(Ver também Visão geral dos linfomas.)
Nos EUA, cerca de 9.000 novos casos de linfoma de Hodgkin são diagnosticados anualmente. A proporção homem:mulher é 1,4:1. O linfoma de Hodgkin (LH) é raro antes dos 10 anos de idade, sendo mais comum entre 15 e 40 anos de idade; um 2º aumento da incidência ocorre nas pessoas com > 60 anos.
Fisiopatologia
O linfoma de Hodgkin resulta da transformação clonal das células de origem da célula B, dando origem às células de Reed-Sternberg binucleadas patognomônicas.
A causa é desconhecida, mas a suscetibilidade genética e as associações ambientais (p. ex., ocupação, como o trabalho em madeira; história de tratamento com fenitoína, rádio ou quimioterapia; infecção pelo vírus Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpes-vírus 6, HIV) estão relacionadas. O risco é discretamente maior nas pessoas com certos tipos de imunossupressão (p. ex., pacientes transplantados em uso de imunossupressores); nas pessoas com imunodeficiências congênitas (p. ex., ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich) e nas pessoas com algumas doenças autoimunes (artrite reumatoide, doença célica, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico).
A maioria dos pacientes também desenvolve um defeito progressivo lento na imunidade mediada por célula (função da célula T) que, na doença avançada, contribui para infecções bacterianas comuns e fúngicas, virais e protozoárias incomuns. A imunidade humoral (produção de anticorpo) diminui na doença avançada. A morte normalmente é causada por infecção.
Sinais e sintomas
A maioria dos pacientes com linfoma de Hodgkin apresenta adenopatia cervical ou axilar indolor. Embora o mecanismo não seja claro, raramente pode ocorrer dor nas regiões atingidas logo após ingestão de bebidas alcoólicas, dando, assim, uma indicação precoce do diagnóstico.
Outras manifestações se desenvolvem, como doenças disseminadas pelo sistema reticuloendotelial, geralmente em locais contíguos. Prurido intenso refratário ao tratamento habitual pode ocorrer logo no início da doença. Os sinais e sintomas constitucionais são febre, sudorese noturna e perda de apetite resultando em perda ponderal não intencional (> 10% do peso corporal nos últimos 6 meses) e podem significar o comprometimento de linfonodos profundos (mediastinais ou retroperitoneais), visceral (fígado) ou da medula óssea. Quase sempre existe esplenomegalia; a hepatomegalia é incomum. A febre de Pel-Ebstein (alguns dias com febre alta regularmente alternando-se com alguns dias a semanas com temperatura normal ou abaixo da normal) é ocasional. A caquexia é comum com o avanço da doença.
O comprometimento ósseo costuma ser assintomático, mas pode causar lesões osteoblásticas vertebrais (vértebra em marfim) e, raramente, dor com lesões osteolíticas e fraturas de compressão. Lesões intracranianas, gástricas e cutâneas são raras e sugerem linfoma de Hodgkin associado ao HIV.
A compressão local por massas tumorais geralmente causa sintomas, incluindo
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Icterícia secundária à obstrução intra ou extra-hepática do ducto biliar
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Edema nos membros inferiores (linfedema) secundário à obstrução linfática na pelve ou na região inguinal
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Dispneia grave e sibilos secundários à compressão traqueobrônquica decorrente de doença mediastinal
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Cavitação pulmonar ou abscesso secundário à infiltração do parênquima pulmonar, que pode simular consolidação lobar ou broncopneumonia
A invasão epidural, que comprime a medula espinal, pode resultar em paraplegia. Síndrome de Horner e paralisia da laringe podem acontecer quando os linfonodos aumentados comprimem os nervos simpático cervical e laríngeo recorrente. A dor nevrálgica segue-se à compressão da raiz nervosa.
Diagnóstico
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Biópsia de linfonodos
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FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve para estadiamento
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RM em caso de sintomas neurológicos
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Algumas vezes, biópsia da medula óssea (1)
Suspeitar de linfoma de Hodgkin nos pacientes com linfadenopatias ou adenopatias mediastinais indolores detectadas ao exame físico ou em radiografias do tórax de rotina. Linfadenopatias semelhantes podem resultar de infecções virais como mononucleose infecciosa (EBV), infecção por citomegalovírus (CMV), bem como de toxoplasmose, linfoma não Hodgkin ou leucemia. Os achados nas radiografias torácicas podem resultar de carcinoma pulmonar, sarcoidose ou tuberculose (para avaliação da massa mediastinal, Massas mediastinais : Diagnóstico).
