L'ipertensione polmonare persistente del neonato è la persistenza o la ricomparsa di un'elevata resistenza vascolare polmonare fetale, che causa una grave riduzione del flusso ematico polmonare e, spesso, uno shunt destro-sinistro a livello atriale e/o duttale. La sintomatologia comprende l'insufficienza respiratoria ipossiemica con tachipnea, retrazioni e grave cianosi o desaturazione che non rispondono all'O2. La diagnosi si basa sull'anamnesi, sull'esame obiettivo, sulla RX torace, sulla risposta all'O2 e sull'ecocardiografia. Il trattamento comprende ossigeno, ventilazione ad alta frequenza, ossido nitrico, pressori e/o inotropi, e ossigenazione extracorporea a membrana (se le altre terapie falliscono).
(Vedi anche Panoramica sui disturbi perinatali respiratori.)
Importanti cambiamenti fisiologici accompagnano il processo del parto, smascherando talvolta problemi non evidenti durante la vita intrauterina. L'età gestazionale e i parametri di crescita aiutano a identificare il rischio di patologia neonatale.
L'ipertensione polmonare persistente del neonato è un'alterazione della vascolarizzazione polmonare che interessa i neonati a termine o post-termine.
Eziologia dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
Nella circolazione fetale normale, il sangue che entra nel lato destro del cuore è già stato ossigenato attraverso la placenta. Poiché i polmoni non sono ventilati, solo una piccola quantità di sangue (11% della gittata cardiaca totale combinata) (1) deve passare attraverso le arterie polmonari. La maggior parte del sangue del lato destro del cuore bypassa i polmoni attraverso il forame ovale e il dotto arterioso. Normalmente queste 2 strutture si chiudono poco dopo la nascita. (Vedi anche Funzione cardiovascolare neonatale.)
Nell'ipertensione polmonare persistente del neonato (precedentemente nota come circolazione fetale persistente), lo stress prenatale, lo stress postnatale (inclusa la sindrome da aspirazione di meconio) e le differenze anatomiche possono causare la persistenza di elevata resistenza vascolare polmonare dopo la nascita. L'ipossiemia e l'acidosi causano la costrizione delle arteriole polmonari e impediscono la chiusura del dotto arterioso, arrestando o invertendo i normali processi che stabiliscono la circolazione del neonato al momento del parto. Se la pressione dell'arteria polmonare è superiore alla pressione arteriosa sistemica (soprasistemica), si verifica uno shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso, il forame ovale o entrambi. Questo shunt destro-sinistro trasporta sangue deossigenato nella circolazione sistemica anziché nei polmoni. Anche se la pressione dell'arteria polmonare non è soprasistemica, la diminuzione del flusso sanguigno polmonare causa ipossiemia. L'aumento del postcarico ventricolare destro può anche causare dilatazione del ventricolo destro e, nei casi più gravi, disfunzione.
Le cause più comuni di ipertensione polmonare persistente del neonato comprendono le seguenti (2):
Asfissia o ipossia perinatale: l'ipossia provoca la regressione o la persistenza di un'elevata resistenza vascolare polmonare, lo stato normale nel feto.
Chiusura prematura del dotto arterioso o del forame ovale, che può essere innescata dall'uso materno di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (tuttavia, epidemiologicamente, l'uso di FANS non sembra aumentare il rischio complessivo di ipertensione polmonare persistente del neonato) (3)
Ipoplasia polmonare con associata un'ipoplasia del sistema vascolare polmonare (a volte a causa di ernia diaframmatica congenita), che porta a un'ipertensione polmonare persistente del neonato (4)
Sepsi neonatale o polmonite neonatale dovuta a citochine infiammatorie, ipossia e acidosi (5)
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Mielke G, Benda N. Cardiac output and central distribution of blood flow in the human fetus. Circulation. 2001;103(12):1662-1668. doi:10.1161/01.cir.103.12.1662
2. Sankaran D, Lakshminrusimha S. Pulmonary hypertension in the newborn- etiology and pathogenesis. Semin Fetal Neonatal Med. 2022;27(4):101381. doi:10.1016/j.siny.2022.101381
3. Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in late pregnancy and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics. 2013;131(1):79–87. doi:10.1542/peds.2012-0496
4. Chandrasekharan PK, Rawat M, Madappa R, et al. Congenital diaphragmatic hernia—A review. Matern Health Neonatol Perinatol. 2017;3:6. doi:10.1186/s40748-017-0045-1
5. Duignan SM, Lakshminrusimha S, Armstrong K, et al. Neonatal sepsis and cardiovascular dysfunction I: mechanisms and pathophysiology. Pediatr Res. 2024;95(5):1207-1216. doi:10.1038/s41390-023-02926-2
Fisiopatologia dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
Qualunque sia la causa finale, l'aumento della resistenza vascolare polmonare porta a una riduzione del flusso sanguigno polmonare e all'ipossiemia. Finalmente, se la pressione arteriosa polmonare diventa superiore alla pressione arteriosa sistemica (soprasistemica), lo shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso o un forame ovale può causare ipossiemia sistemica intrattabile. L'elevata resistenza vascolare polmonare aumenta il postcarico del ventricolo destro, il che può causare una dilatazione del cuore destro, insufficienza tricuspidale e disfunzione del ventricolo destro. L'anomalo sviluppo e l'ipertrofia della muscolatura liscia nelle pareti delle piccole arterie e arteriole polmonari possono anche peggiorare l'ipertensione polmonare persistente del neonato.
