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Distrofia muscolare di Duchenne e distrofia muscolare di Becker

(Distrofia muscolare di Duchenne; Distrofia muscolare di Becker)

Di

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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La distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker sono malattie recessive legate al cromosoma X caratterizzate da progressiva debolezza dei muscoli prossimali causata dalla degenerazione delle fibre del muscolo. La distrofia di Becker ha un esordio più tardivo e determina sintomi più lievi. La diagnosi è sospettata clinicamente ed è confermata dal test genetico o dall'analisi del prodotto proteico (distrofina) del gene mutato. Il trattamento mira a mantenere la funzione attraverso la fisioterapia e l'uso di tutori e supporti ortopedici. I pazienti che hanno la distrofia di Duchenne devono essere trattati con prednisone o deflazacort.

Le distrofie muscolari sono malattie ereditarie muscolari progressive, che derivano da alterazioni a carico di uno o più geni necessari per la normale struttura e funzione muscolare. La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker sono le seconde distrofie muscolari più frequenti (dopo la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale). Esse sono causate da mutazioni del gene della dystrophin, il gene più voluminoso conosciuto situato nel locus Xp21.2. Nella distrofia di Duchenne, questa mutazione consiste nella totale assenza di distrofina (< 5%), una proteina presente nella membrana della cellula muscolare. Nella distrofia di Becker, la mutazione determina la produzione anomala o insufficiente di distrofina.

La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker colpiscono insieme 5 persone su 1000; la Duchenne è la più frequente. Le femmine portatrici possono avere elevati livelli di creatinfosfochinasi asintomatici e a volte ipertrofia del polpaccio.

Sintomatologia

Distrofia di Duchenne

Questa patologia si manifesta tipicamente tra 2 e 3 anni di età. Causa debolezza dei muscoli prossimali, solitamente con inizio agli arti inferiori. I bambini frequentemente camminano sulle punte, con andatura anserina e lordosi. Hanno difficoltà nella corsa, nei salti, nel salire le scale e nell'alzarsi da terra. I bambini cadono spesso, spesso con fratture del braccio o della gamba (in circa il 20% dei pazienti). L'evoluzione della debolezza è costante e si sviluppano precocemente in quasi tutti i bambini retrazioni degli arti in flessione e scoliosi. Si sviluppa una pseudoipertrofia fissa (sostituzione fibro-adiposa di alcuni gruppi muscolari ipertrofici, più evidente nei polpacci). La maggior parte dei pazienti ha bisogno di usare una carrozzina entro l'età di 12 anni e muore per complicanze respiratorie entro i 20 anni.

Le conseguenze del coinvolgimento della muscolatura cardiaca includono la cardiomiopatia dilatativa, le anomalie di conduzione e le aritmie. Tali complicazioni si verificano in circa un terzo dei pazienti entro i 14 anni ed in tutti i pazienti oltre 18 anni; tuttavia, perché questi pazienti non sono in grado di praticare attività fisica, il coinvolgimento cardiaco è di solito asintomatico fino allo stato avanzato della malattia. Circa un terzo presenta una lieve compromissione intellettiva non evolutiva che influisce sulla funzione verbale più che sulle altre funzioni.

Distrofia di Becker

Di solito questa patologia diventa sintomatica più tardi ed è più lieve. La deambulazione è abitualmente conservata fino all'età di 15 anni, e molti bambini riescono a deambulare in età adulta. La maggior parte dei bambini affetti sopravvive fino all'età di 30-40 anni.

Diagnosi

  • Analisi delle mutazioni del DNA

  • Talvolta biopsia muscolare con analisi immunoistochimica della distrofina

La diagnosi è suggerita dai caratteristici reperti clinici, dall'età d'esordio, e dall'anamnesi familiare di ereditarietà recessiva legata al cromosoma X. Le alterazioni muscolari vengono riscontrate con l'elettromiografia (potenziali di unità motoria con reclutamento rapido, di breve durata, a bassa ampiezza) e, quando eseguita, la biopsia muscolare mostra necrosi e marcata alterazione delle dimensioni delle fibre muscolari esclusa l'unità motoria. I livelli di creatinfosfochinasi sono elevati fino a 100 volte la norma.

L'analisi delle mutazioni del DNA dai leucociti del sangue periferico è il test di conferma primario; può identificare delle anomalie nel gene della dystrophin (delezioni in circa il 70% dei pazienti con distrofia di Duchenne e nell'85% dei pazienti con distrofia di Becker; duplicazioni in circa il 10% di entrambi i tipi).

