O complexo da esclerose tuberosa é uma doença genética na qual tumores (geralmente hamartomas) se desenvolvem em múltiplos órgãos. O diagnóstico requer critérios clínicos específicos e exames de imagem do órgão afetado. O tratamento é geralmente sintomático, e inibidores de mTOR (sirolimo ou everolimo) são adicionados para certas manifestações da doença. Os pacientes devem ser monitorados regularmente para avaliação de complicações.
O complexo da esclerose tuberosa (CET) é uma síndrome neurocutânea cuja ocorrência é estimada em 1 a cada 6.000 a 10.000 nascidos vivos (1). Aproximadamente 85% dos casos envolvem mutações no gene TSC1 (9q34), que controla a produção de hamartina, ou no gene TSC2 (16p13.3), que controla a produção de tuberina. Em um terço de todos os casos, o CET é herdado de forma autossômica dominante (p. ex., se um dos pais tem o transtorno, os filhos têm 50% de risco de apresentá-lo) (2). Contudo, mutações de novo respondem por dois terços dos casos.
A tuberina e a hamartina formam um complexo conhecido por inibir a via do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), que é um regulador central do crescimento e proliferação celular (3). A perda de função no gene TSC1 ou TSC2 leva à ativação constitutiva de mTOR, resultando em crescimento, diferenciação e migração celular anormais, bem como em defeitos na síntese de proteínas e lipídios (4). Em última análise, essa cascata de eventos resulta na formação de tumores benignos (hamartomas) em múltiplos órgãos em diferentes idades (5):
Cérebro
Coração
Olhos
Rins
Pulmões
Pele
Tubérculos no sistema nervoso central (SNC) interrompem os circuitos neurais, causando atraso no desenvolvimento e comprometimento cognitivo e podem provocar convulsões, incluindo espasmos infantis. Às vezes, os tubérculos crescem e causam obstrução do fluxo do LCS dos ventrículos laterais, provocando hidrocefalia unilateral. Às vezes, os tubérculos sofrem transformação maligna em gliomas, particularmente astrocitomas subependimários de células gigantes (ASCGs).
Rabdomiomascardíacos podem às vezes se desenvolver no período pré-natal, causando insuficiência cardíaca em neonatos. Esses rabdomiomas geralmente desaparecem ao longo do tempo e geralmente não causam sintomas mais tarde na infância ou na idade adulta.
Tumores renais (angiolipomas) podem se desenvolver em adultos, e doença renal policística pode se manifestar em qualquer idade. A doença renal pode causar hipertensão.
Lesões pulmonares, como linfangioleiomiomatoses, podem se desenvolver, especialmente em meninas adolescentes.
Referências gerais
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Sinais e sintomas do complexo da esclerose tuberosa (CET)
A gravidade das manifestações pode variar significativamente. Lesões cutâneas estão tipicamente presentes.
Lactentes com lesões do sistema nervoso central podem apresentar um tipo de convulsão denominado espasmos infantis. Crianças afetadas também podem ter outros tipos de crise, deficiência intelectual, transtorno do espectro autista, transtornos de aprendizagem ou problemas de comportamento.
Manchas acrômicas na retina e também hamartomas da retina são comuns.
Fossetas no esmalte dos dentes permanentes são comuns.
Alterações cutâneas incluem:
Máculas em forma de folha de freixo, inicialmente pálidas: presentes em > 90% dos pacientes e desenvolvem-se durante a lactância ou início da infância (1)
Lesões cutâneas em "confete": áreas da pele que contêm numerosas máculas hipopigmentadas minúsculas, menos comuns do que as máculas em folha de freixo
Angiofibromas na face (adenoma sebáceo): surgem na infância tardia
Placas fibrosas cefálicas no couro cabeludo, cabeça, face e pescoço: em aproximadamente 30% dos pacientes (2)
Manchas chagrém congênitas (lesões elevadas com textura semelhante à casca de laranja, geralmente nas costas)
Nódulos subcutâneos
Manchas café com leite
Fibromas subungueais e periungueais (tumores de Koenen): podem surgir a qualquer momento na infância ou no início da idade adulta
Máculas em folha de freixo são áreas despigmentadas muito comuns entre pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As áreas têm 1 a 3 cm de comprimento e podem ser mais facilmente vistas sob luz ultravioleta (luz de Wood).
