La sindrome da ipereosinofilia idiopatica è una condizione caratterizzata da eosinofilia nel sangue periferico con manifestazioni da coinvolgimento di organi o disfunzioni direttamente correlate all'eosinofilia in assenza di cause parassitarie, immunoallergiche o altre cause secondarie di eosinofilia. I sintomi possono essere tantissimi, a seconda di quali organi siano colpiti. La diagnosi comprende l'esclusione di altre cause di eosinofilia, un agoaspirato midollare e test citogenetici. Il trattamento può comprendere glucocorticoidi e talvolta l'imatinib (o altri inibitori della tirosin-chinasi), ma dipende dal sottotipo specifico della sindrome da ipereosinofilia.
La sindrome da ipereosinofilia è tradizionalmente definita come eosinofilia nel sangue periferico > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) persistente ≥ 6 mesi con evidenza di disfunzione d'organo. (Vedi anche Funzione e produzione degli eosinofili.) Una definizione alternativa è una conta eosinofila > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) in 2 o più occasioni a distanza di almeno 2 settimane.
La sindrome ipereosinofila una volta era considerata idiopatica, ma studi molecolari hanno dimostrato che molti casi sono guidati da specifici disturbi clonali (1). Un limite importante della definizione tradizionale è che esclude i pazienti con note anomalie correlate alla malattia (p. es., difetti cromosomici) che non soddisfano soglie rigorose per il grado o la durata dell'eosinofilia. Un'altra limitazione è che alcuni pazienti con eosinofilia e danno d'organo che caratterizzano la sindrome da ipereosinofilia idiopatica richiedono un trattamento prima del 6 mese necessario per confermare i criteri diagnostici tradizionali.
L'eosinofilia di qualsiasi eziologia può causare lo stesso tipo di danno tissutale. Inoltre, alcuni pazienti possono avere conte eosinofile molto elevate senza coinvolgimento tissutale e, al contrario, alcuni pazienti con danno tissutale possono avere incrementi eosinofili minori, quindi la valutazione del danno tissutale è sempre importante.
Sindromi da ipereosinofilia clonali
Ci sono 2 sottotipi principali di sindrome da ipereosinofilia clonale (vedi tabella ):
Variante mieloproliferativa
Variante linfoproliferativa
La variante mieloproliferativa è spesso associata a una piccola delezione interstiziale del cromosoma 4 al sito CHIC2 che causa la fusione genica FIP1L1::PDGFRA (che ha un'attività tirosin-chinasi in grado di trasformare le cellule ematopoietiche). I pazienti spesso presentano alcuni dei seguenti:
Anemia
Elevati livelli sierici di triptasi
Elevati livelli sierici di vitamina B12
Eosinofili ipogranulari o vacuolati
Mielofibrosi
Splenomegalia
Trombocitopenia
I pazienti con il sottotipo mieloproliferativo spesso sviluppano fibrosi endomiocardiche e possono raramente sviluppare una leucemia mieloide acuta o una leucemia linfoblastica acuta. I pazienti con la fusione genica associata a FIP1L1::PDGFRA sono più spesso maschi e possono rispondere a una bassa dose di imatinib (un inibitore della tirosin-chinasi).
Una piccola percentuale di pazienti con la variante mieloproliferativa della sindrome da ipereosinofilia ha modificazioni citogenetiche che coinvolgono il recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine e può anche essere responsiva agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come l'imatinib (2). Altre anomalie citogenetiche comprendono il riarrangiamento del gene per il recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) o della Janus chinasi (JAK) 2 (PCM1-JAK2). Anche ETV6-ABL1 e varie fusioni di FLT3 sono riarrangiamenti genici associati all'ipereosinofilia.
Alcuni pazienti hanno una leucemia eosinofila cronica, in cui i blasti sono aumentati all'esame del midollo osseo ma non oltre il 20%.
La variante linfoproliferativa è associata a una popolazione clonale di cellule T con fenotipo aberrante. La PCR (Polymerase Chain Reaction) mostra un riarrangiamento clonale del recettore dei linfociti T. I pazienti hanno più spesso:
Angioedema, anomalie cutanee, o entrambi
Immunocomplessi circolanti (a volte con malattia da siero)
Ipergammaglobulinemia (specialmente IgE alte)
Inoltre, i pazienti con la variante linfoproliferativa rispondono più spesso favorevolmente ai glucocorticoidi e occasionalmente sviluppano un linfoma a cellule T.
