A amenorreia (ausência de menstruação) pode ser primária ou secundária.
Amenorreia primária é a ausência de menstruação aos 15 anos de idade em pacientes com crescimento e características sexuais secundárias normais (1). Além disso, a ausência de menarca e de qualquer desenvolvimento mamário até os 13 anos deve levar a uma avaliação imediata de puberdade atrasada com amenorreia primária.
Amenorreia secundária é a ausência da menstruação por 3 meses em pacientes com ciclos menstruais previamente regulares ou durante ≥ 6 meses em pacientes com menstruações previamente irregulares (2).
Referências gerais
1. Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(2):293-305. doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009
2. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society clinical practice guideline. Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131
Fisiopatologia da amenorreia
Em geral, o hipotálamo gera pulsos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). O GnRH estimula a glândula hipófise a produzir gonadotrofinas, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) (ver figura Ciclo menstrual normal), que são liberadas na corrente sanguínea. As gonadotrofinas estimulam o ovário a produzir estrogênios (principalmente estradiol), andrógenos (principalmente testosterona) e progesterona. Esses hormônios fazem o seguinte:
O hormônio folículo-estimulante ativa a aromatase nas células granulosas ovarianas que circundam os oócitos em desenvolvimento para converter androgênios em estradiol.
Pico do hormônio luteinizante durante o ciclo menstrual; esse pico promove a maturação do oócito dominante, liberação do oócito e a formação do corpo lúteo (que produz progesterona).
Estrogênio estimula o endométrio (revestimento da cavidade uterina), causando sua proliferação.
Progesterona altera o endométrio em uma estrutura secretora e prepara-a para a implantação do óvulo fertilizado (decidualização endometrial).
Se a ovulação ocorrer e o oócito não for fertilizado, a produção de estrogênio e progesterona diminui, e o endométrio decompõe-se e é descartado como menstruação. A menstruação ocorre 14 dias após a ovulação em um ciclo menstrual de 28 dias.
Ciclo menstrual normal
Essa figura mostra alterações cíclicas idealizadas nas gonadotrofinas da pituitária, estradiol (E2), progesterona (P) e endométrio uterino durante o ciclo menstrual normal. |
Quando há comprometimento de parte desse sistema, ocorre disfunção ovulatória. Há interrupção do ciclo de produção de estrogênio estimulada pela gonadotrofina e das alterações cíclicas do endométrio, resultando em anovulação e o fluxo menstrual pode não ocorrer.
Etiologia da amenorreia
Pode-se classificar a amenorreia de acordo com diversos critérios diferentes, como:
Tipo: primária ou secundária
Etiologia: disgenesia gonadal, estrutural ou endocrinológica
A amenorreia primária pode ser causada por disgenesia gonadal, anomalias congênitas do trato reprodutivo ou anormalidades endócrinas.
A amenorreia secundária pode ser causada por alterações estruturais adquiridas no trato reprodutivo que interferem na função menstrual ou obstruem o fluxo menstrual ou por anormalidades endócrinas.
Disfunção ovulatória é a causa mais comum de amenorreia, especialmente amenorreia secundária.
Disgenesia gonadal (desenvolvimento gonadal anormal) decorrente de anormalidades genéticas ou cromossômicas inclui:
Síndrome de Turner: ausência de todo ou parte de 1 dos 2 cromossomos X
Disgenesia gonadal 46,XY (síndrome de Swyer): os pacientes são genotipicamente masculinos, mas fenotipicamente femininos
Síndrome do X frágil: anormalidade do gene FMR1 no cromossomo X
Pacientes com esses distúrbios frequentemente têm gônadas incompletamente formadas (gônadas em fita) e insuficiência ovariana primária (falência ovariana prematura), resultando em amenorreia primária e infertilidade. Doenças genéticas que conferem a um cromossomo Y maior risco de câncer de células germinativas ovarianas.
As causas estruturais da amenorreia incluem:
Anomalias congênitas do trato reprodutivo (p. ex., septo vaginal, agenesia vaginal [mais comumente devido à agenesia mülleriana, ou síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser], hímen imperfurado)
Anormalidades estruturais adquiridas (p. ex., aderências intrauterinas [síndrome de Asherman], estenose cervical)
Existem muitas causas endócrinas potenciais. As causas endocrinológicas comuns são:
Atraso constitucional da puberdade
Hiperprolactinemia (p. ex., decorrente de adenoma hipofisário, amenorreia durante a amamentação, uso de antipsicóticos)
Amenorreia hipotalâmica funcional (p. ex., decorrente de exercícios excessivos, distúrbios alimentares, distúrbios da alimentação ou estresse [1, 2])
Insuficiência ovariana primária (IOP) (p. ex., devido a doença autoimune, quimioterapia ou radioterapia)
Gestação (a causa mais comum em mulheres em idade reprodutiva)
Medicamentos hormonais (p. ex., contraceptivos orais, medroxiprogesterona de depósito)
Contraceptivos contendo somente progestina (pílulas, injeções, implantes e dispositivos intrauterinos) frequentemente causam menstruação irregular ou amenorreia. Os contraceptivos combinados de estrogênio/progesterona podem causar amenorreia se forem utilizados continuamente (pílulas placebo são puladas e pílulas hormonais são tomadas todos os dias) ou por um longo período de tempo (devido ao endométrio atrófico).