Máculas em folha de freixo são áreas despigmentadas muito comuns entre pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Editado por M Markman e R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras ungueais) em pacientes com complexo da esclerose tuberosa.
Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras
© Springer Science+Business Media
Máculas em folha de freixo são áreas despigmentadas muito comuns entre pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As áreas têm 1 a 3 cm de comprimento e podem ser mais facilmente vistas sob luz ultravioleta (luz de Wood).
Máculas em folha de freixo são áreas despigmentadas muito comuns entre pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Editado por M Markman e R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
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DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras ungueais) em pacientes com complexo da esclerose tuberosa.
Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras
© Springer Science+Business Media
Referência sobre sinais e sintomas
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa (CET)
Critérios clínicos
Identificação das lesões cutâneas
Imagem dos órgãos afetados
Testes de genética molecular
A International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group definiu os critérios maiores e menores para fazer um diagnóstico definitivo ou possível do CET (1) [ver tabela .
Um diagnóstico definitivo do complexo da esclerose tuberosa de acordo com esses critérios exige um dos seguintes:
A identificação de uma variante patogênica (ou provavelmente patogênica) no TSC1 ou TSC2 por testes de genética molecular
Duas características principais ou 1 característica principal com 2 característica menores
Um possível diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa de acordo com esses critérios exige os seguintes:
1 característica maior ou ≥ 2 características menores
Critérios internacionais para diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa (CET)
Critério | Comentários |
|---|---|
Principais características* | |
Máculas hipomelanóticas (máculas em folha de freixo ou lesões em "confete") | ≥ 3, pelo menos com 5 mm de diâmetro |
Angiofibromas (adenoma sebáceo) ou placa cefálica fibrosa | ≥ 3 angiofibromas ou ≥ 1 placa cefálica fibrosa |
Fibromas subungueais/periungueais | ≥ 2 |
Mancha chagrém | — |
Múltiplos hamartomas na retina | — |
Múltiplos tubérculos corticais e/ou linhas de migração radial | — |
Nódulos subependimários | ≥ 2 |
— | |
Rabdomioma cardíaco | — |
— | |
Angiomiolipomas† | ≥ 2 |
Características menores* | |
Lesões cutâneas do tipo "confete" | Áreas de hipopigmentação pontilhada, tipicamente nas extremidades |
Corrosão do esmalte dental | ≥ 3 |
Fibromas intraorais | ≥ 2 |
Mancha acrômica na retina | — |
Múltiplos cistos renais | — |
Hamartomas não renais | — |
Lesões ósseas escleróticas | — |
*Um diagnóstico definitivo do complexo de esclerose tuberosa exige um dos seguintes:
Um possível diagnóstico do complexo de esclerose tuberosa exige os seguintes:
| |
† Uma combinação das 2 características clínicas principais linfangioleiomiomatose e angiomiolipomas sem outras características não atende os critérios para um diagnóstico definitivo. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
O exame físico é feito para avaliar lesões cutâneas típicas. Deve-se realizar fundoscopia para verificar a presença de manchas retinianas acrômicas e hamartomas retinianos.
Pode-se suspeitar do complexo de esclerose tuberosa (CET) quando a ultrassonografia fetal detecta rabdomiomas cardíacos ou quando ocorrem espasmos infantis.
Manifestações cardíacas ou cranianas podem aparecer na ultrassonografia pré-natal de rotina. RM ou ultrassonografia dos órgãos afetados é necessária para confirmação. O EEG basal (em vigília e durante o sono) é necessário para excluir espasmos infantis e pode mostrar hipsarritmia interictal.
Testes genéticos específicos (isto é, análise de sequência, análise de deleção/duplicação dos genes TSC1 e TSC2) estão disponíveis (2).