Le varianti della sindrome da ipereosinofilia comprendono la sindrome di Gleich (angioedema episodico con eosinofilia), la sindrome da ipereosinofilia familiare mappata a 5q 31-33 e altre sindromi organo-specifiche. Nelle sindromi eosinofile organo-specifiche, l'infiltrazione eosinofila è confinata a un singolo organo (p. es., malattia gastrointestinale eosinofila, polmonite eosinofila cronica) (3).
Iperleucocitosi possono verificarsi in pazienti con leucemia eosinofila e conta degli eosinofili molto elevata (p. es., > 100 000 cellule/mcL [> 100 × 109/L]). Gli eosinofili possono formare aggregati che occludono piccoli vasi sanguigni, causando ischemia dei tessuti e microinfarti. Le manifestazioni comuni comprendono l'ipossia cerebrale o polmonare (p. es., encefalopatia, dispnea o insufficienza respiratoria) (4). Possono anche verificarsi altre manifestazioni trombotiche (p. es., trombi murali cardiaci).
La sindrome ipereosinofila idiopatica (chiamata anche ipereosinofilia di significato incerto [HE-US]) è rara, ha una prevalenza sconosciuta e colpisce più spesso persone di età compresa tra 20 e 50 anni. Solo alcuni pazienti affetti da una prolungata eosinofilia sviluppano una disfunzione d'organo che caratterizza la sindrome da ipereosinofilia idiopatica. Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso. Il coinvolgimento cardiaco può causare morbilità e mortalità.
Sindromi da ipereosinofilia clonali
Caratteristica | Variante mieloproliferativa | Variante linfoproliferativa |
|---|---|---|
Genetica | Riarrangiamento di PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2, o ETV6-ABL1 | Popolazione clonale di cellule T con fenotipo aberrante |
Manifestazioni cliniche e analisi di laboratorio | Anemia Elevati livelli sierici di triptasi Elevati livelli sierici di vitamina B12 Fibrosi endomiocardica Eosinofili ipogranulari o vacuolati Mielofibrosi Splenomegalia Trombocitopenia | Angioedema Immunocomplessi circolanti (a volte con malattia da siero) Ipergammaglobulinemia (specialmente IgE) Anomalie della pelle |
Aumento del rischio di futuri disturbi | Linfoma a cellule T | |
Risposta ai farmaci | Imatinib e altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) | Glucocorticoidi |
Riferimenti generali
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al. The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2023;98(8):1286-1306. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med. 2002;347:481-487. doi:10.1056/NEJMoa020150
3. Shomali W, Gotlib J . World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97:129-148. doi:10.1002/ajh.26352
4. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Sintomatologia della sindrome da ipereosinofilia
I sintomi sono diversi e dipendono dagli organi interessati (vedi tabella ).
Anomalie in pazienti con sindrome da ipereosinofilia
Sistema | Prevalenza | Manifestazioni |
|---|---|---|
Costituzionale | ≈ 50% | Anoressia Stanchezza Febbre Mialgie Debolezza Perdita di peso |
Cardiopolmonare | > 70% | Trombi murali con emboli Cardiomiopatia restrittiva o infiltrativa o insufficienza mitralica o tricuspidale con tosse, dispnea, insufficienza cardiaca, aritmie, patologia endomiocardica Infiltrati polmonari, versamenti pleurici; fibrosi con dispnea, tosse e broncospasmo |
Cutaneo | > 50% | Angioedema Dermografismo Prurito Eruzioni cutanee (incluso eczema e orticaria) |
Ematologico | > 50% | Anemia Linfoadenopatia Splenomegalia Fenomeni tromboembolici Trombocitopenia |
Neurologico | > 50% | Embolia cerebrale con deficit focali Encefalopatia diffusa con alterazione del comportamento e delle funzioni cognitive e spasticità Neuropatia periferica |
Gastrointestinale | > 40% | Coliche addominali Diarrea Nausea |
Immunologico | ≈ 40% | Immunocomplessi circolanti con malattia da siero Livelli elevati di immunoglobuline (in particolare IgE) |
Diagnosi della sindrome da ipereosinofilia
Esclusione di eosinofilia secondaria
Test per identificare danni d'organo
Esame del midollo osseo con test citogenetico se non sono identificate cause secondarie di eosinofilia
La valutazione per la sindrome da ipereosinofilia idiopatica deve essere considerata in pazienti che hanno nel sangue periferico un'eosinofilia > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) presente in più di un'occasione che è inspiegabile, in particolare quando ci sono manifestazioni di danno d'organo.