Causas endocrinológicas menos comuns incluem doenças de receptores ou enzimáticas (p. ex., síndrome de insensibilidade androgênica completa, deficiência de 5-alfa-redutase).
Amenorreia decorrente de disfunção ovulatória
A amenorreia decorrente de disfunção ovulatória é geralmente secundária, mas pode ser primária se nunca houve ovulação, p. ex., em decorrência de disgenesia gonadal ou devido a um distúrbio endocrinológico. Pacientes com amenorreia primária devido à disfunção ovulatória geralmente apresentam puberdade tardia.
As causas mais comuns da disfunção ovulatória envolvem ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano (Ver tabela Algumas causas de disfunção ovulatória). Assim, as causas compreendem:
Perimenarca ou perimenopausa
Excesso de androgênios (particularmente devido a síndrome do ovário policístico)
Disfunção hipofisária (p. ex., hiperprolactinemia causada por adenoma hipofisário, irradiação hipofisária),
Idiopática (às vezes, ocorre quando os níveis de gonadotrofinas são normais)
A disfunção hipotalâmica pode resultar em menor produção de GnRH que, por sua vez, pode causar diminuição da produção de gonadotrofinas. Uma causa comum é a ingestão calórica insuficiente decorrente de restrição alimentar, desnutrição, exercícios extenuantes ou estresse emocional. Mulheres com amenorreia decorrente de disfunção hipotalâmica têm níveis séricos mais baixos de leptina (hormônio anorético produzido pelas células adiposas); níveis mais baixos podem contribuir para a redução da produção de gonadotrofinas (3).
Eixo sistema nervoso central–hipotálamo–hipófise–gônadas–órgãos-alvo
Os hormônios ovarianos têm efeitos diretos e indiretos sobre outros tecidos (p. ex., osso, pele, músculo). FSH = hormônio folículo-estimulante; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante. |
Algumas causas de disfunção ovulatória
Etiologia | Exemplos |
|---|---|
Disfunção hipotalâmica funcional | Ingestão inadequada de calorias devido a dieta, ortorexia*, transtornos alimentares (p. ex., anorexia nervosa, bulimia), desnutrição (p. ex., devido à insegurança alimentar), alimentação restritiva*, alimentação desordenada*, ou má absorção Gasto calórico excessivo (se as calorias utilizadas excedem a ingestão calórica) devido ao exercício ou estados hipermetabólicos Distúrbios metabólicos (p. ex., associados à obesidade, envelhecimento) Estresse emocional Transtornos psiquiátricos (p. ex., depressão, transtorno obsessivo-compulsivo e esquizofrenia) Doença crônica, particularmente gastrointestinal, renal ou hepática (p. ex., Doença de Crohn, doença celíaca, doença renal crônica que requer hemodiálise, cirrose, anemia falciforme, fibrose cística, talassemia maior, ou transtornos convulsivos) Alguns medicamentos, incluindo medicamentos psicoativos (p. ex., antipsicóticos, antidepressivos) e antiepilépticos Uso indevido de algumas substâncias (p. ex., álcool, opioides) Infecções (p. ex., Infecção pelo HIV, encefalite, sífilis) |
Disfunção hipotalâmica, genética ou estrutural | Doenças genéticas (p. ex., deficiência idiopática do hormônio liberador de gonadotrofina [também referida como hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático ou síndrome de Kallman], síndromes de obesidade monogênica [p. ex., síndrome de Prader-Willi], hipopituitarismo congênito) Doenças infiltrativas inflamatórias do hipotálamo (p. ex., histiocitose das células de Langerhans, sarcoidose, tuberculose) Neoplasias do hipotálamo (p. ex., linfoma, craniofaringiomas, gliomas, doença metastática) Radiação do hipotálamo |
Disfunção hipofisária | Tumores da hipófise [p. ex., microadenoma, carcinoma metastático, tumor do seio endodérmico, outros tumores hipofisários que secretam hormônios (p. ex., ACTH, tireotropina, hormônio do crescimento, FSH, LH)] Outros tumores cerebrais (p. ex., meningioma, glioma, ependimoma) Irradiação da hipófise Lesões ocupadoras de espaço (p. ex., sela turca vazia, aneurisma arterial cerebral) Doenças infiltrativas da hipófise (p. ex., hemocromatose, granulomatose das células de Langerhans, sarcoidose e tuberculose) Hiperprolactinemia (primária ou secundária a outras doenças endócrinas [p. ex., doença da tireoide], medicamentos ou outras substâncias) Doenças genéticas ou transtornos do desenvolvimento (p. ex., deficiência idiopática do hormônio liberador de gonadotrofina, hipófise hipoplásica) Infarto e necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan) Traumatismo cranioencefálico |
Disfunção ovariana | Doenças autoimunes (p. ex., ooforite autoimune associada à miastenia gravis, tireoidite ou vitiligo) Disgenesia gonadal decorrente de anormalidades genéticas, incluindo anormalidades cromossômicas (p. ex., aplasia tímica congênita, síndrome do X frágil, síndrome de Turner [45, X], atresia folicular ovariana acelerada idiopática) Distúrbios metabólicos (p. ex., doença de Addison, diabetes mellitus e galactossemia [†]) Infecção viral (p. ex., parotidite) Quimioterapia (p. ex., agentes alquilantes em altas doses) Radiação da pelve Tumores do ovário (p. ex., tumores de células da granulosa-teca, tumores de Brenner, teratomas, cistadenomas mucinosos ou serosos, tumores de Krukenberg, carcinoma metastático) |
