Neurofibromatose refere-se a vários distúrbios relacionados que têm manifestações clínicas que se sobrepõem. Ela causa vários tipos de tumores benignos ou malignos que envolvem os nervos centrais ou periféricos e muitas vezes provoca máculas cutâneas pigmentadas e, às vezes, outras manifestações. O diagnóstico é principalmente clínico com base em critérios específicos. Tumores benignos podem ser removidos cirurgicamente, e tumores malignos (que são menos comuns) podem ser tratados com radioterapia ou quimioterapia.
A neurofibromatose é uma síndrome neurocutânea (uma síndrome neurológica e manifestações cutâneas).
Tipos de neurofibromatose
Há 3 tipos principais de neurofibromatose: neurofibromatose tipo 1, schwannomatose relacionada com NF2 (NF2) e schwannomatose não NF2 (schwannomatose). Observe que a schwannomatose relacionada com NF2 e a schwannomatose não NF2 são terminologias recomendadas pelo International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF- DC) porque refletem melhor os critérios atualizados para essas doenças, que incorporam características clínicas e testes genéticos (1). (Ver também tabela Diagnóstico de neurofibromatose.)
Neurofibromatose tipo 1
A neurofibromatose tipo 1 (NF1, ou doença de von Recklinghausen) é mais prevalente, ocorrendo em 1 em cada 4.650 pessoas em um estudo realizado no Reino Unido (2). Ela causa manifestações neurológicas, cutâneas e, algumas vezes, de tecidos moles e ósseas. O gene NF1 está localizado na banda 17q11.2 e codifica a síntese da neurofibrina; > 1.000 mutações foram identificadas. Embora seja uma doença autossômica dominante, 20 a 50% dos casos são provocados por uma mutação de células germinativas de novo.
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2)
A schwannomatose relacionada com NF2 (NF2) é responsável por 10% dos casos, ocorrendo em cerca de 1 em 25.000 pessoas em um estudo do Noroeste da Inglaterra (3). Ela se manifesta principalmente como um schwannoma vestibular bilateral congênito (neuroma acústico). O gene NF2 está localizado na banda 22q11 e codifica a síntese da merlina, um supressor de tumores; 200 mutações foram identificadas. Aproximadamente metade dos pacientes com o gene NF2 herda uma mutação de um dos pais afetados (4).
Schwannomatose não-NF2
A schwannomatose não NF2 (schwannomatose) é uma doença rara. É classificada como um terceiro tipo de neurofibromatose. Em 15% dos casos, esse tipo é familiar e está relacionado com uma mutação germinativa no gene SMARCB1 ou no gene LZTR1. Esses genes são genes supressores de tumores e ambos estão localizados no cromossomo 22, muito perto do gene NF2 (1). Nos demais casos, a base genética não é bem compreendida, mas no tecido de alguns pacientes, outras mutações no mesmo gene estão envolvidas. Dois ou mais schwannomas se desenvolvem nos nervos espinais e periféricos e às vezes são muito dolorosos; mas schwannomas vestibulares não se desenvolvem. Schwannomatose costumava ser considerada uma forma da NF2 porque vários schwannomas estão presentes em ambas as doenças; entretanto, o quadro clínico é diferente e os genes envolvidos são distintos.
Tipos de tumores
Os tumores podem ser periféricos ou centrais.
Neurofibromas periféricos são comuns em NF1 e podem se desenvolver em qualquer local ao longo do percurso dos nervos periféricos. Os tumores são neurofibromas, que se desenvolvem a partir de bainhas nervosas e consistem em misturas de células de Schwann, fibroblastos, células neuronais e mastócitos. A maioria aparece na adolescência. Ocasionalmente, eles se transformam em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Há múltiplas formas:
Neurofibromas cutâneos são macios e carnudos.
Neurofibromas subcutâneos são firmes e nodulares.
Neurofibromas plexiformes nodulares que podem envolver as raízes dos nervos espinais, crescendo tipicamente através de um forâmen intervertebral, formando uma massa intra e extramedular (tumor em forma de halter). A parte intramedular pode comprimir a medula espinal.
Neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutâneos ou com aumento do crescimento amorfo na linha basal óssea ou células de Schwann) que podem ser deformantes e produzir deficits distais ao neurofibroma. Neurofibromas plexiformes podem se tornar malignos e parecem ser os precursores mais comuns dos tumores malignos da bainha dos nervos periféricos em pessoas com NF1.
Schwannomas são derivadas de células de Schwann, raramente sofrem transformação maligna, e podem ocorrer nos nervos periféricos em qualquer parte do corpo.
Tumores centrais têm várias formas:
Gliomas óticos: esses tumores são astrocitomas pilocíticos de baixo grau, que podem ser assintomáticos ou podem progredir o suficiente para comprimir o nervo óptico e causar cegueira. Eles ocorrem em crianças mais novas; esses tumores geralmente podem ser identificados aos 5 anos de idade e raramente se desenvolver após os 10 anos de idade. Ocorrem na NF1.