Sintomatologia dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
La sintomatologia dell'ipertensione polmonare persistente del neonato comprende la tachipnea, le retrazioni e una grave cianosi o ipossiemia che non rispondono alla supplementazione in ossigeno.
Nei neonati con shunt destro-sinistro attraverso un dotto arterioso pervio, l'ossigenazione è più alta nell'arteria brachiale destra che nell'aorta discendente, e la cianosi è differenziale (ossia, la saturazione di ossigeno negli arti inferiori [postduttali] è ≥ 5% inferiore rispetto all'estremità superiore destra [preduttale] o all'orecchio).
Diagnosi dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
Ipossiemia che non risponde alla terapia con ossigeno, a volte con insufficienza respiratoria
Cianosi differenziale con ossimetria pre- e post-duttale
Ecocardiogramma
RX per identificare i disturbi di fondo
La diagnosi di ipertensione polmonare persistente del neonato deve essere sospettata in un neonato prossimo al termine che ha un'ipossiemia arteriosa labile, in particolare in caso di anamnesi suggestiva e di cianosi differenziale la cui saturazione di ossigeno non migliora con la somministrazione di O2 al 100%.
La diagnosi è confermata dall'ecocardiografia, che può mostrare la presenza di elevate pressioni nell'arteria polmonare, stimare il grado di ipertensione polmonare (subsistemica, sistemica o soprasistemica), valutare l'insufficienza cardiaca destra ed escludere o identificare la cardiopatia congenita.
I campi polmonari nell'esame radiologico possono essere normali o mostrare alterazioni dovute alla patologia di base (p. es., sindrome da aspirazione di meconio, polmonite neonatale, ernia diaframmatica congenita). Le anomalie ai raggi X possono essere difficili da distinguere dalla polmonite batterica.
Le emocolture devono essere fatte perché l'infezione prenatale è una possibile causa di ipertensione polmonare persistente nel neonato. Possono essere eseguiti anche altri esami di laboratorio per valutare la sepsi.
Trattamento dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
Ossigeno per dilatare i vasi polmonari e migliorare l'ossigenazione
Spesso ossido nitrico per inalazione o altri vasodilatatori polmonari
Supporto ventilatorio invasivo, se necessario
Correzione dell'acidosi metabolica e/o respiratoria
Ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) se necessaria
A volte supporto circolatorio
Il trattamento si propone di rimuovere le cause che provocano la vasocostrizione polmonare e di trattare le patologie sottostanti.
Il neonato viene posto in un ambiente calmo e la stimolazione esterna viene ridotta al minimo. Il trattamento con ossigeno, che è un potente vasodilatatore polmonare, viene iniziato immediatamente per prevenire la progressione della malattia. L'ossigeno è erogato in modo non invasivo o tramite ventilazione meccanica; la distensione meccanica degli alveoli facilita la vasodilatazione. La FiO2 (Frazione di ossigeno inspirato) deve inizialmente essere 1 ma può essere titolata verso il basso per mantenere la PaO2 tra 50 e 90 mmHg per minimizzare la lesione polmonare una volta che si evidenzia una riduzione della resistenza vascolare polmonare. Una volta stabilizzata la PaO2, si può tentare lo svezzamento riducendo la FiO2 con decrementi del 2-3%, quindi riducendo le pressioni del ventilatore; i cambiamenti devono essere graduali, perché una forte caduta della PaO2 può provocare la recidiva della vasocostrizione arteriosa polmonare. La ventilazione oscillatoria ad alta frequenza espande e ventila i polmoni minimizzando il barotrauma e deve essere considerata per neonati con sottostante malattia polmonare nei quali le atelettasie e il mismatch ventilazione/perfusione (V/Q) possono esacerbare l'ipossiemia dell'ipertensione polmonare persistente del neonato.