Outras disfunções endócrinas | Síndrome do ovário policístico Síndrome de insensibilidade andrógena (feminização testicular) Hiperandrogenismo suprarrenal congênito (hiperplasia suprarrenal congênita — p. ex., decorrente das deficiências de 17-hidroxilase ou 17,20-liase) ou hiperandrogenismo suprarrenal iniciado na idade adulta§ Diferença ovotesticular do desenvolvimento sexual (anteriormente chamada de hermafroditismo verdadeiro)§ Tumores que produzem andrógenos (em geral, ovarianos ou suprarrenais)‡ Virilização induzida por fármaco (p. ex., por andrógenos, antidepressivos, danazol ou progestinas em doses elevadas)§ Obesidade (que acarreta produção excessiva de estrogênio extraglandular) Tumores que produzem estrogênio ou de hCG (doença trofoblástica gestacional) |
* Ortorexia caracteriza-se pela obsessão em ingerir alimentos saudáveis, com comportamentos restritivos associados que podem resultar em restrição de nutrientes e calorias levando à amenorreia. Alimentação restritiva é um esforço consciente para limitar a ingestão de alimentos, frequentemente motivado pelo desejo de perder peso ou controlar hábitos alimentares. Alimentação desordenada descreve comportamentos alimentares não saudáveis que não atendem aos critérios para um diagnóstico específico de transtorno alimentar. † Berry GT. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:112-117. doi:10.1196/annals.1429.038 ‡ Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril. 2000;74(6):1063-1070. doi:10.1016/s0015-0282(00)01589-2 § Mulheres com esses distúrbio podem ter virilização ou genitais ambíguos. | |
ACTH = adrenocorticotropic hormone; FSH = hormônio folículo-estimulante; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante. | |
Amenorreia decorrente de anormalidades estruturais do trato reprodutivo
Em pacientes com anormalidades anatômicas ou outras alterações estruturais do trato reprodutivo, a menstruação está ausente porque:
O sangue menstrual não é produzido: o útero está ausente (devido à agenesia congênita do útero) ou o endométrio não está funcionando (p. ex., devido a aderências intrauterinas)
O fluxo menstrual está bloqueado: útero, colo do útero ou vagina estão bloqueados (devido a anomalias congênitas ou bloqueio adquirido [p. ex., estenose do colo do útero])
A agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) é uma síndrome que envolve anomalias congênitas do trato reprodutivo feminino, às vezes com anormalidades associadas do trato urinário (4). É a causa mais comum de amenorreia primária, ocorrendo em aproximadamente 1 em 5000 mulheres (5). A amenorreia primária causada por anormalidades obstrutivas geralmente é acompanhada de função hormonal normal, assim, órgãos genitais externos e outras características sexuais secundárias se desenvolvem normalmente.
Da mesma forma, pacientes com amenorreia secundária devido a anormalidades estruturais geralmente têm função endócrina reprodutiva normal.
Algumas causas de amenorreia decorrente de anormalidades estruturais do trato reprodutivo
Causa | Exemplos |
|---|---|
Anomalias genitais femininas congênitas | Agenesia ou aplasia vaginal, do colo do útero ou uterina (p. ex., agenesia de Müller) Hímen imperfurado Pseudo-hermafroditismo Septo vaginal transverso |
Alterações uterinas adquiridas | Síndrome de Asherman (aderências intrauterinas), geralmente causada por infecção ou procedimento intrauterino Procedimento de ablação endometrial Estenose do colo do útero Tuberculose endometrial |
A obstrução resulta em acúmulo de sangue dentro do trato genital, o que pode causar as seguintes complicações:
Hematometra (acúmulo de sangue no útero), podendo causar dor pélvica e distensão uterina, observável como massa pélvica ou abaulamento do colo do útero
Hematocolpos (acúmulo de sangue menstrual na vagina), que pode causar dor vaginal ou pélvica e abaulamento do tecido obstrutivo (p. ex., hímen imperfurado)
Algumas doenças congênitas (p. ex., aquelas acompanhadas por aplasia vaginal ou septo vaginal) também provocam alterações do trato urinário e esqueleto. (Ver tabela Algumas causas de amenorreia decorrente de anormalidades do trato reprodutivo.)
Referências sobre etiologia
1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131
2. Saadedine M, Kapoor E, Shufelt C. Functional Hypothalamic Amenorrhea: Recognition and Management of a Challenging Diagnosis. Mayo Clin Proc. 2023;98(9):1376-1385. doi:10.1016/j.mayocp.2023.05.027
3. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS. Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.
