A linfangioliomiomatose (LAM) é o crescimento progressivo indolente das células musculares lisas nos pulmões, nos vasos sanguíneos pulmonares, nos vasos linfáticos e nas pleuras. É rara e ocorre principalmente em mulheres jovens. Os sintomas são dispneia, tosse, dor torácica e hemoptise; derrames quilosos e pneumotórax espontâneo são comuns. Suspeita-se do diagnóstico com base nos sintomas e achados radiográficos de tórax e é confirmado por TC de alta resolução. O tratamento é com sirolimo ou transplante pulmonar. O prognóstico é incerto, mas a doença é lentamente progressiva e, com frequência, no decorrer de anos, acarreta insuficiência respiratória e morte.
Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara que tipicamente afeta mulheres entre 20 e 40 anos. As mulheres brancas têm maior risco. A LAM afeta < 1 em 1 milhão de pessoas anualmente (1); contudo, com avanços no rastreamento, a prevalência está aumentando (2).
A linfangioleiomiomatose caracteriza-se pela proliferação de células musculares lisas atípicas por todo o tórax, incluindo parênquima pulmonar, vasculatura, vasos linfáticos e pleuras, acarretando distorção da arquitetura pulmonar, enfisema cístico e deterioração progressiva da função pulmonar.
Referências gerais
1. Harknett EC, Chang WY, Byrnes S, et al. Use of variability in national and regional data to estimate the prevalence of lymphangioleiomyomatosis. QJM 2011;104(11):971-979. doi:10.1093/qjmed/hcr116
2. Lynn E, Forde SH, Franciosi AN, et al. Updated Prevalence of Lymphangioleiomyomatosis in Europe. Am J Respir Crit Care Med 2024;209(4):456-459. doi:10.1164/rccm.202310-1736LE
Etiologia da linfangioleiomiomatose
Acredita-se que a causa da linfangioleiomiomatose decorra de mutações de perda de função nas proteínas da esclerose tuberosa, tuberina e hamartina. A expressão desregulada de fatores de crescimento foi implicada na patogênese. A hipótese de que os hormônios sexuais femininos desempenham um papel na patogênese permanece sem comprovação.
A doença geralmente surge espontaneamente, mas a LAM apresenta muitas semelhanças com os achados pulmonares de esclerose tuberosa; a LAM ocorre em alguns pacientes com esclerose tuberosa e é considerada por alguns como uma forme frusta de esclerose tuberosa. Descreveram-se mutações no complexo genético-2 da esclerose tuberosa (TSC-2) em células de LAM e angiomiolipomas (hamartomas renais benignos feitos de músculo liso, vasos sanguíneos e tecido adiposo). Ocorrem angiomiolipomas em até 50% dos pacientes com LAM. Essas observações sugerem 1 de 2 possibilidades:
O mosaicismo somático para mutações TSC-2 nos pulmões e rins resulta em focos da doença sobrepostos a um fundo de células normais nesses tecidos (embora possam ser esperados múltiplos locais discretos da doença). Essas mutações levam a uma superexpressão desregulada de fatores de crescimento (p. ex., fator de crescimento endotelial vascular [VEGF], fator de crescimento semelhante à insulina [IGF], fator de crescimento derivado de plaquetas [PDGF], fator de crescimento de fibroblastos [FGF]) que também se acredita contribuir para a progressão da doença. Metaloproteinases da matriz e catepsinas podem ser responsáveis por migração e diferenciação celulares, contribuindo para o remodelamento tecidual.
A linfangioleiomiomatose representa uma neoplasia metastizante destrutiva de baixo grau, possivelmente de origem uterina, que se dissemina pelo sistema linfático.
Sinais e sintomas da linfangioleiomiomatose
Os sintomas iniciais da linfangioleiomiomatose são fadiga e dispneia (especialmente durante esforços). Esses sintomas podem ser mal interpretados como apresentando sintomas de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Menos comumente, tosse, dor torácica e hemoptise podem ocorrer. Existem poucos sinais de doença, mas algumas mulheres desenvolvem estertores e roncos. Raramente, ocorre hipertensão pulmonar.
Muitos pacientes apresentam pneumotórax espontâneo bem como derrames pleurais. Também podem desenvolver manifestações de linfadenopatia axial, frequentemente causando obstrução linfática, incluindo quilotórax, ascite quilosa e quilúria. Admite-se que os sintomas piorem durante a gestação.
Angiomiolipomas renais, embora geralmente assintomáticos, podem provocar sangramento se alcançarem grandes dimensões (p. ex., > 4 cm), manifestando-se por hematúria ou dor no flanco.
Diagnóstico da linfangioleiomiomatose
Radiografia de tórax e tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR)
Testes de função pulmonar
Teste para VEGF-D
Biópsia pulmonar se a TC de alta resolução (TCAR) e testes para VEGF-D não forem diagnósticos
Suspeita-se do diagnóstico da linfangioleiomiomatose em mulheres jovens com dispneia, alterações intersticiais com volumes pulmonares normais ou aumentados na radiografia de tórax, pneumotórax espontâneo ou derrame quiloso (1). A linfangioleiomiomatose é frequentemente diagnosticada erroneamente como outra forma de doença pulmonar intersticial.
