumente, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, lúpus eritematoso sistêmico e diabetes tipo 1) |
Distúrbios metabólicos | Deficiência de 17-alfa-hidroxilase Deficiência de 17,20-liase Deficiência de colesterol desmolase |
Exposições tóxicas ou infecciosas | Infecções (p. ex., caxumba, tuberculose) Atresia folicular ovariana acelerada (idiopática) Tabagismo |
Causas iatrogênicas e outras causas | Agentes quimioterápicos (especialmente alquilantes) Irradiação dos ovários (dose total de radiação > 6 Gy) Ooforectomia bilateral |
Referências sobre etiologia
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Sinais e sintomas da insuficiência ovariana primária
A IOP geralmente se apresenta com amenorreia primária ou secundária, embora algumas mulheres possam ter sangramento uterino irregular devido à ovulação intermitente ou outras causas de sangramento do trato genital.
A IOP pode incluir um espectro de disfunções ovarianas, desde alterações sutis até cessação completa da função ovariana. Assim, os sinais e sintomas podem incluir infertilidade inexplicada, amenorreia ou sangramento irregular e/ou frequentemente sinais ou sintomas de deficiência de estrogênio (p. ex., osteoporose, vaginite atrófica, diminuição da libido). Também podem apresentar alterações no humor, incluindo depressão.
No exame pélvico, pode haver evidência de deficiência de estrogênio (isto é, atrofia vulvovaginal). Os ovários geralmente são pequenos e pouco palpáveis, mas podem estar aumentados se houver ooforite imunomediada.
As mulheres também podem ter sinais e sintomas da doença causadora (p. ex., características dismórficas devido à síndrome de Turner; deficiência intelectual, características dismórficas e autismo devido à síndrome do X frágil; raramente, hipotensão ortostática, hiperpigmentação e diminuição dos pelos axilares e pubianos devido à insuficiência suprarrenal).
Diagnóstico da insuficiência ovariana primária
Níveis do hormônio folículo-estimulante (FSH) e de estradiol
Exames para excluir outras causas de amenorreia ou menstruação irregular (incluindo teste de gravidez)
Exames para avaliar doenças autoimunes associadas (testes de função tireoidiana, glicemia de jejum, eletrólitos e creatinina)
Algumas vezes exames genéticos
A IOP é diagnosticada em mulheres < 40 anos que têm amenorreia com duração de 4 a 6 meses em combinação com FSH elevado e níveis diminuídos de estradiol obtidos com um mês de intervalo (1).
A avaliação deve excluir outras causas de amenorreia ou menstruação irregular. Os exames de sangue iniciais são dosagem sérica da gonadotrofina coriônica humana beta, FSH, estradiol, hormônio tireoestimulante e prolactina.
Os níveis séricos de FSH e estradiol são medidos semanalmente durante 2 a 4 semanas; se os níveis de FSH estão elevados (> 20 mUI/mL, mas geralmente > 30 mUI/mL) e os níveis de estradiol estão baixos (normalmente < 20 pg/mL), a insuficiência ovariana é confirmada.
Os níveis de hormônio antimülleriano também podem ser medidos. Alguns especialistas não usam este teste rotineiramente no diagnóstico de IOP, mas é útil na avaliação da reserva ovariana em mulheres que desejam fertilidade (2). Como o hormônio antimüleriano só é produzido em pequenos folículos ovarianos, os níveis séricos do hormônio são utilizados para tentar diagnosticar a diminuição da reserva ovariana. Os níveis normais são entre 1,5 e 4,0 ng/mL. Um nível muito baixo sugere reserva ovariana diminuída. Endocrinologistas na área de reprodução utilizam níveis hormonais antimüllerianos para ajudar a prever quais mulheres podem responder de forma inadequada a medicamentos para fertilidade e, geralmente, quais casais têm a menor probabilidade de sucesso com o tratamento para fertilidade. Pode-se administrar hormônio antimülleriano a qualquer momento do ciclo menstrual. Testes de hormônios antimüllerianos mais sensíveis e modernos podem ajudar os médicos a diagnosticar a insuficiência ovariana primária.
