Abstinência e intoxicação por opioides

A tolerância a opioides se desenvolve rapidamente, com necessidade de aumentos na dose. A tolerância aos vários efeitos dos opioides se desenvolve quase sempre de maneira desigual. Usuários de heroína, por exemplo, podem se tornar relativamente tolerantes aos efeitos euforizantes e de depressão respiratória, mas continuam a ter pupilas mióticas e constipação intestinal.

Uma síndrome de abstinência a opioides menor pode acontecer após apenas alguns dias de uso. A gravidade da síndrome se eleva com o tamanho da dose do opioide e a duração da dependência.

Os efeitos a longo prazo, dos opioides propriamente ditos, são mínimos; metadona, mesmo com décadas de uso, parece ser bem tolerada fisiologicamente, embora alguns usuários a longo prazo de opioides experimentem constipação intestinal crônica, sudorese excessiva, edema periférico, sonolência e diminuição da libido. No entanto, muitos usuários a longo prazo, que injetam opioides, têm efeitos adversos dos contaminantes (p. ex., talco) e dos adulterantes (p. ex., drogas estimulantes de venda livre) e danos cardíacos, pulmonares e hepáticos decorrentes de infecções como HIV e hepatite B ou C, que são disseminadas pelo compartilhamento de agulhas e o uso de técnicas de injeção não estéreis (ver Uso de drogas injetáveis).

O uso de opioides durante a gestação pode resultar em dependência de opioide no feto.

A intoxicação aguda por opioide é caracterizada por euforia e sonolência. Os efeitos nos mastócitos (p. ex., rubor, coceira) são comuns, principalmente com morfina. Os efeitos gastrointestinais incluem náuseas, vômitos, diminuição dos ruídos intestinais e constipação intestinal.

O principal efeito tóxico é a diminuição da frequência e da profundidade da respiração, o que pode progredir para apneia. Outras complicações (p. ex., edema pulmonar, que geralmente se desenvolve em minutos a algumas horas após a superdosagem de opioides) e morte resultam primariamente da hipóxia. As pupilas ficam mióticas. Delirium, hipotensão, bradicardia, diminuição da temperatura corporal e retenção urinária também podem acontecer.

A normeperidina, um metabólito da meperidina, se acumula com o uso repetido (incluindo terapêutico); ela estimula o sistema nervoso central e pode provocar atividade convulsiva.

A síndrome serotoninérgica ocorre ocasionalmente quando fentanil, meperidina, tramadol, matadona, codeína ou oxicodona é tomada junto com outras fármacos que têm efeitos serotoninérgicos (p. ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da monoaminoxidase oxidase). A síndrome da serotonina consiste em um ou mais dos seguintes:

• Hipertonia

• Tremores e hiper-reflexia

• Clônus ocular, espontâneo ou induzível

• Diaforese e instabilidade autonômica

• Agitação

• Temperatura > 38°C mais clônus ocular ou induzido

Embora rara entre os usuários de heroína inalatória, relatou-se leucoencefalopatia espongiforme. Os sintomas dependem do momento das manifestações e podem ser inquietação motora, apatia, ataxia ou paralisia. Os sintomas podem desaparecer ou podem progredir para desregulação autonômica e morte.

A síndrome de abstinência de opioides geralmente inclui sinais e sintomas de hiperatividade do sistema nervoso central. O início e a duração da síndrome dependem do droga específica e da sua meia-vida. Os sintomas podem aparecer tão precocemente quanto 4 horas após a última dose da heroína, pico com 48 a 72 horas e persiste por cerca de uma semana. Ansiedade e fissura pela droga são seguidas por aumento na frequência respiratória de repouso (> 16 respirações/min), quase sempre com diaforese, bocejos, lacrimejamento, rinorreia, midríase e cólicas estomacais. Posteriormente, piloereção (arrepios), tremores, espasmos musculares, taquicardia, hipertensão, febre e calafrios, anorexia, náuseas, vômitos e diarreia podem se desenvolver.

A abstinência de opioide não provoca febre, convulsões ou alteração do estado mental. Embora possa ser incomodamente sintomática, a abstinência de opioide não é fatal.

A síndrome de abstinência em pessoas que tomam metadona (que tem meia-vida longa) se desenvolve mais lentamente e pode ser menos agudamente grave do que a abstinência de heroína, ainda que os usuários possam descrevê-la como pior. Mesmo após a remissão da síndrome de abstinência, letargia, mal-estar, ansiedade e alteração do sono podem persistir por diversos meses. A fissura pela droga pode persistir por anos.

