É uma proliferação localizada ou disseminada de células malignas do sistema linforreticular, que envolve primariamente linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Os sintomas tipicamente são linfadenopatia indolor, algumas vezes com febre, sudorese noturna, perda ponderal não intencional, prurido, esplenomegalia e hepatomegalia. O diagnóstico baseia-se na biópsia do linfonodo. O tratamento é curativo na maioria dos casos e consiste em quimioterapia com ou sem outras modalidades terapêuticas, incluindo conjugados anticorpo-fármaco, imunoterapia e radioterapia.
(Ver também Visão geral dos linfomas.)
Nos Estados Unidos, cerca de 8.000 novos casos de linfoma de Hodgkin são diagnosticados anualmente, e cerca de 900 pessoas morrem da doença. A proporção homem:mulher é 1,4:1. O linfoma de Hodgkin é raro antes dos 10 anos de idade, sendo mais comum entre 15 e 40 anos de idade; um 2º aumento da incidência ocorre nas pessoas com > 60 anos.
Fisiopatologia do linfoma de Hodgkin
O linfoma de Hodgkin resulta da transformação clonal das células de origem da célula B, dando origem às células de Reed-Sternberg binucleadas patognomônicas.
A causa é desconhecida, mas suscetibilidade genética (p. ex., história familiar) e associações ambientais desempenham um papel. Fatores ambientais associados a linfoma de Hodgkin incluem história de tratamento com fenitoína, radioterapia ou quimioterapia e infecção pelo vírus de Epstein-Barr (EBV) ou HIV. O risco é ligeiramente maior em pessoas com
Certos tipos de imunossupressão (p. ex., pacientes pós-transplante em uso de imunossupressores)
Doenças por imunodeficiência congênita (p. ex., ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich)
Certas doenças autoimunes (artrite reumatoide, doença celíaca, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico)
A maioria dos pacientes também desenvolve um defeito progressivo lento na imunidade mediada por célula (função da célula T) que, na doença avançada, contribui para infecções bacterianas comuns e fúngicas, virais e protozoárias incomuns. A imunidade humoral (produção de anticorpo) diminui na doença avançada. Morte pode resultar de infecção ou doença progressiva.
Sinais e sintomas do linfoma de Hodgkin
A maioria dos pacientes com linfoma de Hodgkin apresenta adenopatia cervical indolor. Embora o mecanismo não esteja claro, raramente pode ocorrer dor nas regiões afetadas logo após a ingestão de bebidas alcoólicas, às vezes fornecendo uma indicação precoce do diagnóstico.
Outras manifestações se desenvolvem, como doenças disseminadas pelo sistema reticuloendotelial, geralmente em locais contíguos. Prurido intenso refratário ao tratamento habitual pode ocorrer logo no início da doença. Os sintomas sistêmicos incluem febre, sudorese noturna e perda de apetite, resultando em perda ponderal não intencional (> 10% do peso corporal nos 6 meses anteriores), que são chamados "sintomas B". Os sintomas B são significativos para o prognóstico e estadiamento porque podem significar envolvimento de linfonodos internos (mediastinais ou retroperitoneais), vísceras (fígado) ou medula óssea. Quase sempre existe esplenomegalia; a hepatomegalia é incomum. A febre de Pel-Ebstein (alguns dias com febre alta regularmente alternando-se com alguns dias a semanas com temperatura normal ou abaixo da normal) é ocasional. A caquexia é comum com o avanço da doença.
Bone involvement is often asymptomatic but may cause vertebral osteoblastic lesions (ivory vertebrae) and, rarely, pain with osteolytic lesions and compression fractures. Lesões intracranianas, gástricas e cutâneas são raras e, quando presentes, sugerem linfoma de Hodgkin associado ao HIV não controlado.