Exames adicionais são feitos com base na etiologia suspeita.
Aconselhamento e exames genéticos para a pré-mutação do FMR1 são indicados se as mulheres têm história familiar de insuficiência ovariana primária ou têm deficiência intelectual, tremor ou ataxia. O cariótipo é determinado se as mulheres com insuficiência ovariana confirmada ou falha têm < 35 anos ou se houver suspeita da pré-mutação do FMR1.
Se cariótipo é normal ou se há suspeita de uma causa autoimune, testes para suprarrenal sérico e anticorpos anti-21-hidroxilase (autoanticorpos suprarrenais) são feitos.
Testes de anticorpos antiovarianos não são recomendados porque não são precisos (3). Biópsia ovariana não é indicada.
Se há suspeita de uma causa autoimune, testes para verificar se há hipotireoidismo autoimune também são feitos; eles incluem a medição do hormônio tireoestimulante (TSH), tiroxina (T4) e anticorpos para peroxidase antitireoidiana e antitireoglobulina.
E se suspeitar-se de insuficiência suprarrenal medição de um nível matinal de cortisol ou teste de estimulação com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pode confirmar o diagnóstico.
Outros testes para disfunção autoimune devem ser realizados se a história, sintomas e sinais sugerirem um distúrbio específico.
No momento do diagnóstico de IOP, a densidade óssea basal pode ser medida e então o rastreamento de rotina deve começar vários anos após o diagnóstico.
Níveis mais baixos de estrogênio aumentam o risco de aterosclerose, possivelmente relacionada à disfunção endotelial. Mulheres com POI devem ser avaliadas quanto a fatores de risco cardíaco.
As pacientes devem ser questionadas sobre secura vaginal e dispareunia ou outros sintomas da síndrome geniturinária da menopausa e avaliadas periodicamente quanto à atrofia vulvovaginal com exame pélvico.
Referências sobre diagnóstico
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Tratamento da insuficiência ovariana primária
Contraceptivos de estrogênio/progestágeno ou terapia hormonal (terapia hormonal combinada ou terapia de reposição hormonal)
Fertilização in vitro se gravidez for desejada
Pode-se tratar as mulheres com insuficiência ovariana primária e que não desejam engravidar com contraceptivos de estrogênio/progestina (cíclicos ou em regime estendido) ou terapia com estrogênio/progestina (cíclica ou contínua).
Administra-se terapia hormonal de combinação até cerca de 51 anos de idade (a média etária da menopausa), a menos que esses hormônios sejam contraindicados (1); essa terapia alivia os sintomas da deficiência de estrogênio, ajuda a manter a densidade óssea e pode ajudar a prevenir a doença coronariana, a doença de Parkinson, mudanças de humor (incluindo depressão), vaginite atrófica e demência. Quando as mulheres alcançam a idade média da menopausa, a continuação da terapia hormonal depende das circunstâncias individuais da mulher (p. ex., gravidade dos sintomas, risco de fraturas).
A menos que as mulheres com insuficiência ovariana primária recebam terapia com estrogênio até por volta dos 51 anos (a idade média para menopausa), o risco de osteoporose, demência, doença de Parkinson, depressão e doença coronariana é maior.
Para mulheres que desejam engravidar, uma das opções é a fertilização in vitro com oócitos doados mais estrogênio e progestogeno exógenos, os quais permitem ao endométrio manter o embrião transferido. A idade da doadora do oócito é mais importante do que a idade da receptora. Essa técnica é relativamente bem-sucedida; mas mesmo sem ela, algumas mulheres com diagnóstico de insuficiência ovariana primária engravidam. Nenhum tratamento demonstrou aumentar a taxa de ovulação ou restaurar a fertilidade nas mulheres com insuficiência ovariana primária (2). Entretanto, a restauração da fertilidade está sendo estudada.