Schwannomas acústicos (schwannomas vestibulares): esses tumores podem causar tonturas, ataxia, surdez e zumbido devido à compressão do 8º par craniano; às vezes causam fraqueza facial decorrente da compressão do 7º nervo adjacente. Eles são a característica distintiva da NF2.
Meningiomas: esses tumores se desenvolvem em algumas pessoas, particularmente naquelas com NF2.
Referências sobre tipos
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Sinais e sintomas da neurofibromatose
Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
A maioria dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) é assintomática. Alguns apresentam-se com sintomas neurológicos ou anormalidades ósseas. Em > 90%, as lesões de pele características estão presentes ao nascimento ou se desenvolvem na infância.
Lesões café com leite são máculas marrons médias semelhantes a sardas, geralmente distribuídas pelo tronco, pela pelve e pelas dobras flexoras dos cotovelos e dos joelhos. Embora as crianças que não têm neurofibromatose possam apresentar 2 ou 3 máculas café-com-leite, crianças com NF1 têm ≥ 6 dessas máculas e frequentemente muitas mais. Essas máculas têm > 5 mm em crianças pré-púberes atadas e > 15 mm em pacientes pós-púberes (ver tabela Diagnóstico de neurofibromatose).
Neurofibromas cutâneos, que surgem ao longo de pequenos nervos periféricos, são comuns. Durante a infância, esses tumores cutâneos de vários tamanhos e formatos surgem em número que varia de alguns poucos até centenas. Podem ter a cor da pele ou ter uma coloração rosa ou castanho-amarronzada; geralmente são assintomáticos.
Neurofibromas plexiformes podem se desenvolver e têm tendência a crescer até tamanhos grandes, causando estruturas irregularmente espessadas e distorcidas, às vezes com deformidades grotescas que podem pressionar os nervos e outras estruturas. Neurofibromas plexiformes também podem envolver os pares cranianos, tipicamente o 5º, 9º e 10º.
Os sintomas neurológicos variam, mas estão relacionados ao local e número de neurofibromas. Neurofibromas maiores podem pressionar o nervo de origem e causar parestesia distal, dor e perda sensitiva ou fraqueza, dependendo da função do nervo envolvido. Neurofibromas que se formam ao longo das raízes nervosas espinhais, especialmente onde as raízes nervosas estão contidas pelo osso, podem comprimir as raízes nervosas e causar dor radicular, fraqueza ou perda sensorial generalizada na distribuição daquele nervo. Neurofibromas plexiformes que comprimem os pares cranianos causam deficits típicos desses nervos.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. De Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Editado por RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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By permission of the publisher. De Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Editado por RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Anomalias do esqueleto incluem
Cistos ósseos subperiostais
Pedículos vertebrais
Adelgaçamento do córtex dos ossos longos
Pseudoartrose
Ausência da grande asa do osso esfenoide (parede orbital posterior), com consequente exoftalmia pulsátil
Alguns pacientes apresentam glioma óptico e nódulos de Lisch (hamartomas da íris). Gliomas ópticos são tipicamente assintomáticos e não requerem tratamento, a menos que aumentem progressivamente de tamanho.
Pacientes com NF1 também podem ter alterações nas paredes arteriais que podem levar à síndrome de Moyamoya (estenose ou oclusão das artérias dentro e ao redor do círculo de Willis com formação de pequenas artérias colaterais) ou aneurismas das artérias intracranianas.
Algumas crianças apresentam déficits cognitivos, distúrbios de aprendizagem e macrocefalia discreta.
Crianças e adolescentes com NF1 podem ter leucemia mielomonocítica crônica infantil (leucemia mielomonocítica juvenil) e rabdomiossarcoma. Feocromocitomas podem ocorrer em qualquer idade.
Os tumores malignos são muito menos comuns, mas ainda mais comuns do que na população em geral; eles incluem gliomas estaminais supratentoriais ou de tronco encefálico e transformação de neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha dos nervos periféricos. Esses tumores podem ocorrer em qualquer idade.
Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2)
Na NF2, schwannomas vestibulares bilaterais desenvolvem-se e tornam-se sintomáticos na infância ou no início da idade adulta. Provocam surdez, instabilidade e, às vezes, cefaleia ou fraqueza facial. Podem aparecer massas no 8º par craniano (vestibulococlear).
Os familiares podem apresentar gliomas, meningiomas ou schwannomas.
Schwannomatose não NF2 (schwannomatose)
Na schwannomatose, vários schwannomas se desenvolvem nos pares cranianos, espinhais e periféricos. Schwannomas vestibulares não se desenvolvem, e não ocorre surdez nos pacientes. Além disso, os outros tipos de tumores que às vezes ocorrem em doenças neurocutâneas não se desenvolvem.
O primeiro sintoma da schwannomatose geralmente é dor, que pode se tornar crônica e grave. Outros sintomas podem se desenvolver, dependendo da localização das schwannomas.