A compressão local por massas tumorais geralmente causa sintomas, incluindo
Icterícia secundária à obstrução intra ou extra-hepática do ducto biliar
Edema localizado (linfedema) secundário à obstrução linfática pelo tumor
Dispneia grave e sibilos secundários à compressão traqueobrônquica decorrente de doença mediastinal
Dispneia, tosse e/ou desconforto torácico decorrente de infiltração do parênquima pulmonar, que pode simular consolidação lobar ou broncopneumonia
A invasão epidural, que comprime a medula espinal, pode resultar em paraplegia. Síndrome de Horner e paralisia da laringe podem acontecer quando os linfonodos aumentados comprimem os nervos simpático cervical e laríngeo recorrente. A dor nevrálgica segue-se à compressão da raiz nervosa.
Diagnóstico do linfoma de Hodgkin
Biópsia de linfonodos
FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve para estadiamento
RM em caso de sintomas neurológicos
Suspeitar de linfoma de Hodgkin nos pacientes com linfadenopatias ou adenopatias mediastinais indolores detectadas ao exame físico ou em radiografias do tórax de rotina (1). Linfadenopatias semelhantes podem resultar de infecções virais como mononucleose infecciosa (EBV), infecção por citomegalovírus (CMV), bem como de toxoplasmose, linfoma não Hodgkin ou leucemia. Os achados nas radiografias torácicas podem resultar de carcinoma pulmonar, sarcoidose ou tuberculose. A avaliação da massa mediastinal é discutida em outro local.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Deve-se confirmar as alteração encontradas na radiografia de tórax ou no exame físico por TC ou tomografia com emissão de pósitrons (positron emission tomography [PET]) de tórax para escolher o melhor procedimento para a biópsia. Em caso de aumento isolado dos linfonodos mediastinais, pode-se indicar toracostomia guiada por vídeo (CTVA) ou o procedimento de Chamberlain (toracostomia anterior esquerda limitada que permite fazer biópsia dos linfonodos mediastinais inacessíveis pela mediastinoscopia cervical). A biópsia por agulha guiada pela TC também pode ser considerada; os resultados da punção aspirativa por agulha fina costumam ser inadequados para o diagnóstico do linfoma de Hodgkin.
A biópsia revela células de Reed-Sternberg (grandes células binucleadas) em infiltrado caracteristicamente celular heterogêneo que consiste em histiócitos, linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos. O linfoma de Hodgkin clássico tem 4 subtipos histopatológicos (ver tabela Subtipos histopatológicos do linfoma de Hodgkin); há também um tipo predominante de linfócitos nodulares que representa somente cerca de 5% de todos os casos de linfoma de Hodgkin. Certos antígenos nas células de Reed-Sternberg podem ajudar a diferenciar o linfoma de Hodgkin do linfoma não Hodgkin, e o linfoma de Hodgkin clássico do tipo nodular predominantemente linfocítico.
Cortesia de FDA.
Em geral, fazer hemograma completo com contagem diferencial, velocidade de hemossedimentação (VHS), desidrogenase láctica (DHL) e testes de função renal e hepática. Os resultados dos exames complementares podem estar alterados, mas não são diagnósticos.
O hemograma pode mostrar leve leucocitose polimorfonuclear. A linfocitopenia pode ser precoce e é um fator de prognóstico reservado. Há eosinofilia em 20% dos pacientes e pode ocorrer trombocitose. Anemia, geralmente microcítica, muitas vezes se desenvolve com o avanço da doença. Na anemia avançada, a deficiência de reutilização do ferro é caracterizada por baixo níveis de ferro sérico, baixa capacidade de fixação do ferro, aumento da ferritina sérica e aumento de ferro na medula óssea. Pancitopenia é às vezes causada pela invasão da medula óssea, mais comumente no subtipo depletado de linfócitos.