Outras opções para mulheres que desejam engravidar são criopreservação do tecido ovariano, oócitos ou embriões e doação de embrião. Essas técnicas podem ser utilizadas antes ou durante a insuficiência ovariana, especialmente em paciente com câncer. Ovários neonatais e adultos possuem um pequeno número de células-tronco oogoniais que podem se proliferar de forma estável durante meses e produzir oócitos maduros in vitro; essas células podem ser utilizadas para desenvolver tratamentos contra a infertilidade no futuro. O transplante de tecido ovariano foi bem-sucedido e, no futuro, pode se tornar uma opção para mulheres que não são mais férteis (3). A ativação de folículos dormentes com inibidor de fosfatase e homólogo da tensina (PTEN) seguida de reimplante de amostras ovarianas tratadas está sendo explorada (4).
Cerca de 5 a 10% das mulheres com insuficiência ovariana primária acabam engravidando por conta própria, sem tratamentos para fertilidade.
A menos que contraindicado, recomenda-se terapia hormonal ou contraceptivos de estrogênio/progestina em vez de outros tratamentos específicos para os ossos (p. ex., bisfosfonatos) a fim de prevenir a perda óssea em mulheres com insuficiência ovariana prematura; esses tratamentos são administrados até que as mulheres alcancem a média de idade da menopausa (cerca de 51 anos), quando o tratamento pode ser reavaliado.
Para ajudar a prevenir osteoporose, mulheres com insuficiência ovariana prematura devem consumir uma quantidade adequada de cálcio e vitamina D (na dieta e/ou como suplementos).
Mulheres com síndrome geniturinária da menopausa devem ser tratadas com lubrificantes e hidratantes não hormonais, terapia hormonal vaginal ou outras medidas, conforme necessário para controlar os sintomas.
Mulheres com um cromossomo Y requerem ooforectomia bilateral via laparotomia ou laparoscopia porque o risco de tumor de células germinativas de ovário é maior.
Referências sobre tratamento
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Publicado em 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Diretrizes para insuficiência ovariana primária
A seguir, é fornecida uma lista de diretrizes clínicas publicadas por sociedades médicas profissionais e órgãos governamentais sobre esta condição (lista não exaustiva).
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Pontos-chave
Suspeitar de insuficiência ovariana primária em mulheres com anormalidades menstruais inexplicáveis, infertilidade ou sintomas de deficiência de estrogênio. Avaliar mulheres com menstruação irregular se < 40 anos de idade.
Confirmar o diagnóstico medindo o FSH (que é elevado, geralmente > 30 mUI/mL) e estradiol (que é baixo, normalmente < 20 pg/mL).
Avaliar a atrofia vulvovaginal (síndrome geniturinária da menopausa).
Avaliar fatores de risco cardíaco porque níveis mais baixos de estrogênio aumentam o risco de aterosclerose, possivelmente relacionada à disfunção endotelial.
Considerar exame DEXA basal.
Se uma causa autoimune for identificada, investigar outras doenças autoimunes, como anticorpos antitireoidianos e antissuprarrenais.
Considerar cariótipo e teste para síndrome do X frágil; mulheres com material do cromossomo Y requerem ooforectomia.
Para aquelas com síndrome de Turner, considerar ecocardiografia e ultrassonografia renal.
Para aquelas que desejam gravidez, medir o nível do hormônio antimülleriano e aconselhar sobre as implicações na fertilidade e encaminhar para endocrinologia reprodutiva.
A menos que contraindicado, prescrever terapia com estrogênio/progestágeno cíclico (terapia hormonal de combinação) a ser tomada até cerca de 51 anos de idade (a média etária da menopausa) para manter a densidade óssea e aliviar os sintomas e as complicações da deficiência de estrogênio.
