A linfangioliomiomatose (LAM) é o crescimento progressivo indolente das células musculares lisas nos pulmões, nos vasos sanguíneos pulmonares, nos vasos linfáticos e nas pleuras. É rara e ocorre em mulheres jovens. Os sintomas são dispneia, tosse, dor torácica e hemoptise; pneumotórax espontâneo é comum. Suspeita-se do diagnóstico com base nos sintomas e achados radiográficos de tórax e é confirmado por TC de alta resolução. O prognóstico é incerto, mas a doença é lentamente progressiva e, com frequência, no decorrer de anos, acarreta insuficiência respiratória e morte. O tratamento é com sirolimo ou transplante pulmonar.
Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença rara que tipicamente afeta mulheres entre 20 e 40 anos. As mulheres brancas têm maior risco. A LAM afeta < 1 em 1 milhão de pessoas. Caracteriza-se pela proliferação de células musculares lisas atípicas por todo o tórax, incluindo parênquima pulmonar, vasculatura, vasos linfáticos e pleuras, acarretando distorção da arquitetura pulmonar, enfisema cístico e deterioração progressiva da função pulmonar.
Etiologia da linfangioleiomiomatose
A causa da linfangioliomiomatose é desconhecida. A hipótese tentadora de que os hormônios sexuais femininos desempenham um papel na patogênese permanece sem comprovação.
A doença geralmente surge espontaneamente, mas a LAM apresenta muitas semelhanças com os achados pulmonares de esclerose tuberosa (ET); a LAM ocorre em alguns pacientes com ET e é considerada por alguns como uma forme frusta de ET. Descreveram-se mutações no complexo genético-2 da esclerose tuberosa (TSC-2) em células de LAM e angiomiolipomas (hamartomas renais benignos feitos de músculo liso, vasos sanguíneos e tecido adiposo). Ocorrem angiomiolipomas em até 50% dos pacientes com LAM. Essas observações sugerem 1 de 2 possibilidades:
O mosaicismo somático para mutações TSC-2 nos pulmões e rins resulta em focos da doença sobrepostos a um fundo de células normais nesses tecidos (embora possam ser esperados múltiplos locais discretos da doença)
A LAM representa uma neoplasia metastisante destrutiva de baixo grau, talvez de origem uterina, que se dissemina pelo sistema linfático.
Sinais e sintomas da linfangioleiomiomatose
Os sintomas iniciais da linfangioliomiomatose são dispneia e, menos comum, tosse, dor torácica e hemoptise. Existem poucos sinais de doença, mas algumas mulheres desenvolvem estertores e roncos. Muitos pacientes apresentam pneumotórax espontâneo. Também podem desenvolver manifestações de obstrução linfática, incluindo quilotórax, ascite quilosa e quilúria. Admite-se que os sintomas piorem durante a gestação.
Angiomiolipomas renais, embora geralmente assintomáticos, podem provocar sangramento se alcançarem grandes dimensões (p. ex., > 4 cm), manifestando-se por hematúria ou dor no flanco.
Diagnóstico da linfangioleiomiomatose
Radiografia de tórax e tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR)
Teste para VEGF-D
Biópsia pulmonar se a TCAR e testes para VEGF-D não forem diagnósticos
Suspeita-se do diagnóstico da linfangioleiomiomatose em mulheres jovens com dispneia, alterações intersticiais com volumes pulmonares normais ou aumentados na radiografia de tórax, pneumotórax espontâneo ou derrame quiloso. A linfangioleiomiomatose é frequentemente diagnosticada como doença pulmonar intersticial.
Realiza-se TCAR em todos os pacientes com suspeita da doença; os resultados de pequenos cistos múltiplos e distribuição difusa geralmente são patognomônicos para LAM.
Imagem cedida por cortesia de Joyce Lee, MD, MAS.
Recomenda-se o teste sérico de VEGF-D (fator de crescimento endotelial vascular D). Os níveis séricos de VEGF-D são elevados na maioria das mulheres com LAM e são normais em mulheres com outras formas de doença pulmonar cística. Um nível elevado de VEGF-D pode confirmar a LAM, mas um nível normal não exclui o diagnóstico (1).
Indica-se biópsia (cirúrgica) somente quando os achados da TCAR e os testes para VEGF-D não são diagnósticos. A constatação de proliferação anormal de células musculares lisas (células da LAM) associada a alterações císticas no exame histológico confirma a doença.
Os testes de função pulmonar corroboram o diagnóstico e são especialmente úteis para o monitoramento. Os achados clássicos compreendem padrão obstrutivo ou obstrutivo/restritivo misto. Habitualmente, os pulmões encontram-se hiperinsuflados, com aumento da capacidade pulmonar total (CPT) e do volume de ar torácico. É comum existir aprisionamento de ar (pelo aumento do volume residual [VR] e da razão VR/CPT). A PaO2 e a DLCO costumam estar reduzidas. Evidencia-se diminuição da capacidade de realização de esforço na maioria dos pacientes.
Referência sobre diagnóstico
1. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Tratamento da linfangioleiomiomatose
Sirolimo
Transplante de pulmão
O tratamento padrão da linfangioliomiomatose é transplante de pulmão, mas a doença pode reincidir nos pulmões transplantados.
O sirolimus (um inibidor do mTOR) pode ajudar a estabilizar ou desacelerar o declínio da função pulmonar em pacientes com insuficiência pulmonar moderada (volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1] < 70% do previsto). O tratamento com sirolimo é indicado para pacientes com alteração ou comprometimento da função pulmonar. Tratamentos alternativos, como manipulação hormonal com progesteronas, tamoxifeno e ooforectomia são predominantemente ineficazes e não recomendados.
Pode ser difícil tratar o pneumotórax porque sua recorrência é frequente, é bilateral e é menos responsivo a medidas padrão. O pneumotórax recorrente requer abrasão pleural, pleurodese com talco ou agente químico, ou pleurectomia. Deve-se considerar a embolização para prevenir o sangramento no caso de angiomiolipomas > 4 cm.
Viagens de avião são bem toleradas pela maioria dos pacientes.
Prognóstico para linfangioleiomiomatose
O prognóstico da linfangioleiomiomatose não está claro porque a doença é muito rara e porque a evolução clínica dos pacientes com Linfangioliomiomatose é variável. Em geral, a doença é lentamente progressiva, conduzindo, por fim, à insuficiência respiratória e à morte. As taxas de sobrevida estimadas em 10 anos são variáveis, mas excedem 90% e são mais favoráveis do que se acreditava anteriormente (1). Orientam-se as mulheres de que a progressão pode ser acelerada durante a gestação.
Referência sobre prognóstico
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Pontos-chave
A linfangioliomiomatose (LAM) pode mimetizar uma doença pulmonar intersticial, mas na verdade é um tumor raro de progressão lenta das células musculares lisas em vários órgãos.
Considerar o diagnóstico em mulheres jovens com dispneia inexplicável, alterações intersticiais com volumes pulmonares normais ou aumentados na radiografia de tórax, pneumotórax espontâneo, ou também derrame quiloso.
Fazer TC de alta resolução e teste de VEGF-D; se os resultados forem inconclusivos, biópsia.
Considerar o tratamento com sirolimo para a LAM com diminuição anormal ou progressiva da função pulmonar.
Informações adicionais
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