Os níveis séricos elevados da fosfatase alcalina podem estar presentes, mas as elevações nem sempre indicam envolvimento da medula óssea ou do fígado. O aumento de fosfatase alcalina leucocitária, haptoglobina sérica e outros reagentes de fase aguda normalmente reflete a presença de citocinas inflamatórias decorrentes da atividade do linfoma de Hodgkin. Algumas vezes realizam-se esses testes para avaliar sintomas inespecíficos, podendo sugerir linfoma de Hodgkin; não são feitos em todos os pacientes com linfoma. A velocidade de hemossedimentação (VHS), um marcador indireto da inflamação, é mais comumente solicitada e prediz um desfecho menos favorável.
Pode haver hiperesplenismo nos pacientes com esplenomegalia acentuada.
O exame combinado FDG(fluorodesoxiglicose)-PET/TC do tórax, abdome e pelve é o exame de imagem de escolha para o estadiamento do linfoma de Hodgkin (ver abaixo). Lesões ósseas são detectadas mais comumente com o uso de imagens por FDG-PET. Se a combinação FDG-PET/TC não estiver disponível, fazer TC com contraste do tórax, abdome e pelve.
Outros testes são feitos, dependendo dos achados (p. ex., RM para sintomas de compressão da medula). A biópsia da medula óssea só costuma ser feita se a PET/TC não tiver sido realizada e se os achados puderem alterar o tratamento. Outros exames complementares recomendados são fração de ejeção cardíaca se o uso de antraciclinas for previsto e testes de função pulmonar se bleomicina estiver sendo considerada.
Estadiamento
Após o diagnóstico, o estádio é determinado para guiar o tratamento. O sistema de estadiamento de Lugano comumente utilizado (ver tabela Estadiamento de Lugano dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin) incorpora
Sintomas
Achados do exame físico
Resultados dos exames de imagem, como TC do tórax, abdome e pelve e imagem fucional com FDG-PET
Algumas vezes, biópsia da medula óssea
Laparotomia não é necessária para o estadiamento.
Referência sobre diagnóstico
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Prognóstico do linfoma de Hodgkin
Cerca de 85 a 90% dos pacientes com linfoma de Hodgkin clássico em estádio limitado são curados em comparação com 75 a 80% dos pacientes com doença em estádio avançado. A doença em estádio limitado é frequentemente subdividida em grupos prognósticos favoráveis e desfavoráveis. A doença não favorável baseia-se em fatores de risco, por exemplo
Presença de doença volumosa
≥ 4 sítios de linfonodos envolvidos
Idade > 50 anos
Velocidade de hemossedimentação (VHS) > 50 mm/hora sem sintomas B ou > 30 mm/hora com sintomas B (perda ponderal, febre ou sudorese noturna)
Os fatores de risco no linfoma de Hodgkin em estágio avançado são
Sexo masculino
Idade > 45 anos
Sinais de inflamação induzida por tumor (baixos níveis de albumina, anemia, leucocitose e linfopenia)
Mas a seleção de quais fatores de risco utilizar para estimar o prognóstico ainda está sujeita a revisão. Os pacientes que não alcançam a remissão completa com o tratamento ou que têm recidiva em 12 meses têm prognóstico desfavorável.
Tratamento do linfoma de Hodgkin
Quimioterapia
Conjugado anticorpo-fármaco (p. ex., brentuximabe vedotina)
Imunoterapia (p. ex., inibidores do checkpoint imunológico)
Radioterapia
Às vezes, transplante de células-tronco autólogas
A opção da modalidade de tratamento é complexa e depende do estádio preciso da doença. Antes do tratamento e quando indicado, os homens devem ser orientados sobre bancos de esperma e as mulheres devem conversar com os oncologistas e especialistas em fertilidade sobre suas opções para preservar a fertilidade.
Tratamento inicial
A doença em estágio limitado é, geralmente, tratada com regime quimioterapêutico breve com doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vimblastina e dacarbazina (ABVD) com ou sem radioterapia. Em pacientes com doença mediastinal volumosa, a quimioterapia pode ter duração maior ou ser de um tipo diferente, e a radioterapia também costuma ser incluída.