L'indice di ossigenazione (pressione media delle vie aeree [cm-H2O] × la frazione di ossigeno inspirato [FiO2] × 100/PaO2) viene utilizzato per valutare la gravità della malattia e determinare i tempi di intervento (in particolare per l'ossido nitrico inalatorio [indice di ossigenazione 15-25] e l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), [indice di ossigenazione > 35-40]).
L'inalazione di ossido nitrico rilassa la muscolatura liscia endoteliale, dilatando le arteriole polmonari, aumentando quindi il flusso ematico polmonare e migliorando rapidamente l'ossigenazione in quasi metà dei pazienti (1). La dose iniziale è 20 ppm, titolata verso il basso in base all'effetto. Altri vasodilatatori polmonari, tra cui sildenafil, bosentan e analoghi della prostaciclina, possono essere utilizzati come coadiuvanti (2).
L'insufficienza ventricolare destra può essere gestita con un inotropo come il milrinone, che ha anche effetti vasodilatatori polmonari e sistemici. Possono essere necessari la rianimazione con liquidi e/o ulteriori agenti vasoattivi per mantenere la pressione arteriosa sistemica.
L'ossigenazione extracorporea a membrana può essere usata nei neonati con grave insufficienza respiratoria ipossica definita da un indice di ossigenazione > 35-40, nonostante il massimo supporto respiratorio.
Occorre mantenere un ambiente tranquillo; occasionalmente, sono necessari sedativi o miorilassanti. Sia l'acidosi respiratoria sia quella metabolica devono essere corrette. Si devono mantenere i normali livelli di liquidi, elettroliti, glucosio e calcio. I neonati devono essere posti in ambienti a temperatura neutra e trattati con antibiotici per eventuali sepsi finché non si conoscono i risultati delle colture.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Lakshminrusimha S, Konduri GG, Steinhorn RH. Considerations in the management of hypoxemic respiratory failure and persistent pulmonary hypertension in term and late preterm neonates. J Perinatol. 2016;36 Suppl 2:S12-S19. doi:10.1038/jp.2016.44
2. Fei Q, Pan J, Zhang F, Lin Y, Yuan T. Comparison of Different Treatments of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Crit Care Med. 2024;52(6):e314-e322. doi:10.1097/CCM.0000000000006227
Prognosi dell'ipertensione polmonare persistente del neonato
Le stime di mortalità variano dal 7 al 20%; il rischio è correlato alla malattia di base (1, 2).
Le morbilità a lungo termine comprendono ritardo dello sviluppo, deficit uditivi e malattie polmonari croniche (3).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Nakwan N, Jain S, Kumar K, et al. An Asian multicenter retrospective study on persistent pulmonary hypertension of the newborn: incidence, etiology, diagnosis, treatment and outcome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(12):2032-2037. doi:10.1080/14767058.2018.1536740
2. Steurer MA, Jelliffe-Pawlowski LL, Baer RJ, Partridge JC, Rogers EE, Keller RL. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Late Preterm and Term Infants in California. Pediatrics. 2017;139(1):e20161165. doi:10.1542/peds.2016-1165
3. Stieren ES, Sankaran D, Lakshminrusimha S, Rottkamp CA. Comorbidities and Late Outcomes in Neonatal Pulmonary Hypertension. Clin Perinatol. 2024;51(1):271-289. doi:10.1016/j.clp.2023.10.002
Punti chiave
L'ipossia e/o l'acidosi prolungate o i disturbi che aumentano il flusso di sangue polmonare causano l'ipertrofia della muscolatura liscia nelle piccole arterie polmonari, con conseguente ipertensione polmonare persistente.
L'ipertensione polmonare persistente causa shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso o il forame ovale, con conseguente ipossiemia sistemica; si può sviluppare insufficienza cardiaca destra.
Confermare la diagnosi mediante l'ecocardiografia.
Somministrare ossigeno, ossido nitrico e altri vasodilatatori polmonari e ventilare meccanicamente se necessario; per i casi gravi o refrattari, utilizzare l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).