4. Committee on Adolescent Health Care. ACOG Committee Opinion No. 728: Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, And Treatment. Obstet Gynecol. 2018;131(1):e35-e42. doi:10.1097/AOG.0000000000002458
5. Herlin M, Bjørn AM, Rasmussen M, Trolle B, Petersen MB. Prevalence and patient characteristics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a nationwide registry-based study. Hum Reprod. 2016;31(10):2384-2390. doi:10.1093/humrep/dew220
Avaliação da amenorreia
Avalia-se a presença de amenorreia primária em meninas se a menarca não ocorreu e elas tiverem alcançado algum dos seguintes marcos:
Aos 13 anos de idade e não apresentam sinais de puberdade (p. ex., desenvolvimento mamário, estirão de crescimento)
Três anos depois da telarca (início do desenvolvimento mamário)
Aos 15 anos de idade (em pacientes com crescimento normal e desenvolvimento das características sexuais secundárias)
Deve-se avaliar meninas e mulheres em idade reprodutiva à procura de amenorreia secundária se já menstruaram e têm
Ausência de ciclos menstruais ≥ 3 meses se já tiveram ciclos menstruais regulares ou ≥ 6 meses se já tiveram ciclos menstruais irregulares (1)
< 9 menstruações por ano ou duração do ciclo > 38 dias (oligomenorreia)
Uma nova e persistente alteração no padrão menstrual (frequência, volume, duração)
História
A história da doença atual consiste em perguntas sobre a função menstrual [ver tabela Parâmetros menstruais normais (2)]:
Data do primeiro dia da última menstruação
Frequência do ciclo
Regularidade cíclica nos últimos 3 a 12 meses e se as menstruações já foram regulares
Duração do sangramento
Volume de sangramento
Parâmetros menstruais normais*
Parâmetros | Valores normais | Notas |
|---|---|---|
Frequência | ≥ 24 a ≤ 38 dias | Define-se a duração do ciclo como o número de dias a partir do primeiro dia de um período menstrual até o primeiro dia do seguinte. |
Regularidade | ≤ 7 a 9 dias | Define-se regularidade como a variação da frequência do ciclo entre ciclos mais curtos e mais longos. |
Duração | ≤ 8 dias de sangramento por ciclo | — |
Volume de sangramento | < 80 mL Clinicamente, a paciente descreve o sangramento como sendo de volume normal | Clinicamente, a medição precisa do volume de sangramento não é viável. Clinicamente, a avaliação do volume de sangramento baseia-se na descrição feita pela paciente (leve, normal e intenso). Algumas vezes, os médicos fazem estimativas perguntando quantos absorventes ou tampões são utilizados em um determinado período (é provável que haja sangramento intenso se as pacientes saturarem uma compressa ou tampão em 3 horas ou menos e/ou se passarem por coágulos sanguíneos maiores que 2,5 cm de diâmetro). |
* Based on Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [correção publicada em Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666 | ||
As perguntas sobre sintomas ou fatores associados incluem:
A paciente tem sensibilidade mamária cíclica e alterações de humor (sintomas moliminais), que, se presentes, podem indicar que as alterações hormonais dos ciclos menstruais estão ocorrendo (mesmo se a menstruação estiver ausente)?
Quais são os hábitos alimentares e exercícios da paciente?
Há ondas de calor ou outros sintomas da menopausa?
Há secreção mamilar?
Há história de infecção pélvica, particularmente no contexto de um procedimento intrauterino (p. ex., dilatação e curetagem)?
Para adolescentes e algumas pacientes jovens, as perguntas sobre o desenvolvimento puberal devem incluir:
Em que idades os marcos de crescimento e desenvolvimento ocorreram?
A menarca ocorreu (para diferenciar amenorreia primária de secundária) e, se sim, em que idade?
Ocorreram alterações da puberdade (p. ex., desenvolvimento mamário, estirão de crescimento, presença de pelos axilares e pubianos)?
Existem anomalias congênitas do trato urinário?
A revisão dos sistemas deve abranger os sintomas que sugiram possíveis causas, incluindo:
Ganho de peso, acne, excesso de pelos faciais ou corporais: síndrome do ovário policístico
Galactorreia, cefaleias, perda auditiva e defeitos no campo visual: transtornos hipofisários
Fadiga, ganho de peso e intolerância ao frio: hipotireoidismo
Palpitações, ansiedade, tremores e intolerância ao calor: hipertireoidismo
Palpitações com anormalidades eletrolíticas (p. ex., hipopotassemia, hipomagnesemia): anorexia nervosa
Acne, hirsutismo, e engrossamento da voz: excesso de androgênios
Ondas de calor, secura vaginal, distúrbio do sono e mudanças de humor: insuficiência ovariana primária
A história clínica deve observar os fatores de risco para os seguintes:
Amenorreia hipotalâmica funcional: estresse; doença crônica; novos medicamentos; alteração recente no peso, dieta ou intensidade de exercícios; história ou sintomas atuais de transtornos alimentares
Cicatrização endometrial (síndrome de Asherman): procedimento prévio de dilatação e curetagem (particularmente se também houve infecção uterina); ablação endometrial; endometrite; lesão obstétrica; cirurgia uterina
História de medicamentos deve incluir perguntas específicas sobre medicamentos atuais ou anteriores, como:
Contraceptivos hormonais
Hormônios que podem provocar virilização (p. ex., andrógenos, progestinas androgênicas em altas doses, esteroides anabolizantes)
Ervas ou suplementos, se impactam a função endócrina ou contêm hormônios bovinos
Medicamentos que afetam a dopamina (p. ex., anti-hipertensivos, antipsicóticos, opioides, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes)
Corticoides sistêmicos
Uso abusivo de substâncias, como opioides, que pode afetar a secreção de hormônios hipofisários e resultar em oligomenorreia ou amenorreia
Quimioterápicos contra o câncer (p. ex., agentes alquilantes como bendamustina, ciclofosfamida e ifosfamida; bussulfano; clorambucil)
A história familiar deve abranger qualquer caso de puberdade atrasada ou doenças genéticas, como a síndrome do X frágil, insuficiência ovariana primária ou doenças autoimunes.