Pode-se tratar doença em estádio avançado com base nos achados de um dos dois grandes ensaios randomizados. No estudo RATHL (Response-Adaptted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma), os pacientes foram tratados com ABVD e aqueles que tiveram PET negativa após 2 ciclos receberam 4 ciclos adicionais com DAV (sem bleomicina), enquanto aqueles que tiveram PET positiva foram escalados para receber BEACOPP (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona [1]). No estudo ECHELON-1, os pacientes tratados com DAV e o conjugado anticorpo- fármaco/anti-CD30 brentuximabe vedotina tiveram desfechos superiores aos pacientes tratados com ABVD; aparentemente, os pacientes mais jovens de maior risco se beneficiaram mais (2, 3). Em geral, evita-se a bleomicina em pacientes > 60 anos em razão do risco aumentado de toxicidade pulmonar; o tratamento ideal para pacientes de mais idade ou frágeis não é padronizado.
Tratamento subsequente
Múltiplos esquemas de quimioterapia de segunda linha são considerados aceitáveis para pacientes que não são curados com a terapia de primeira linha. Para pacientes que alcançam boa resposta ao tratamento de segunda linha, deve-se considerar quimioterapia com altas doses e transplante autólogo de células-tronco e aqueles que não respondem podem ser candidatos a linhas subsequentes de terapia ou transplante de células-tronco alogênicas.
Pode-se utilizar brentuximabe vedotina e nivolumabe e pembrolizumabe, inibidores de checkpoint, no tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin que receberam pelo menos 2 formas prévias de terapia, mas são cada vez mais utilizados em esquemas de segunda linha.
Complicações do tratamento
A quimioterapia, particularmente com fármacos como os alquilantes (mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina), a doxorubicina e etoposídeo, aumenta o risco de leucemia entre 3 e 10 anos após o tratamento. Radioterapia aumenta o risco de tumores malignos sólidos (p. ex., de mama, gastrointestinal, pulmonar, tireoide, tecidos moles). Doxorrubicina e irradiação do mediastino aumenta o risco de cardiomiopatia, aterosclerose coronariana e valvopatia cardíaca. A bleomicina pode induzir lesão pulmonar, que pode ser grave e raramente fatal.
Vigilância pós-tratamento
Fazer biópsia ou acompanhamento rigoroso com exames por imagem de todos os pacientes cuja PET ainda mostra doença ao final do tratamento de indução; se houver doença residual, é necessário tratamento adicional. Na remissão, deve-se acompanhar sinais e sintomas de recorrência nos pacientes durante 5 anos. Aqueles com manifestações de recorrência, definida como reaparecimento da doença em locais de doenças anteriores ou em novos locais, fazer PET/TC ou somente TC. Exames de imagem programados e de rotina em pacientes assintomáticos não são obrigatórios. Para um cronograma de vigilância pós-tratamento, ver tabela Vigilância pós-tratamento do linfoma de Hodgkin.
Referências sobre o tratamento
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
Pontos-chave
O linfoma de Hodgkin se origina nas células B.
Os pacientes costumam apresentar linfadenopatia indolor, ou adenopatia mediastinal ou cervical incidental descoberta na radiografia do tórax ou exame físico.
A biópsia revela células binucleadas de Reed-Sternberg, patognomônicas da doença.
A maioria dos pacientes se cura utilizando uma combinação de quimioterapia e, algumas vezes, terapias sistêmicas ou radioterapia.
As opções terapêuticas subsequentes são quimioterapia em altas doses, transplante autólogo de células-tronco ou brentuximabe vedotina e os inibidores do checkpoint imunológico nivolumabe e pembrolizumabe.
Informações adicionais
O seguinte é um recurso em inglês que fornece informações para médicos e suporte e informações para pacientes. O Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals : fornece recursos educacionais para profissionais de saúde, bem como informações sobre encaminhamento de pacientes