Recomenda-se TC de alta resolução (TCAR) em todos os pacientes com suspeita da doença; os achados de cistos múltiplos, pequenos, difusamente distribuídos e de paredes finas geralmente são patognomônicos para LAM. Pneumotórax, derrames pleurais e derrames quilosos (no tórax ou abdome) podem ser vistos na imagem.
Imagem cedida por cortesia de Joyce Lee, MD, MAS.
Recomenda-se o teste sérico de VEGF-D (fator de crescimento endotelial vascular D). Os níveis séricos de VEGF-D são elevados na maioria das mulheres com LAM e são normais em mulheres com outras formas de doença pulmonar cística. Um nível elevado de VEGF-D pode confirmar a LAM, mas um nível normal não exclui o diagnóstico (2).
Indica-se biópsia (cirúrgica) somente quando os achados da TC de alta resolução (TCAR) e os testes para VEGF-D não são diagnósticos. A constatação de proliferação anormal de células musculares lisas (células da LAM) associada a alterações císticas no exame histológico confirma a doença.
Os testes de função pulmonar corroboram o diagnóstico e são especialmente úteis para o monitoramento. Os achados clássicos compreendem padrão obstrutivo ou obstrutivo/restritivo misto. Habitualmente, os pulmões encontram-se hiperinsuflados, com aumento da capacidade pulmonar total (CPT) e do volume de ar torácico. É comum existir aprisionamento de ar (pelo aumento do volume residual [VR] e da razão VR/CPT). A pressão parcial de oxigênio arterial (PaO2) e a capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono (DLCO) apresentam-se comumente reduzidas. Evidencia-se diminuição da capacidade de realização de esforço na maioria dos pacientes.
Referências sobre diagnóstico
1. McCarthy C, Gupta N, Johnson SR, Yu JJ, McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management. Lancet Respir Med 2021;9(11):1313-1327. doi:10.1016/S2213-2600(21)00228-9
2. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Tratamento da linfangioleiomiomatose
Sirolimo
Transplante de pulmão
O sirolimus (um inibidor do mTOR) pode ajudar a estabilizar ou desacelerar o declínio da função pulmonar em pacientes com insuficiência pulmonar moderada (volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1] < 70% do previsto). O tratamento com sirolimo é indicado para pacientes com alteração ou comprometimento da função pulmonar (1). Tratamentos alternativos, como manipulação hormonal com progestinas, tamoxifeno, ooforectomia ou terapia anti-inflamatória com tetraciclina são amplamente ineficazes e não são recomendados.
Pode ser difícil tratar o pneumotórax porque sua recorrência é frequente, é bilateral e é menos responsivo a medidas padrão. O pneumotórax recorrente requer abrasão pleural, pleurodese com talco ou agente químico, ou pleurectomia. Deve-se considerar a embolização para prevenir o sangramento no caso de angiomiolipomas > 4 cm.
O tratamento padrão da linfangioliomiomatose é transplante de pulmão, mas a doença pode reincidir nos pulmões transplantados.
Viagens de avião são bem toleradas pela maioria dos pacientes (2).
Referências sobre tratamento
1. Feemster LC, Lyons PG, Chatterjee RS, et al. Summary for Clinicians: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management Clinical Practice Guideline. Ann Am Thorac Soc 2017;14(7):1073-1075. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-685CME
2. Taveira-DaSilva AM, Burstein D, Hathaway OM, et al. Pneumothorax after air travel in lymphangioleiomyomatosis, idiopathic pulmonary fibrosis, and sarcoidosis. Chest 2009;136(3):665-670. doi:10.1378/chest.08-3034
Prognóstico para linfangioleiomiomatose
O prognóstico da linfangioleiomiomatose não está claro porque a doença é muito rara e porque a evolução clínica dos pacientes com Linfangioliomiomatose é variável. Em geral, a doença é lentamente progressiva, conduzindo, por fim, à insuficiência respiratória e à morte. As taxas de sobrevida estimadas em 10 anos são variáveis, mas excedem 90% e são mais favoráveis do que se acreditava anteriormente (1). Orientam-se as mulheres de que a progressão pode ser acelerada durante a gestação.
Referência sobre prognóstico
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Pontos-chave
A linfangioleiomiomatose pode mimetizar doença pulmonar intersticial, mas na verdade é um crescimento raro e lentamente progressivo de células musculares lisas em vários órgãos, incluindo os pulmões.
Considerar o diagnóstico em mulheres jovens com dispneia inexplicável, alterações intersticiais com volumes pulmonares normais ou aumentados na radiografia de tórax, pneumotórax espontâneo, ou derrame pleural quiloso.
Realizar testes de TC de alta resolução e VEGF-D (fator de crescimento endotelial vascular D); se os resultados não forem conclusivos, considerar biópsia pulmonar cirúrgica.
Considerar o tratamento com sirolimo para a LAM com diminuição anormal ou progressiva da função pulmonar.
Informações adicionais
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