Exame físico
Os médicos assistentes devem observar os sinais vitais e calcular o IMC.
Em adolescentes, deve-se avaliar o desenvolvimento puberal das características sexuais secundárias; deve-se quantificar o desenvolvimento mamário e dos pelos pubianos utilizando o método de Tanner (ver Maturação sexual). Se houver pelos axilares e pubianos, ocorreu adrenarca.
Deve-se fazer exame mamário para verificar galactorreia (secreção de leite pela mama, sem estar temporalmente associada ao parto); pode ser diferenciada de outros tipos de secreção do mamilo encontrando glóbulos de gordura no líquido por meio de exame microscópico.
Exame pélvico é feito para verificar os achados associados à deficiência de estrogênio (p. ex., palidez vaginal, perda de pregas) ou excesso de androgênio (clitoromegalia). Em mulheres em idade reprodutiva, a presença de muco do colo do útero fibroso (qualidade elástica e fibrosa) geralmente indica estrogênio; mucosa vaginal delgada, pálida, sem rugas e pH > 6,0 indica deficiência de estrogênio. O útero é palpado, seu aumento pode indicar gravidez, hematometra ou tumor.
Em meninas ou em algumas mulheres jovens, o exame pode detectar anormalidades genitais anatômicas (p. ex., hímen imperfurado, septo vaginal, agenesia vaginal, do colo do útero ou uterina). O abaulamento do hímen, que pode ser provocado por hematocolpo, sugerindo obstrução da via de saída genital.
O exame físico geral deve focar as evidências de virilização, incluindo hirsutismo, calvície temporal, acne, aumento do timbre de voz e da massa muscular, e desfeminização (diminuição das características sexuais secundárias anteriormente normais, como diminuição do tamanho das mamas). A virilização resulta da maior produção de androgênios pelas glândulas suprarrenais ou ovários. A hipertricose (crescimento excessivo de pelos das extremidades, cabeça e dorso), que é comum em algumas famílias, é diferenciada do verdadeiro hirsutismo, que se caracteriza pelo excesso de pelos no lábio superior, no queixo e entre as mamas.
O achado de manchas escuras na pele consistente com acanthosis nigricans é um possível sinal de síndrome do ovário policístico (SOP) ou diabetes.
Se houver suspeita de um tumor hipofisário (em pacientes com cefaleia ou galactorreia), realiza-se um exame de campo visual.
Os médicos devem verificar se há hipotermia, bradicardia, hipotensão e redução da gordura subcutânea, que sugerem anorexia nervosa, e se há erosão dentária, lesões palatinas, reflexo faríngeo reduzido, hemorragia subconjuntival e alterações sutis nas mãos com calos no dorso da mão (devido a vômitos frequentes), que sugerem bulimia.
Sinais de alerta
Os achados a seguir são especialmente preocupantes em pacientes com amenorreia:
Puberdade tardia
Virilização
Defeitos do campo visual
Sentido prejudicado do olfato (anosmia)
Secreção mamilar leitosa espontânea
Aumento ou diminuição significativa no peso corporal
Dicas e conselhos
|
Interpretação dos achados
História e achados do exame físico podem sugerir uma etiologia da amenorreia, mesmo antes dos exames laboratoriais (ver tabela História ou achados sugestivos de amenorreia).
Na amenorreia primária, a existência de características sexuais secundárias normais costumam refletir a função hormonal normal; em geral, a amenorreia é ovulatória e tipicamente decorrente de obstrução anatômica e congênita do trato genital. Amenorreia primária acompanhada de características sexuais secundárias alteradas é geralmente causada por disfunção ovulatória (p. ex., decorrente de disgenesia gonadal).
Na amenorreia secundária, às vezes, os achados clínicos sugerem o mecanismo:
Galactorreia sugere hiperprolactinemia (p. ex., disfunção hipofisária ou uso de certos fármacos); se também houver defeitos no campo visual e cefaleias, devem-se considerar tumores da hipófise.
Sinais e sintomas de deficiência de estrogênio (p. ex., ondas de calor, sudorese noturna, ressecamento ou atrofia vaginal) sugerem insuficiência ovariana primária (insuficiência ovariana precoce) ou amenorreia hipotalâmica funcional (p. ex., devido a exercícios excessivos, baixo peso corporal ou baixa gordura corporal)
Virilização e aumento do clitóris sugerem excesso de andrógenos (p. ex., tumor secretor de andrógenos, síndrome de Cushing, uso de certos medicamentos). Se os pacientes têm hirsutismo com sobrepeso ou obesidade e/ou acantose nigricans, síndrome do ovário policístico é provável.