Se i test genetici non confermano la diagnosi, allora deve essere eseguita l'analisi immunoistochimica della distrofina del campione bioptico muscolare. La distrofina è assente nei casi di distrofia di Duchenne. Nei pazienti affetti da distrofia di Becker, la distrofina è tipicamente alterata (peso molecolare più basso) o presente in bassa concentrazione.

I pazienti con distrofia di Duchenne devono essere valutati di base per la funzione cardiaca con ECG e ecocardiografia al momento della diagnosi o entro l'età di 6 anni.

L'identificazione del portatore e la diagnosi prenatale sono possibili mediante studi convenzionali (p. es., l'analisi genealogica, la determinazione delle creatinfosfochinasi e la determinazione del sesso del nascituro) e con tecniche di analisi del DNA ricombinante e di immunoistochimica per la distrofina nel tessuto muscolare.

Trattamento

  • Misure di supporto

  • Talvolta prednisone o deflazacort

  • A volte, per la cardiomiopatia, un ACE-inibitore e/o beta-bloccanti

  • In alcuni casi l'intervento chirurgico correttivo

Non esiste alcun trattamento specifico. Si consiglia un esercizio attivo di lieve entità (ossia, submassimale) a più a lungo possibile per evitare l'amiotrofia o le complicanze di inattività. La fisioterapia passiva può prolungare il periodo di autonomia deambulatoria. Gli interventi ortopedici devono mirare a mantenere la funzione e prevenire retrazioni. Un tutore piede-caviglia indossato durante il sonno può aiutare a prevenire retrazioni in flessione. Le ortesi possono preservare temporaneamente la deambulazione e la posizione eretta. A volte è necessaria la correzione chirurgica, in particolare nella scoliosi. L'obesità deve essere evitata; la richiesta calorica deve essere considerata inferiore al normale, in seguito alla diminuita attività fisica.

L'insufficienza respiratoria può essere trattata con supporto ventilatorio non invasivo (p. es., maschera nasale, Stato asmatico). Nella distrofia di Duchenne, la tracheostomia elettiva sta ottenendo consensi, consentendo ai pazienti di raggiungere i vent'anni.

Per i bambini con cardiomiopatia dilatativa, un ACE-inibitore e/o un beta-bloccante possono aiutare a prevenire o rallentare la progressione.

Nella distrofia di Duchenne, è consigliato l'utilizzo giornaliero di prednisone o deflazacort per i pazienti con età > 5 anni che non stanno più acquisendo o hanno diminuito le capacità motorie. Questi farmaci iniziare ad avere effetto già 10 giorni dopo l'inizio della terapia; picchi di efficacia si hanno a 3 mesi e persistono per 6 mesi. L'utilizzo a lungo termine migliora la forza, ritarda l'età in cui la deambulazione si perde da 1,4 a 2,5 anni, migliora il tempo del test funzionale (una misura di quanto velocemente un bambino compie un compito funzionale, come camminare o alzarsi da terra), migliora la funzione polmonare, riduce le complicazioni ortopediche (p. es., la necessità di un intervento chirurgico alla scoliosi), stabilizza la funzione cardiaca (p. es., l'insorgenza ritardata di cardiomiopatia fino a 18 anni) e aumenta la sopravvivenza da 5 a 15 anni (1). Il prednisone a giorni alterni non è efficace. L'aumento di peso e la facies cushingoide sono effetti avversi comuni dopo 6 a 18 mesi. Anche il rischio di fratture da compressione vertebrale e di fratture delle ossa lunghe è aumentato. Il deflazacort può essere associato a un maggior rischio di cataratta rispetto al prednisone.

L'utilizzo di prednisone o deflazacort nella distrofia di Becker non è stato ancora adeguatamente studiato.

La terapia genica non è possibile. È indicata una consulenza genetica.

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337.

Punti chiave

  • La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker sono malattie recessive legate al cromosoma X causate da una diminuzione di distrofina, una proteina delle membrane cellulari dei muscoli.

  • I pazienti hanno una significativa debolezza progressiva che provoca grave disabilità, tra cui difficoltà a camminare, frequenti cadute, cardiomiopatia dilatativa, e morte prematura a causa di un'insufficienza respiratoria.

  • L'esercizio attivo e passivo può essere di aiuto, insieme con ortesi di gamba ed ortesi caviglia-piede.

  • Nella distrofia di Duchenne, l'utilizzo giornaliero di prednisone o deflazacort possono migliorare la forza muscolare, la massa e la funzione polmonare, e aiutare a ritardare l'insorgenza della cardiomiopatia, anche se gli effetti collaterali sono frequenti.

  • Un ACE-inibitore e/o un beta-bloccante possono aiutare a prevenire o rallentare la progressione della cardiomiopatia.

  • Il supporto ventilatorio (non invasivo e, più tardi, invasivo) può prolungare la vita.

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