Referências sobre diagnóstico
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Tratamento do complexo de esclerose tuberosa (CET)
Tratamento sintomático
Sirolimo ou everolimo para certas características da doença
O tratamento do complexo de esclerose tuberosa é sintomático e específico:
Para convulsões: anticonvulsivantes (especialmente vigabatrina para espasmos infantis) ou, às vezes, cirurgia contra epilepsia
Para lesões cutâneas: podem ser removidas com técnicas abrasivas ou a laser, sirolimus tópico
Para problemas neurocomportamentais: técnicas de conduta comportamental ou medicamentos
Para hipertensão provocada por problemas renais: anti-hipertensivos ou cirurgia para remoção dos tumores em crescimento
Para retardo do desenvolvimento: escola especial ou terapia ocupacional
Para túberes do SNC, convulsões refratárias e angiomiolipomas renais: inibidores de mTOR (everolimus ou sirolimus)
Inibidores do mTOR, como o sirolimo oral e seu derivado, everolimo, podem ser utilizados para prevenir e tratar astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs) e outras manifestações da CET, como convulsões focais associadas à CET, angiofibromas faciais associados à CET, angiomiolipomas renais e linfangioleiomiomatose pulmonar (1). Sirolimo tópico pode ser útil nos angiofibromas faciais (2). Estudos utilizando esses medicamentos para essas e outras complicações do CET estão em andamento. O principal efeito adverso desses medicamentos é estomatite (3).
O aconselhamento genético é indicado para adolescentes e adultos na idade de procriação.
Rastreamento de complicações
Todos os pacientes devem ser examinados regularmente para detectar complicações do complexo de esclerose tuberosa precoce. Em geral, realiza-se um dos seguintes:
RM da cabeça para verificar se há complicações intracranianas (p. ex., ASCGs) pelo menos a cada 3 anos
Ultrassonografia renal ou RM do abdome para verificar se há tumores renais a cada 3 anos em crianças em idade escolar e a cada 1 a 2 anos ao longo da vida em adultos afetados
Em mulheres ≥ 18 anos, rastreamento à procura de dispneia aos esforços e falta de ar anualmente e TC de alta resolução a cada 5 a 10 anos para verificar a presença de linfangioleiomiomatose
Testes neuropsicológicos periódicos e triagem comportamental em crianças para ajudar a planejar o suporte na escola e intervenções comportamentais
Ecocardiograma pelo menos a cada 3 anos em crianças e adolescentes assintomáticos com rabdomiomas cardíacos (deve-se manter o monitoramento até que os rabdomiomas cardíacos tenham regredido)
Monitoramento clínico também é importante e, às vezes, leva a exames mais frequentes. O desenvolvimento de cefaleias, perda de habilidades ou novos tipos de convulsões que podem ser causados por transformação maligna ou crescimento de tubérculos no sistema nervoso central é considerado uma indicação para neuroimagem.
Referências sobre tratamento
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Prognóstico do complexo de esclerose tuberosa (CET)
O prognóstico do CET depende da gravidade dos sintomas. Lactentes com sintomas leves geralmente têm vidas longas e produtivas; ao passo que os lactentes com sintomas graves frequentemente têm incapacitações graves.
Independentemente da gravidade, a maioria das crianças revela desenvolvimento progressivo e continuado.
Pontos-chave
O complexo da esclerose tuberosa é um transtorno genético no qual tumores (geralmente hamartomas) se desenvolvem em múltiplos órgãos em diferentes idades.
As manifestações variam bastante; lesões cutâneas geralmente estão presentes (p. ex., manchas café com leite, placas chagrém, máculas em folha de freixo).
Diagnosticar utilizando critérios clínicos, identificação de lesões cutâneas características, exames de imagem dos órgãos afetados e testes de genética molecular.
Tratar de maneira específica os sintomas e as múltiplas complicações.
Considerar everolimo ou sirolimo para convulsões, tumores malignos e alguns dos tumores benignos.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