História ou achados sugestivos de amenorreia
História, sintomas ou sinais | História ou achados adicionais possíveis | Etiologia da amenorreia |
|---|---|---|
Composição corporal | ||
Sobrepeso ou obesidade* | Hirsutismo Acne | |
Abaixo do peso | Ingestão ou utilização insuficiente de calorias (p. ex., dieta excessiva, insegurança alimentar, má absorção) Gasto calórico excessivo (p. ex., exercício extenuante, distúrbios hipermetabólicos) Estresse físico ou emocional Doença crônica | Amenorreia hipotalâmica funcional |
Ingestão calórica insuficiente combinada com hipotermia, arritmias cardíacas, hipotensão, anormalidades eletrolíticas (p. ex., hipopotassemia, hipomagnesemia) | Amenorreia hipotalâmica funcional decorrente de anorexia nervosa ou inanição | |
Reflexo faríngeo reduzido, lesões do palato, hemorragias subconjuntivais | Amenorreia hipotalâmica funcional decorrente de bulimia com vômitos frequentes | |
Baixa estatura | Amenorreia primária, pescoço alado, mamilos muito separados | |
Achados cutâneos ou pilosos | ||
Hirsutismo ou virilização | Acne | Excesso de androgênios decorrente de
|
Ovários aumentados | Excesso de androgênios decorrente de
| |
Amenorreia primária | Excesso de androgênios decorrente de
| |
Estrias | Face em lua cheia, giba de búfalo, obesidade central, extremidades finas, virilização, hipertensão | |
Acantose nigricante | Obesidade, hirsutismo, acne | |
Vitiligo ou hiperpigmentação palmar | Hipotensão ortostática | |
Sintomas constitucionais | ||
Ondas de calor | Secura vaginal Fatores de risco como quimioterapia, irradiação pélvica ou doenças autoimunes | |
Perda ponderal, intolerância ao calor | Ansiedade, insônia Pele úmida e quente Taquicardia, tremor | |
Ganho de peso, intolerância ao frio | Constipação, hipersonia Pele grosseira, queda da sobrancelha Bradicardia, reflexos tendinosos profundos tardios | |
Dor pélvica cíclica e amenorreia primária | Desenvolvimento normal das mamas e características sexuais secundárias Vagina protuberante (devido a hematocolpos) Hematómetra | Obstrução genital ao fluxo menstrual |
Sintomas ou achados mamários | ||
Galactorreia | — | Hiperprolactinemia |
Cefaleia, defeitos no campo visual | Hiperprolactinemia causada por tumor hipofisário | |
Ausência ou desenvolvimento incompleto das mamas (ou dos caracteres sexuais secundários) | Adrenarca normal | Atraso constitucional da puberdade Hipogonadismo hipogonadotrófico Insuficiência ovariana primária Hiperplasia adrenal congênita não clássica |
Ausência da adrenarca | Disfunção hipotalâmico-hipofisária | |
Ausência da adrenarca com sentido prejudicado do olfato | ||
Anormalidades do trato reprodutivo | ||
Genitais ambíguos | Virilização | Diferença de desenvolvimento sexual |
Aumento clitoriano | Ao nascimento Virilização | Hiperandrogenismo adrenal congênito Diferença de desenvolvimento sexual |
Agenesia vaginal | Amenorreia primária Ausência de colo do útero e útero Às vezes, aumento uterino (devido a hematômetra) Rim pélvico ou outras anomalias do trato urinário | Agenesia mülleriana |
Aumento ovariano (bilateral) | Sintomas de deficiência de estrogênios | Insuficiência ovariana primária devido à ooforite autoimune |
Hirsutismo ou virilização | Síndrome do ovário policístico Deficiência de 17-hidroxilase | |
Medicações ou uso de substâncias | ||
Medicamentos e substâncias que podem causar hiperprolactinemia (com sintomas incluindo galactorreia, irregularidades menstruais ou perda da libido); o mecanismo para muitos destes é o bloqueio dos receptores de dopamina na hipófise†:
| Galactorreia | Hiperprolactinemia induzida por fármacos |
Medicamentos que aumentam os níveis de andrógenos:
| Hirsutismo ou virilização | Excesso de androgênios |
* Aproximadamente metade das pessoas com SOP têm um IMC na faixa normal. † Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc. 2005;80(8):1050-1057. doi:10.4065/80.8.1050 IMC = índice de massa corporal; SOP = síndrome do ovário policístico | ||
Exames
A abordagem diagnóstica para amenorreia primária (ver algoritmo Avaliação da amenorreia primária) difere daquela para amenorreia secundária (ver algoritmo Avaliação da amenorreia secundária), embora não existam abordagens gerais específicas ou algoritmos universalmente aceitos.
Se as pacientes têm amenorreia primária e características sexuais secundárias normais, os testes devem começar com ultrassonografia pélvica para verificar se há obstrução do trato genital congênito. RM pode ser necessária se anormalidades são identificadas.