O tratamento para manter as vias respiratórias e dar suporte à respiração é a prioridade principal.

• Naloxona 0,4 mg a 2 mg IV

• Algumas vezes, entubação orotraqueal

Pacientes com respirações espontâneas podem ser tratados com um antagonista opioide, normalmente, naloxona 0,4-2 mg IV (para crianças < 20 kg, 0,1 mg/kg); a naloxona não tem atividade agonista e tem meia-vida muito curta (ver tabela Sintomas e tratamento de intoxicações específicas). A naloxona reverte rapidamente a inconsciência e a apneia causadas por opioide na maioria dos pacientes. Se o acesso IV não estiver imediatamente disponível, a administração por via IM, intranasal ou por via subcutânea também é eficaz. Uma 2ª ou 3ª dose pode ser administrada se não houver resposta em 2 minutos. Superdosagem maciça de opioides e intoxicação por opioides sintéticos, como os derivados de fentanila, podem exigir doses mais altas de naloxona.

Como alguns pacientes se tornam agitados, delirantes e combativos à medida que a consciência retorna e como a naloxona precipita abstinência aguda, pode-se indicar restrições físicas leves se esses sintomas ocorrerem e deve-se aplicá-las antes da administração de naloxona. Para aliviar a abstinência em usuários a longo prazo, alguns especialistas sugerem titular doses muito pequenas de naloxona (0,1 mg) quando a situação clínica não exigir reversão total de emergência.

Pacientes com apneia podem ser inicialmente tratados com naloxona 2 mg IV se puder ser administrada sem demora; observar que a dose é mais elevada do que para os pacientes que só estão sonolentos. Em algumas regiões dos Estados Unidos e em alguns países, a naloxona está disponível sem receita médica, assim pacientes em apneia pode ser tratados por amigos ou familiares. Quando naloxona está disponível e é administrada rapidamente, a entubação endotraqueal raramente é necessária.

Deve-se observar os pacientes por várias horas depois que recuperam a respiração espontânea. Uma vez que a duração de ação da naloxona é menor que a de alguns opioides, a depressão respiratória pode recorrer algumas horas após uma superdosagem de metadona ou comprimidos de liberação prolongada de oxicodona ou morfina. Assim, a duração da observação deve variar de acordo com a meia-vida do opioide em questão. Tipicamente, os pacientes que tomaram opioides de ação prolongada devem ser internados para observação; pacientes que tomaram opioides de curta ação podem receber alta depois de algumas horas.

Se a depressão respiratória recorrer, a naloxona pode ser readministrada em dose apropriada. O melhor esquema de dosagem é incerto. Muitos médicos utilizam a administração em bolus repetida da mesma dose inicialmente eficaz. Outros utilizam infusão contínua de naloxona; tipicamente eles começam com cerca de dois terços da dose inicialmente eficaz por hora. Teoricamente, a infusão contínua devem permitir que a dose seja escalonada para manter a frequência respiratória sem causar abstinência; mas, na prática, pode ser difícil fazer isso e a vida do paciente depende da segurança do acesso venoso — a depressão respiratória irá rapidamente recidivar se a infusão for interrompida (p. ex., pelo paciente, arrancando o acesso). Os dois esquemas exigem monitoramento atento, geralmente em uma unidade de terapia intensiva.

Os pacientes devem ser observados até que nenhuma atividade farmacológica da naloxona esteja presente e eles não tenham sintomas relacionados ao opioide. A meia-vida plasmática da naloxona é cerca de 1 horas, assim, um período de observação de 2 a 3 horas após o uso da naloxona deve esclarecer a tendência. A meia-vida da heroína IV é relativamente curta e depressão respiratória recorrente após reversão com naloxona de heroína IV é rara.

Edema pulmonar agudo é tratado com suplementação de oxigênio e, frequentemente, modalidades não invasivas ou invasivas de suporte respiratório (p. ex., pressão positiva das vias respiratórias em dois níveis pressóricos [BiPAP, bilevel positive airway pressure], entubação endotraqueal).

O tratamento pode envolver diversas estratégias:

• Nenhum tratamento (cold turkey)

• Substituição por buprenorfina ou metadona

• Clonidina para aliviar os sintomas

• Suporte a longo prazo e possivelmente naltrexona

A síndrome de abstinência de opioides é autolimitada e, embora seja gravemente desconfortável, não coloca em risco a vida. Efeitos metabólicos e físicos menores da abstinência podem persistir por até 6 meses. A abstinência costuma ser manejada ambulatorialmente, a menos que os pacientes precisem de hospitalização para problemas médicos ou de saúde mental comórbidos.