Una valutazione per il danno d'organo deve comprendere esami ematochimici (compresi enzimi epatici, creatinchinasi [CK], funzione renale e troponina), ECG; ecocardiografia; prove di funzionalità respiratoria; e TC ad alta risoluzione di torace, addome e pelvi. La biopsia e l'agoaspirato del midollo osseo con citometria a flusso, test citogenetico, e reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR]) o ibridazione fluorescente in situ vengono eseguiti per identificare i casi associati alla fusione genica FIP1L1::PDGFRA o altri trascritti di fusione comuni e per valutare la clonalità del recettore dei recettori delle cellule T per escludere la variante linfocitaria della sindrome da ipereosinofilia e altri possibili stati di immunodeficienza o cause sindromiche di eosinofilia (1).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Trattamento della sindrome da ipereosinofilia
Glucocorticoidi per l'ipereosinofilia e spesso per il trattamento continuo del danno d'organo
Imatinib nei pazienti con la fusione genica FIP1L1::PDGFRA-associata o altre fusioni geniche similari
A volte farmaci che controllano la conta degli eosinofili (p. es., idrossiurea, interferone alfa, etoposide, cladribina)
Terapia di supporto
I trattamenti comprendono la terapia d'attacco, terapie specifiche (trattamenti diretti alla disfunzione d'organo) e terapie di supporto (1). Non esiste un livello prestabilito di eosinofilia a cui si verifichi un danno d'organo o a cui il trattamento debba essere iniziato, ma la maggior parte degli esperti raccomanda di iniziare la terapia con una conta assoluta di eosinofili di 1500-2000 eosinofili/mcL (da 1,5 a 2 × 109/L).
Terapia d'attacco
Per i pazienti con eosinofilia molto grave, possono verificarsi complicanze di iperleucocitosi come la dispnea o cambiamenti dello stato mentale (di solito in pazienti con leucemia eosinofila). In questi casi, i glucocorticoidi ad alte dosi (p. es., che vanno dal prednisone 1 mg/kg o un equivalente a 1 grammo di metilprednisolone) devono essere iniziati il più presto possibile. Se il numero degli eosinofili è più basso (p. es., di ≥ 50%) dopo 24 h, la dose di glucocorticoidi può essere ripetuta ogni giorno; in caso contrario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (p. es., idrossiurea). Una volta che la conta degli eosinofili comincia a scendere ed è sotto controllo, si possono iniziare ulteriori farmaci.
Sebbene la leucoferesi possa essere utilizzata nel trattamento immediato dell'iperleucocitosi nella sindrome ipereosinofila, l'intervento urgente deve dare priorità alla citoriduzione farmacologica piuttosto che alla leucoaferesi a causa della mancanza di evidenze per migliori esiti (inclusa la prevenzione del danno d'organo) e dei potenziali rischi procedurali (2).
È importante considerare la possibile infezione da Strongyloides prima della somministrazione di alte dosi di glucocorticoidi, poiché i glucocorticoidi possono scatenare un'infezione disseminata potenzialmente fatale (sindrome da iperinfezione).
Terapia specifica
I pazienti con la fusione genica associata a FIP1L1::PDGFRA (o fusioni geniche simili che coinvolgono PDGFA o PDGFB) sono solitamente trattati con imatinib (3) e, in particolar modo se si sospettano danni al cuore, glucocorticoidi. L'imatinib iniziato al momento della diagnosi può prevenire danni d'organo. La dose raccomandata per la malattia in fase cronica è di 100 mg 1 volta/die per via orale per i pazienti con riarrangiamento di FIP1L1::PDGFRA e da 100 a 400 mg 1 volta/die per via orale (in genere 400 mg) per quelli con riarrangiamento di PDGFRB. Se l'imatinib è inefficace o scarsamente tollerato, può essere utilizzato un altro inibitore della tirosin-chinasi (p. es., dasatinib, nilotinib, sorafenib), oppure si può ricorrere al trapianto di cellule staminali emopoietiche allogenico. Case report suggeriscono che il ruxolitinib, un inibitore di JAK2, possa essere utile nei rari casi associati alla mutazione di JAK2 (4).