É necessário realizar um teste de gravidez, mesmo antes da menarca, se for possível que a ovulação tenha começado. Gestação não deve ser excluída com base na história sexual ou menstrual. Deve-se medir a subunidade beta da gonadotrofina coriônica com testes urinários ou séricos de alta sensibilidade. Os resultados de exames de urina geralmente se mantêm precisos vários dias antes de o período menstrual atrasar ou tão frequentemente quanto alguns dias depois da fecundação. Alguns testes de venda livre são menos sensíveis e precisos.
Avaliação da amenorreia primária [a]
[a] Os valores normais (podem depender do laboratório utilizado) são
Embora esses valores sejam representativos, os intervalos normais podem variar entre laboratórios. Considerar prolactina 50–100 ng/mL levemente elevada e geralmente decorrente do uso de um medicamento. Considerar prolactina > 100 ng/mL elevada e mais provável que seja decorrente de tumor. |
[b] Alguns médicos verificam os níveis de LH ao medir os níveis de FSH ou quando os níveis de FSH são ambíguos. |
[c] Se as pacientes têm amenorreia primária e características sexuais secundárias normais, os testes devem começar com exame pélvico e ultrassonografia pélvica para verificar se há obstrução do trato genital anatômico congênito. |
[d] Crescimento e puberdade tardia constitucionais são possíveis. |
[e] O diagnóstico possível inclui anovulação hipotalâmica funcional crônica e doenças genéticas (p. ex., deficiência hormonal liberadora de gonadotrofinas congênita, síndrome de Prader-Willi). |
[f] Diagnósticos possíveis incluem síndrome de Cushing, androgênios exógenos, hiperandrogenismo suprarrenal congênito e síndrome do ovário policístico. |
[g] Diagnósticos possíveis incluem síndrome de Turner e transtornos caracterizados por material do cromossomo Y. |
[h] Pelos pubianos podem ser escassos. |
DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; FSH = hormônio folículo-estimulante; LH = hormônio luteinizante. |
Reference: Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(2):293-305. doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009 |
Avaliação da amenorreia secundária*
* Os valores normais são
Embora esses valores sejam representativos, os intervalos normais podem variar entre laboratórios. Considerar prolactina 50–100 ng/mL levemente elevada e geralmente decorrente de efeito adverso de um fármaco. Considerar prolactina > 100 ng/mL elevada e mais provável que seja decorrente de tumor. |
† Alguns médicos medem simultaneamente os níveis de FSH e LH. |
‡Os médicos devem verificar a presença do cromossomo Y e da síndrome do X frágil (pré-mutação do gene FMR1). |
DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; FSH = hormônio folículo-estimulante; LH = hormônio luteinizante; SOP = síndrome do ovário policístico; TSH = hormônio tireoestimulante. |
Outros exames de sangue comumente realizados (para excluir etiologias específicas) incluem:
Hormônio folículo-estimulante (insuficiência ovariana); se o nível estiver alto, deve ser medido mensalmente pelo menos duas vezes
Hormônio tireoestimulante (doença tireoidiana)
Prolactina [se o nível for alto (hiperprolactinemia), deve ser medido novamente]
Níveis séricos totais de testosterona ou sulfato de desidroepiandrosterona (SOP, ou outras causas de hirsutismo ou virilização)
Amenorreia com níveis altos do hormônio folículo-estimulante (hipogonadismo hipergonadotrófico) sugere disfunção ovariana. A amenorreia com baixos níveis de FSH e LH e níveis normais de TSH (hipogonadismo hipogonadotrófico) sugere disfunção hipotalâmica ou hipofisária.
Níveis levemente elevados de testosterona ou DHEAS sugerem SOP, mas esses níveis também podem estar elevados em mulheres com disfunção hipotalâmica ou hipofisária e, às vezes, são normais em portadoras de hirsutismo e SOP. Às vezes, é possível determinar a causa dos níveis elevados medindo o hormônio luteinizante (LH) sérico. Na síndrome de ovário policístico, com frequência os níveis circulantes de LH estão elevados, aumentando a proporção entre LH e FSH.
Se os sinais ou sintomas sugerirem doença subjacente, pode-se indicar testes específicos. Por exemplo, pacientes com estrias abdominais, fácies em lua cheia, gibosidade, obesidade do tronco e extremidades delgadas devem ser submetidas a exames subsidiários para a síndrome de Cushing. Pacientes com cefaleias e defeitos de campo visual ou evidências de disfunção hipofisária necessitam de RM do crânio. Se a avaliação clínica sugerir doença crônica, é necessário solicitar exames de funções hepática e renal, além da velocidade de hemossedimentação (ESR).
Teste provocativo com progestina
Se as pacientes têm amenorreia secundária com níveis normais de prolactina e FSH e função tireoidiana normal e não têm virilização, pode-se fazer um teste de progestina para tentar avaliar o estado do estrogênio. Se o nível de estrogênio é suficiente, um curso de progestina deve estimular o sangramento de abstinência após a interrupção da progestina (teste provocativo com progestina; também chamado teste de abstinência de progestina).