Deve-se confirmar as alteração encontradas na radiografia de tórax ou no exame físico por TC ou PET de tórax para escolher o melhor procedimento para a biópsia. Em caso de aumento isolado dos linfonodos mediastinais, pode-se indicar toracostomia guiada por vídeo (VATS) ou o procedimento de Chamberlain (toracostomia anterior esquerda limitada que permite fazer biópsia dos linfonodos mediastinais inacessíveis pela mediastinoscopia cervical). A biópsia por agulha guiada pela TC também pode ser considerada; os resultados da aspiração por agulha fina costumam ser inadequados para o diagnóstico do linfoma de Hodgkin.
A biópsia revela células de Reed-Sternberg (grandes células binucleadas) em infiltrado caracteristicamente celular heterogêneo que consiste em histiócitos, linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos. O linfoma de Hodgkin clássico tem 4 tipos histopatológicos ( Subtipos histopatológicos do linfoma de Hodgkin (classificação da OMS)); há também um tipo no qual o predomínio é de linfócitos. Certos antígenos nas células de Reed-Sternberg podem ajudar a diferenciar o linfoma de Hodgkin do linfoma não Hodgkin, e o linfoma de Hodgkin clássico do linfoma do tipo predominantemente linfocítico.
Em geral fazer hemograma completo com contagem diferencial, velocidade de hemossedimentação (ESR) e provas da função renal e hepática. Os resultados dos exames complementares podem estar alterados, mas não são diagnósticos.
O hemograma pode mostrar leve leucocitose polimorfonuclear. A linfocitopenia pode ser precoce e é um fator de prognóstico reservado. Há eosinofilia em 20% dos pacientes e pode ocorrer trombocitose. Anemia, geralmente microcítica, muitas vezes se desenvolve com o avanço da doença. Na anemia avançada, a deficiência de reutilização do ferro é caracterizada por baixo níveis de ferro sérico, baixa capacidade de fixação do ferro, aumento da ferritina sérica e aumento de ferro na medula óssea. Pancitopenia é ocasionalmente causada pela invasão da medula óssea, geralmente pelo tipo esgotamento de linfócitos. Pode haver hiperesplenismo nos pacientes com esplenomegalia acentuada. Os níveis séricos elevados da fosfatase alcalina podem estar presentes, mas as elevações nem sempre indicam envolvimento da medula óssea ou do fígado. O aumento de fosfatase alcalina leucocitária, haptoglobina sérica e outros reagentes de fase aguda normalmente reflete a presença de citocinas inflamatórias decorrentes da atividade do linfoma de Hodgkin.
O exame combinado FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve é o exame de imagem de escolha para o estadiamento do linfoma de Hodgkin (ver abaixo). Lesões ósseas são detectadas mais comumente com o uso de imagens por FDG-PET. Se a combinação FDG-PET/TC não estiver disponível, fazer TC com contraste do tórax, abdome e pelve.
Outros testes são feitos, dependendo dos achados (p. ex., RM para sintomas de compressão da medula). A biópsia da medula óssea só costuma ser feita se a PET/TC não tiver sido realizada. Outros exames complementares recomendados são o ecocardiograma para avaliar a fração de ejeção e as provas de função pulmonar antes do tratamento.
Subtipos histopatológicos do linfoma de Hodgkin (classificação da OMS)
Referência sobre diagnóstico
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Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Estadiamento
Após o diagnóstico, o estádio é determinado para guiar o tratamento. Em geral, utilizar o sistema de estadiamento de Ann Arbor ( Modificação de Cotswold do estadiamento de Ann Arbor dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin) que incorpora sinais e sintomas; achados do exame físico; resultados dos exames de imagem, como TC do tórax, abdome e pelve e imagem funcional com FDG-PET; e biópsia da medula óssea em alguns casos. Laparotomia não é necessária para o estadiamento. As modificações de Cotswold do sistema de estadiamento de Ann Arbor incorporam as implicações prognósticas do tamanho do tumor e locais com a doença.
Modificação de Cotswold do estadiamento de Ann Arbor dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin
A designação da letra A em qualquer estádio significa que nenhum sintoma sistêmico está presente. A designação da letra B significa que há, ao menos, um sintoma sistêmico. A presença de sintomas se correlaciona à resposta ao tratamento. Doença extensa é atualmente definida como > 7 cm pela TC.
Prognóstico
No linfoma de Hodgkin clássico, a sobrevida livre da doença por 5 anos após terapia é considerada como cura. A recaída é muito rara após 5 anos. Quimioterapia com ou sem radioterapia atinge a cura em 70 a 80% dos pacientes. Maior potencial de recidiva depende de muitos fatores, como sexo masculino, idade > 45 anos, sinais de inflamação induzida pelo tumor (baixos níveis de albumina, anemia, leucocitose e linfopenia). Os pacientes que não alcançam a remissão completa ou que têm recaída em 12 meses exibem prognóstico pior.