Ai pazienti senza la fusione genica FIP1L1::PDGFRA-associata, anche se asintomatici, è spesso somministrata una dose di prednisone 60 mg (o 1 mg/kg) per via orale per determinare la risposta ai glucocorticoidi (ossia, una riduzione del numero di eosinofili). Nei pazienti con sintomi o danni d'organo, il prednisone è continuato alla stessa dose 1 volta/die per 2 settimane, poi ridotto. I pazienti che non presentano sintomi e danni d'organo vengono monitorati per almeno 6 mesi per queste complicanze. Se i glucocorticoidi non possono essere facilmente ridotti, un farmaco risparmiatore di glucocorticoidi (p. es., idrossiurea, interferone alfa) può essere utilizzato.
Il mepolizumab, un anticorpo monoclonale IgG completamente umanizzato che inibisce il legame dell'IL-5 al suo recettore, può essere utilizzato per il trattamento dell'ipereosinofilia idiopatica di durata pari o superiore a sei mesi senza una causa secondaria non ematologica nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni (5, 6). Reslizumab (anti-IL-5), benralizumab (anti-recettore di IL-5) e dupilumab (anti-recettore di IL-4) sono altri farmaci biologici in fase di valutazione in studi clinici per il trattamento della sindrome ipereosinofila. Alcuni sono già in uso per altri disturbi eosinofili come l'asma eosinofila grave (7).
Nuovi inibitori dell'FGFR1 sono in fase di valutazione in questa rara popolazione di pazienti con ipereosinofilia (8).
Terapia di supporto
La terapia medica e chirurgica possono essere necessarie per le manifestazioni cardiache (p. es., cardiomiopatia infiltrativa, lesioni valvolari, insufficienza cardiaca). Le complicanze trombotiche possono richiedere l'uso di farmaci antiaggreganti (p. es., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); l'utilizzo dell'anticoagulante è indicato quando si rilevi un trombo murale del ventricolo sinistro o quando persistano attacchi ischemici transitori nonostante l'utilizzo di aspirina.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1319-1325. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Gwinner W, Menne J, Lonnemann G, Bahlmann F, Koch KM, Haller H. Life-threatening complications of extracorporeal treatment in patients with severe eosinophilia. Int J Artif Organs. 2005;28(12):1224-1227. doi:10.1177/039139880502801205
3. Cortes J, Ault P, Koller C, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101:4714-4716. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
4. Klion AD. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
5. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:1397-1405. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
6. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-1228. doi:10.1056/NEJMoa070812
7. Papaioannou O, Sampsonas F, Tsiri P, et al. Biologic Agents in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(4):543. doi:10.3390/ph18040543
8. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(5):946-968. doi:10.1002/ajh.27287
Prognosi dei sottotipi della sindrome da ipereosinofilia
Il decesso deriva solitamente dalla disfunzione d'organo, in particolare del cuore. Il coinvolgimento cardiaco non è predetto dal grado o dalla durata dell'eosinofilia. La prognosi varia a seconda della risposta terapeutica. La risposta all'imatinib migliora la prognosi nei pazienti con la fusione genica FIP1L1::PDGFRA-associata e altre fusioni geniche responsive.
Punti chiave
La sindrome da ipereosinofilia è un'eosinofilia del sangue periferico (> 1500/mcL [> 1,5 × 109/L]) non causata da parassiti, allergie o altre cause secondarie di eosinofilia, che si è protratta ≥ 6 mesi e ha causato danni o disfunzione d'organo.
La sindrome da ipereosinofilia idiopatica sembra essere una manifestazione di un certo numero di disturbi ematopoietici, alcuni dei quali hanno una causa genetica.
Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti sono il cuore, i polmoni, la milza, la pelle e il sistema nervoso; il coinvolgimento cardiaco può essere causa di morbilità importante e morte.
Eseguire test diagnostici per identificare un coinvolgimento d'organo, tra cui il dosaggio di enzimi epatici; creatinchinasi (CK), creatinina, e troponina; ECG ed ecocardiografia; prove di funzionalità respiratoria; TC del torace, addome e pelvi.
Eseguire l'esame del midollo osseo con test citogenetico per identificare una causa neoplastica mieloide/linfoide.
Somministrare glucocorticoidi per eosinofilia grave e/o danno d'organo. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come basse dosi di imatinib, possono essere di beneficio in sottotipi associati ad anomalie cromosomiche specifiche.