Diagnóstico da neurofibromatose
Avaliação clínica
RM do cérebro ou TC de crânio
Algumas vezes exames genéticos
A maioria dos pacientes com NF1 é identificada durante exame de rotina, exame por queixas cosméticas ou avaliação de história familiar positiva.
O diagnóstico de todos os 3 tipos é clínico (ver tabela Diagnóstico de neurofibromatose) por exame físico detalhado que é focado nos sistemas cutâneo, esquelético e neurológico. Deve-se suspeitar e monitorar a NF1 em crianças com múltiplas manchas café-com-leite mesmo que não tenham outras características ou história familiar da NF1.
Faz-se MR cerebral em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos e, quando testes visuais detalhados não são possíveis, em crianças mais novas que atendem os critérios clínicos para NF1 e que podem ter glioma óptico. RM ponderada em T2 pode mostrar espessamento ou tortuosidade dos nervos ópticos e lesões hiperintensas no parênquima que mudam ao longo do tempo e se correlacionam com pequenas estruturas císticas na NF1; a RM pode ajudar a identificar schwannomas vestibulares ou meningiomas na NF2. Se houver suspeita de schwannoma vestibular, pode-se fazer uma TC da crista petrosa; ela normalmente mostra canal auditivo aumentado.
Embora o diagnóstico geralmente possa ser estabelecido por critérios clínicos, o exame genético é recomendado para pacientes com suspeita de neurofibromatose, mas que não atendem aos critérios clínicos.
Tratamento da neurofibromatose
Para neurofibromas sintomáticos na NF1, possivelmente cirurgia ou remoção por laser ou eletrocautério
Para tumores malignos, quimioterapia
No caso de schwannomas vestibulares, cirurgia e bevacizumabe em casos específicos
Para schwannomatose não NF2, primariamente tratamento da dor
Nenhum tratamento geral para neurofibromatose está disponível.
Em pacientes com NF1, neurofibromas que causam sintomas graves podem exigir remoção cirúrgica ou, se pequenos, remoção a laser ou eletrocautério. A remoção cirúrgica dos neurofibromas plexiformes pode obliterar a função do nervo envolvido, e os neurofibromas tendem a recorrer no local da remoção. Em neurofibromas plexiformes NF1 inoperáveis, o selumetinibe (um inibidor da quinase indicado para o tratamento de pacientes com 2 anos de idade ou mais) pode ser benéfico.
A maioria dos gliomas ópticos é assintomática e só precisa ser monitorada quanto à progressão. Tanto para os gliomas ópticos progressivos como para lesões do sistema nervoso central que se tornaram malignas, quimioterapia é o tratamento de escolha.
O tratamento dos schwannomas vestibulares é principalmente cirúrgico. Contudo, tumores de crescimento lento podem não exigir intervenção cirúrgica imediata. Nos schwannomas vestibulares de crescimento rápido, o bevacizumabe (um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento endotelial vascular) mostrou benefício promissor (1). A preservação e a magnificação da audição são igualmente importantes no cuidado ideal a esses pacientes; portanto, todos os pacientes com schwannomatose relacionada com o NF2 devem ser encaminhados a um fonoaudiólogo.
O tratamento da schwannomatose não-NF2 é principalmente sintomático com controle da dor em longo prazo. Recomenda-se a ressecção cirúrgica do schwannoma se o paciente tiver dor incontrolável ou se o tumor estiver causando déficit neurológico. Idealmente, esses pacientes são tratados por uma equipe multidisciplinar com experiência nas várias manifestações da doença.
O aconselhamento genético é recpmendado para todos os tipos de neurofibromatose. Se um dos pais possui neurofibromatose, o risco para outros filhos é de 50%; se nenhum deles possui a doença, o risco não está claro porque é comum o aparecimento de novas mutações, particularmente na NF1.
Referência sobre o tratamento
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Pontos-chave
Há 3 tipos de neurofibromatose (NF): NF1, schwannomatose relacionada ao gene NF2 (anteriormente NF2) e schwannomatose não-NF2 (anteriormente schwannomatose), causada por mutações genéticas.
Em geral, a NF1 causa anormalidades cutâneas, neurológicas e ósseas, mas pode afetar quase qualquer parte do corpo.
A NF2 causa schwannomas vestibulares bilaterais.
A schwannomatose provoca múltiplos schwannomas não intradérmicos; ela não causa schwannomas vestibulares.
O diagnóstico é feito com base em critérios clínicos; neuroimagem é feita se os pacientes têm anormalidades neurológicas.
Neurofibromas que causam sintomas graves podem ser removidos cirurgicamente.
Tumores malignos podem exigir quimioterapia.
Em casos específicos, os schwannomas vestibulares podem ser tratados com bevacizumabe (um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular).
A schwannomatose não NF2 requer tratamento sintomático, com manejo da dor persistente.
Recomenda-se a realização de exame genético em pacientes com suspeita de neurofibromatose, mas que não atendem aos critérios clínicos.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