O teste provocativo de progestina começa administrando medroxiprogesterona, 5 a 10 mg por via oral, uma vez ao dia, ou outra progestina por 7 a 10 dias. Após a última dose
Se o sangramento ocorre após poucos dias, o nível de estrogênio é suficiente e a amenorreia é provavelmente causada por disfunção hipotalâmico-hipofisária, insuficiência ovariana ou excesso de estrogênio.
Se não ocorrer sangramento, realiza-se teste de provocação de estrogênio/progestina.
Teste de desafio com estrogênio/progestina
Realiza-se o teste de desafio de estrogênio/progestina administrando um estrogênio (p. ex., estrogênio equino conjugado, 1,25 mg, estradiol, 2 mg), por via oral, uma vez ao dia, por 21 dias, seguido de medroxiprogesterona, 10 mg, por via oral, uma vez ao dia, ou outro progestágeno por 7 a 10 dias. Após a última dose de progestina, se o sangramento não ocorrer, as pacientes podem ter lesão endometrial (p. ex., síndrome de Asherman) ou obstrução da via de saída (p. ex., estenose do colo do útero).
Entretanto, o sangramento pode não ocorrer em pacientes sem essas anormalidades porque o útero é insensível ao estrogênio devido ao uso prolongado de contraceptivos de estrogênio/progestina ou doenças endócrinas raras (síndrome de insensibilidade ao estrogênio, resistência ao estrogênio). Portanto, pode-se repetir o ensaio com estrogênio e progestina para confirmação.
Como esse ensaio demora semanas e os resultados podem ser inexatos, o diagnóstico de algumas doenças graves pode atrasar significativamente; portanto, deve-se considerar RM do cérebro antes ou durante o ensaio se houver suspeita de lesão hipofisária ou outra lesão cerebral.
Referências sobre avaliação
1. Rebar R. Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279144/
2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [correção publicada em Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666
Tratamento da amenorreia
O tratamento é direcionado à doença subjacente. Algumas alterações que obstruem a via de saída genital podem ser reparadas cirurgicamente.
Se existir cromossomo Y, recomenda-se ooforectomia bilateral em vista do aumento do risco de câncer ovariano de células germinativas.
Problemas comuns associados à amenorreia também podem exigir tratamento, incluindo:
Para infertilidade se a gestação é desejada, induzir ovulação
Tratar os sintomas e efeitos a longo prazo da deficiência de estrogênio (p. ex., osteoporose, doenças cardiovasculares, atrofia vaginal)
Tratar os sintomas e controlar os efeitos a longo prazo do excesso de estrogênio (p. ex., sangramento prolongado, sensibilidade mamária persistente ou significativa, risco de hiperplasia ou câncer endometrial)
Atenuação do hirsutismo e dos efeitos a longo prazo do excesso de andrógeno (p. ex., doenças cardiovasculares e hipertensão)
Diretrizes para amenorreia
A seguir, é fornecida uma lista de diretrizes de prática clínica publicadas por sociedades médicas profissionais e órgãos governamentais sobre esta condição (lista não exaustiva).
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Management of Acute Obstructive Uterovaginal Anomalies. 2019 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign. 2015 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, and Treatment. 2018 (reaffirmed 2024).
ACOG Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
Pontos-chave
Amenorreia é a ausência de menstruação. Amenorreia primária é a ausência de menstruação aos 15 anos de idade em pacientes com crescimento e características sexuais secundárias normais. Amenorreia secundária é a ausência da menstruação por 3 meses em pacientes com ciclos menstruais previamente regulares ou durante ≥ 6 meses em pacientes com menstruações previamente irregulares.
A amenorreia primária pode ser causada por disgenesia gonadal, anomalias congênitas do trato reprodutivo ou anormalidades endócrinas.
A amenorreia secundária pode ser causada por alterações estruturais adquiridas no trato reprodutivo que interferem na função menstrual ou obstruem o fluxo menstrual ou por anormalidades endócrinas.
Avaliar com história, exame físico e exames séricos hormonais (beta-gonadotrofina coriônica humana, hormônio folículo-estimulante, hormônio tireoestimulante, prolactina e testosterona sérica total ou sulfato de desidroepiandrosterona). Exames de imagem com ultrassonografia pélvica ou RM são necessários se houver suspeita de anormalidades estruturais. O exame genético é feito se houver suspeita de anormalidades genéticas ou cromossômicas.
Se as pacientes têm amenorreia primária e características sexuais secundárias normais, começar os testes com ultrassonografia pélvica para verificar se há obstrução do trato genital anatômico congênito.
Se as pacientes têm sinais de virilização, verificar se há condições que causam excesso de androgênios (p. ex., síndrome do ovário policístico, tumor secretor de androgênios, síndrome de Cushing, uso de certos medicamentos).
Se as pacientes têm sinais e sintomas de deficiência de estrogênio (p. ex., ondas de calor, sudorese noturna, ressecamento ou atrofia vaginal) verificar se há insuficiência ovariana primária e condições que causam amenorreia hipotalâmica funcional.
Se as pacientes têm galactorreia, verificar se há condições que causam hiperprolactinemia (p. ex., disfunção da hipófise, uso de determinados medicamentos).
