As cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos bactericidas. Inibem as enzimas na parede celular das bactérias suscetíveis, interrompendo a síntese da parede celular. Há 5 gerações de cefalosporinas.
(Ver também Visão geral dos antibacterianos.)
Farmacocinética
As cefalosporinas penetram bem na maioria dos líquidos corporais e no espaço extracelular da maioria dos tecidos, em especial na presença de inflamação (que aumenta a difusão). Entretanto, as únicas cefalosporinas que alcançam níveis suficientes no líquido cefalorraquidiano para tratar meningites são
Ceftriaxona
Cefotaxima
Ceftazidima
Cefepima
Todas as cefalosporinas penetram pouco no líquido intracelular (ICF, intracellular fluid) e no humor vítreo.
A maioria das cefalosporinas é excretada principalmente na urina, portanto, o ajuste de doses é necessário em pacientes com insuficiência renal. Cefoperazona e ceftriaxona, cuja excreção biliar é importante, não necessitam de ajuste na insuficiência renal.
Indicações para cefalosporinas
As cefalosporinas são bactericidas para a maioria das bactérias:
Gram-positivas
Classificam-se as cefalosporinas em gerações (ver tabela Alguns usos clínicos das cefalosporinas de 3ª e 4ª geração). As cefalosporinas de 1ª geração possuem uma excelente atividade contra organismos Gram-positivos. Gerações mais altas geralmente possuem um espectro mais ampliado contra bacilos aeróbios Gram-negativos. A 5ª geração das cefalosporinas, ceftarolina e ceftobiprol, é ativa contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina. As cefalosporinas possuem as seguintes limitações:
Não tem atividade contra os enterococos
Não têm atividade contra o estafilococos resistente à meticilina (exceto ceftarolina e ceftobiprol)
Não têm atividade contra bacilos Gram-negativos anaeróbios (exceção feita a cefotetana e cefoxitina)
Cefalosporinas de primeira geração
Esses fármacos possuem excelente atividade contra
Cocos Gram-positivos
As cefalosporinas orais de 1ª geração são comumente utilizadas em infecções não complicadas de pele e de tecidos moles, provocadas habitualmente por estafilococos e estreptococos.
A cefazolina é frequentemente utilizada para tratar endocardite causada por S. aureus meticilina-sensível e para profilaxia antes de cirurgia cardiotorácica, ortopédica, abdominal e pélvica.
Cefalosporinas e cefamicinas de segunda geração
As cefalosporinas de segunda geração são ativas contra
Cocos Gram-positivos
Alguns bacilos Gram-negativos
Cefamicinas são fármacos que eram originalmente produzidos por Streptomyces, mas agora são sintéticos. São tipicamente classificados como cefalosporinas de 2ª geração. Cefamicinas são mais ativas contra organismos anaeróbios como
Bacteroides spp, inclusive Bacteroides fragilis
Esses fármacos podem ser um pouco menos ativos contra os cocos Gram-positivos do que as cefalosporinas de 1ª geração. As cefalosporinas e cefamicinas de segunda geração são utilizadas, com frequência, em infecções polimicrobianas que envolvam bacilos Gram-negativos e cocos Gram-positivos. As cefamicinas, por agirem contra Bacteroides spp, podem ser utilizadas quando houver suspeita de anaeróbios (p. ex., sepse intra-abdominal, úlceras de decúbito ou pé diabético). Entretanto, em certos centros médicos, esses bacilos não são mais suscetíveis, de forma confiável, às cefamicinas.
Cefalosporinas de terceira geração
Estes fármacos são ativos contra
Haemophilus influenzae e algumas Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae; p. ex., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) que não produzem betalactamase AmpC ou betalactamase de amplo espectro (ESBL)
A maioria das cefalosporinas de 3ª geração, como a ceftriaxona e cefotaxima, também é ativa contra algumas espécies Gram-positivas, especialmente os estreptococos, e algumas cepas com menor sensibilidade à penicilina. Cefixima oral e o ceftibuteno possuem pequena atividade contra S. aureus e, se utilizados para infecções de pele e de tecidos moles, devem ser restritos a infecções não complicadas causadas por estreptococos.
Ceftazidima e cefoperazona são ativas contra Pseudomonas aeruginosa, enquanto o restante da classe não é. Ambos também são ativos contra espécies Streptococcus e estafilococos sensíveis à meticilina. O acréscimo de avibactam à ceftazidima aumenta seu espectro e inclui as Enterobacterales que produzem AmpC, ESBL ou carbapenemase contra a Klebsiella pneumoniae (KPC).
Essas cefalosporinas têm muitas indicações clínicas, assim como a de 4ª geração (ver tabela Alguns usos clínicos exceto das cefalosporinas de 3ª e 4ª geração).