Tratamento
A opção da modalidade de tratamento é complexa e depende do estádio preciso da doença. Antes do tratamento e quando indicado, os homens devem ser orientados sobre bancos de esperma e as mulheres devem conversar com os oncologistas e especialistas em fertilidade sobre suas opções para preservar a fertilidade. As opções são a hormonioterapia para suspender o ciclo ovarano e a criopreservação de óvulos ou embriões antes da quimioterapia.
A doença nos estádios IA, IIA, IB ou IIB é, em geral, tratada com regime de quimioterapia breve com doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vimblastina e dacarbazina (AB ventrículo direito) mais a radioterapia ou somente quimioterapia por tempo maior. Esse tratamento cura cerca de 80% dos pacientes. Em pacientes com doença mediastinal volumosa, a quimioterapia pode ter duração maior ou um tipo diferente, e radioterapia é tipicamente usada.
A doença nos estádios IIIA e IIIB costuma ser tratada somente com a combinação de quimioterapia AB ventrículo direito. Taxas de cura de 75 a 80% foram alcançadas em pacientes com doença em estágio IIIA, e taxas de 70 a 80% em pacientes com doença em estágio IIIB.
Para as doenças nos estádios IVA e IVB, a combinação da quimioterapia envolvendo AB ventrículo direito tornou-se o regime padrão, produzindo remissão completa em 70 a 80% dos pacientes; > 50% permanecendo livres da doença em 5 anos. Outros fármacos eficazes incluem nitrosureia, ifosfamida, procarbazina, cisplatina ou carboplatina e etoposídeo. Outras combinações quimioterápicas são bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina (Adriamicina), ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), procarbazina e prednisona (conhecido como BEACOPP) e melcloretamina, doxorrubicina, vimblastina, vincristina, etoposídeo e bleomicina (conhecido como Stanford V).
O Standford V incorpora irradiação do campo comprometido para a consolidação do tratamento. Os pacientes devem fazer PET depois de vários ciclos de quimioterapia e ao final do tratamento. Os pacientes com PET interino negativo têm melhor prognóstico, e todos os pacientes devem ter PET negativo ao final do tratamento.
Deve-se considerar transplante autólogo com produtos de células-tronco periféricas para todos os pacientes fisiologicamente elegíveis com recidiva ou sem resposta ao tratamento de indução. Novos tratamentos como brentuximabe (quimioimunoconjugado) e os inibidores de checkpoint nivolumabe e pembrolizumabe já foram aprovados para o tratamento de resgate da recidiva do linfoma de Hodgkin. Os pacientes que obtiveram resposta aos tratamentos de resgate podem ser considerados para o transplante autólogo.
Complicações do tratamento
A quimioterapia, particularmente com fármacos como os alquilantes (mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina) a vincristina e etoposídeo, aumenta o risco de leucemia entre 3 e 10 anos após o tratamento. Químio e radioterapia aumentam o risco de tumores malignos sólidos (p. ex., de mama, gastrintestinal, pulmonar, tecidos moles). A irradiação do mediastino aumenta o risco de aterosclerose coronariana e valvopatia cardíaca. O risco de câncer de mama aumenta em mulheres começando cerca de 7 anos após terem recebido o tratamento de irradiação em regiões linfonodais adjacentes.
Vigilância pós-tratamento
Fazer biópsia em todos os pacientes cujo PET ainda mostra doença ao final do tratamento de indução; se houver doença residual, é necessário tratamento adicional. Na remissão, deve-se acompanhar sinais e sintomas de recorrência nos pacientes durante 5 anos. Nos pacientes com manifestações de recorrência, fazer PET/TC ou somente TC. Os exames de imagem programados de rotina em pacientes assintomáticos não são mais considerados imperativos, embora seja razoável fazer PET/TC 1 a 2 após a terapia, mesmo em pacientes sem sintomas. Para um cronograma de vigilância pós-tratamento, Vigilância pós-tratamento do linfoma de Hodgkin.
Vigilância pós-tratamento do linfoma de Hodgkin
Pontos-chave
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O linfoma de Hodgkin se origina nas células B.
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Os pacientes costumam apresentar linfadenopatia indolor ou adenopatia mediastinal como achado na radiografia do tórax ou ao exame físico.
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A biópsia revela células binucleadas de Reed-Sternberg, patognomônicas da doença.
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A taxa geral de cura é de 70 a 80% usando a quimioterapia combinada e, algumas vezes, radioterapia.
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Brentuximabe e os inibidores de checkpoint nivolumabe e pembrolizumabe são os novos tratamentos que estão mudando rapidamente o panorama terapêutico do linfoma de Hodgkin.