As opções de manejo da abstinência incluem permitir que o processo siga seu curso (cold turkey) após a última dose de opioide do paciente e dar outro opioide (substituição) que possa ser retirado em um esquema controlado.

O tratamento farmacológico com buprenorfina e naloxona tornou-se a primeira opção de tratamento.

Buprenorfina, um agonista opioide parcial— geralmente administrado por via sublingual —, também é utilizada com sucesso no tratamento da abstinência. Adiciona-se naloxona à buprenorfina para reduzir o potencial abuso. Quando tomado por via sublingual, os efeitos da buprenorfina (agonista opioide) predominam, reduzindo os sintomas de abstinência. Se triturada e injetada, os efeitos da naloxona predominam, aumentando os sintomas de abstinência. Administra-se a primeira dose de buprenorfina por via sublingual quando os sinais de abstinência aparecem. A dose necessária para controlar efetivamente sintomas de abstinência graves é titulada o mais rápido possível; doses sublinguais de 8 a 16 mg/dia são normalmente utilizadas. A buprenorfina é, então, retirada ao longo de várias semanas.

The Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) fornece informações sobre a buprenorfina e o treinamento necessário para se qualificar a obter uma licença para prescrever a droga, bem como protocolos para o uso de buprenorfina para desintoxicação ou terapia de manutenção (que estão disponíveis para download).

A metadona é fornecida apenas por programas de tratamento para usuários de opioides certificados pela SAMHSA e em instituições de cuidados agudos, sob circunstâncias limitadas. A metadona é administrada por via oral na menor quantidade que evite sinais de abstinência graves, porém não necessariamente todos os sinais. A dose inicial geralmente varia de 10 a 30 mg. Deve-se individualizar a titulação. Não se deve aumentar a dose em mais de 10 mg a cada 5 dias. Depois de a suspensão inicial estabilizar-se, a dose diária comum vai de 60 a 120 mg por dia.

Escalas de sintomas estão disponíveis para estimar a dose apropriada. Doses mais altas devem ser dadas quando evidências de abstinência são observadas. Depois de se estabelecer a dose apropriada, deve-se reduzi-la progressivamente em 10 a 20% por dia a menos que se decida continuar com o droga em dose estável (manutenção de metadona). Durante a retirada do droga, os pacientes comumente se tornam ansiosos e solicitam mais droga.

A abstinência de metadona para viciados que estiveram em programa de manutenção de metadona pode ser particularmente difícil, pois sua dose de metadona pode ser tão alta quanto 100 mg/dia; nesses pacientes, a dose deve ser reduzida gradualmente para 60 mg/dia ao longo de várias semanas antes de tentar a desintoxicação completa.

Há relatos de que metadona foi associada ao prolongamento do intervalo QTc e a arritmias graves, incluindo do tipo torsades de pointes (ver também Síndrome do QT longo e do tipo torsades de pointes). Assim, deve ser utilizada com cautela e com a avaliação adequada do paciente e monitoramento durante o início e escalonamento da dose.

Clonidina, um fármaco de ação adrenérgica central, pode suprimir sinais e sintomas autonômicos de abstinência dos opioides. As doses iniciais são de 0,1 mg por via oral a cada 4 a 6 horas e podem ser aumentadas para 0,2 mg por via oral a cada 4 a 6 horas conforme tolerado. A clonidina pode causar hipotensão e sonolência e sua retirada pode precipitar inquietação, insônia, irritabilidade, taquicardia e cefaleia.

Protocolos rápidos e ultrarrápidos foram avaliados para o manejo da abstinência e da desintoxicação. Em protocolos rápidos, combinações de naloxona, nalmefeno e naltrexona são utilizadas para induzir a abstinência, e clonidina e vários fármacos adjuvantes são utilizados para suprimir os sintomas de abstinência. Alguns protocolos rápidos utilizam buprenorfina para suprimir os sintomas de abstinência de opioide. Os protocolos ultrarrápidos podem utilizar grandes bolus de naloxona e diuréticos para aumentar a excreção dos opioides enquanto os pacientes estão sob anestesia geral; esses protocolos ultrarrápidos não são recomendados, pois têm alto risco de complicações e sem benefícios substanciais adicionais.

Os médicos devem entender que a desintoxicação não é o tratamento em si. É apenas o primeiro passo e deve ser acompanhado por um programa de tratamento contínuo, que deve envolver diversos tipos de terapia e, possivelmente, antagonistas não opioides (p. ex., naltrexona).