Cefalosporinas de quarta geração
A cefalosporina de 4ª geração, cefepima, possui atividade contra
Cocos Gram-positivos (similar à cefotaxima)
Bacilos Gram-negativos (atividade aumentada), incluindo P. aeruginosa (similar à ceftazidima) e algumas espécies de Enterobacterales produtoras de betalactamase AmpC, como Enterobacter
Cefalosporinas de quinta geração
Ceftobiprol e ceftarolina, cefalosporinas de 5ª geração, são ativas contra
S. aureus (SARM) resistente à meticilina
Estreptococos resistentes à penicilina
Enterococcus faecalis sensível à ampicilina e produtor de betalactamase
Sua atividade contra outros cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos é semelhante à das cefalosporinas de 3ª geração. A 5ª geração de cefalosporinas não é ativa contra Pseudomonas spp.
Contraindicações às cefalosporinas
Cefalosporinas são contraindicadas para pacientes com história de hipersensibilidade maior a outras cefalosporinas. A reatividade cruzada com penicilinas e outras classes de betalactâmicos como outras cefalosporinas é menos comum do que se pensava, especialmente entre pacientes que tiveram reações leves (não anafiláticas) a penicilinas. Aproximadamente 2% dos pacientes alérgicos à penicilina têm reatividade cruzada com cefalosporinas (1, 2). A sensibilidade cruzada com alergia à penicilina não é a mesma para todas as cefalosporinas — depende das características químicas e estruturais específicas. O uso de cefalosporinas de 3ª ou 4ª geração, ou cefalosporinas com cadeias laterais R1 diferentes da penicilina causativa tem risco insignificante de alergia cruzada; a cefazolina, em particular, tem uma cadeia lateral única e reatividade cruzada muito baixa. Mas os pacientes que têm alergia a antibióticos são um pouco mais propensos a reagir a outro antibiótico, assim deve-se administrar cefalosporinas com cautela para pacientes que tiveram reação alérgica significativa a outros betalactâmicos (3, 4, 5).
A ceftriaxona é contraindicada como a seguir:
A ceftriaxona IV não deve ser coadministrada com soluções venosas contendo cálcio (como infusões contínuas de cálcio e nutrição parenteral) para os lactentes ≤ 28 dias pelo risco de precipitação do sal de cálcio da ceftriaxona. Há relatos de reações fatais a precipitados de cálcio da ceftriaxona nos pulmões e nos rins de lactentes. Até o momento, não há relato de nenhum precipitado pulmonar ou intravascular em outros pacientes, além dos lactentes, tratados com soluções venosas de cálcio e ceftriaxona. Mas como a interação entre as soluções contendo cálcio e ceftriaxona é teoricamente possível em outros pacientes, além dos lactentes, as soluções de cálcio e ceftriaxona não devem ser misturadas ou administradas com menos de 48 horas de intervalo entre elas (com base em 5 meias-vidas da ceftriaxona) — mesmo por acessos venosos diferentes em locais diferentes — para qualquer paciente, independentemente da idade. Não há dados sobre a potencial interação entre a ceftriaxona e as apresentações orais contendo cálcio ou sobre a interação entre a ceftriaxona IM e os produtos contendo cálcio (IV ou por via oral).
A ceftriaxona não deve ser administrada a lactentes prematuros com hiperbilirrubinemia porque a ceftriaxona in vitro pode deslocar a bilirrubina da albumina sérica, provocando icterícia nuclear (também conhecida como kernicterus e encefalopatia bilirrubínica).
Referências sobre contraindicações
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Uso durante a gestação e o aleitamento
As cefalosporinas são amplamente consideradas seguras durante a gestação. Nenhum estudo mostrou risco para fetos humanos, mas não foram realizados estudos prospectivos rigorosos.
As cefalosporinas passam para o leite materno e podem alterar a microbiota intestinal do lactente. Assim, a sua utilização durante o aleitamento costuma ser desencorajada.
Efeitos adversos das cefalosporinas
Os efeitos adversos significativos potenciales das cefalosporinas são
Reações de hipersensibilidade (mais comuns)
Diarreia induzida por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile (colite pseudomembranosa)
Teste de Coombs positivo (embora anemia hemolítica não seja comum)
Reações de hipersensibilidade são os efeitos adversos sistêmicos mais comuns; exantemas são comums, mas urticária e anafilaxia imediatas, mediadas por imunoglobulina E (IgE), são raras.
Sensibilidade cruzada entre cefalosporinas e penicilinas é incomum; as cefalosporinas devem ser administradas cautelosamente em pessoas com história de hipersensibilidade tardia à penicilina, se necessário. Dor no local da injeção IM e tromboflebite após administração por via intravenosa podem ocorrer.
Cefotetana pode causar efeito semelhante ao do dissulfiram e provocar náuseas e vômitos com a ingestão de etanol. Cefotetana também pode elevar o tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (RNI) e o tempo de tromboplastina parcial (TTP), um efeito reversível com a vitamina K.
