La leucemia linfoblastica acuta è la neoplasia maligna pediatrica più diffusa; può anche colpire adulti di ogni età. La trasformazione maligna e l'incontrollata proliferazione di una cellula progenitrice emopoietica anormalmente differenziata e a lunga vita risultano in un numero elevato di blasti circolanti, sostituzione del midollo normale da parte di cellule maligne e possibile infiltrazione leucemica del sistema nervoso centrale e dei testicoli. I sintomi comprendono affaticamento, pallore, infezioni, dolore alle ossa, sintomi del sistema nervoso centrale (p. es., cefalea), facilità alle ecchimosi e al sanguinamento. L'esame dello striscio di sangue periferico e del midollo osseo è in genere diagnostico. Il trattamento tipicamente comprende una chemioterapia combinata per ottenere la remissione, una chemioterapia intratecale e sistemica e/o glucocorticoidi per la profilassi del sistema nervoso centrale, e talvolta una radioterapia cerebrale per l'infiltrazione leucemica intracerebrale, una chemioterapia di consolidamento con o senza trapianto di cellule staminali e una chemioterapia di mantenimento fino a 3 anni per evitare le ricadute.
(Vedi anche Panoramica sulla leucemia).
Negli Stati Uniti nel 2025 si sono verificati circa 6100 nuovi casi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) e circa 1400 decessi (1). Il 60% di tutti i casi di leucemia linfoblastica acuta si verifica nei bambini, con un picco di incidenza tra i 2 e i 5 anni; un secondo picco si verifica dopo i 50 anni. La leucemia linfoblastica acuta è il tumore più comune nei bambini e rappresenta circa il 75% delle leucemie tra i bambini < 15 anni. Il rischio diminuisce lentamente fino alla metà della seconda decade di vita e poi inizia a salire lentamente dopo i 50 anni. La leucemia linfoblastica acuta rappresenta il 20% circa delle leucemie acute dell'adulto. Il rischio medio per la leucemia linfoblastica acuta in entrambi i sessi è di circa lo 0,1% (1 su 1000 americani) (1). Le popolazioni ispaniche hanno un'incidenza più alta di leucemia linfoblastica acuta rispetto ad altre razze o etnie in parte a causa di polimorfismi del gene ARID5B.
Riferimento generale
1. American Cancer Society. Key Statistics for Acute Lymphocytic Leukemia (ALL). Accessed February 6, 2026.
Fisiopatologia della leucemia linfoblastica acuta
Come per la leucemia mieloide acuta, la leucemia linfoblastica acuta è causata da una serie di aberrazioni genetiche acquisite. La trasformazione maligna avviene in genere a livello della cellula staminale pluripotente, benché possa a volte coinvolgere una cellula staminale indirizzata con una capacità di auto rinnovo più limitata. Proliferazione abnorme, espansione clonale, differenziazione aberrante e riduzione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) portano alla sostituzione degli elementi sanguigni normali con cellule maligne.
Classificazione della leucemia linfoblastica acuta
Nella leucemia linfoblastica acuta, le neoplasie dei precursori linfoidi sono generalmente classificate in base alla loro linea in:
Leucemia/linfoma linfoblastica (ALL/LLA) B (B-ALL/LBL)
Leucemia/linfoma linfoblastica T (ALL/LLA) (T-ALL/LBL)
La malattia può manifestarsi come leucemia quando le cellule neoplastiche (linfoblasti) coinvolgono il sangue e il midollo osseo (definiti come > 20% di blasti del midollo osseo) o come linfoma quando i blasti si infiltrano principalmente nel tessuto extramidollare.
La classification of lymphoid neoplasms dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) incorpora dati genetici, caratteristiche cliniche, morfologia cellulare e immunofenotipo, in quanto sono tutti fattori che hanno importanti implicazioni per la prognosi e la gestione della malattia (1).
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. doi:10.1182/blood-2016-01-643569
Sintomatologia della leucemia linfoblastica acuta
La sintomatologia della leucemia linfoblastica acuta può essere presente solo per pochi giorni o settimane prima della diagnosi.
I sintomi di esordio più comuni sono dovuti all'emopoiesi alterata con conseguente:
Anemia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
L'anemia può manifestarsi con affaticamento, debolezza, pallore, malessere, dispnea da sforzo, tachicardia e dolore toracico da sforzo.
La trombocitopenia può causare sanguinamento della mucosa, lividi, petecchie/porpora, epistassi, sanguinamento delle gengive e sanguinamento mestruale intenso. Ematuria e sanguinamento gastrointestinale sono infrequenti. I pazienti possono presentare emorragie spontanee, compresi gli ematomi intracranici o intra-addominali.
La granulocitopenia o neutropenia può portare a un alto rischio di infezioni, comprese quelle di eziologia batterica, fungina e virale. I pazienti possono presentare febbre e un'infezione grave e/o ricorrente.
L'infiltrazione d'organo da parte di cellule leucemiche porta all'epatomegalia, alla splenomegalia e all'ingrandimento dei linfonodi. L'infiltrazione del midollo osseo e del periostio può causare dolori ossei e articolari, soprattutto nei bambini con leucemia linfoblastica acuta. La penetrazione del sistema nervoso centrale e l'infiltrazione meningea sono comuni e possono causare paralisi ai nervi cranici, cefalea, sintomi visivi o uditivi, stato mentale alterato e attacchi ischemici transitori o ictus.
Diagnosi della leucemia linfoblastica acuta
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Esame del midollo osseo
Studi istochimici, citogenetica e immunofenotipo
Viene formulata una diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) quando i blasti di origine linfoide sono ≥ 20% delle cellule nucleate midollari o ≥ 20% delle cellule non eritroidi quando la componente eritroide è > 50%. Se le cellule del midollo sono insufficienti o non disponibili, la diagnosi può essere effettuata con gli stessi criteri usando un campione di sangue periferico.
By permission of the publisher. Da Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Un emocromo e uno striscio di sangue periferico sono i primi esami da eseguire; pancitopenia e blasti periferici suggeriscono leucemia acuta. I blasti nello striscio di sangue periferico possono avvicinarsi al 90% della conta dei globuli bianchi. L'aplasia midollare, le infezioni virali (p. es., mononucleosi infettiva), la carenza di vitamina B12 e la carenza di folati devono essere considerate nella diagnosi differenziale di pancitopenia grave. A differenza della leucemia mieloide acuta, i corpi di Auer (inclusioni azzurrofile lineari nel citoplasma dei blasti) non sono mai presenti nella leucemia linfoblastica acuta.
L'esame del midollo osseo (aspirazione e agobiopsia) viene eseguito abitualmente. I blasti nel midollo osseo in genere sono tra il 25 e il 95% nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta.
Gli studi istochimici, la citogenetica e gli studi di immunofenotipizzazione contribuiscono a distinguere i blasti della leucemia linfoblastica acuta da quelli della leucemia mieloide acuta o di altri processi patologici. Gli studi istochimici comprendono la colorazione per la deossinucleotidil transferasi terminale, che è positiva nelle cellule di origine linfoide. La rilevazione di specifici marcatori immunofenotipici come il CD3 (per le cellule linfoidi di origine delle cellule T) e il CD19, il CD20 e il CD22 (per le cellule linfoidi originanti da cellule B) è essenziale per la classificazione delle leucemie acute. Anomalie citogenetiche comuni nella leucemia linfoblastica acuta comprendono la traslocazione 9;22 t(9;22) negli adulti e 12;21 t(12;21) e un'elevata iperdiploidia nei bambini (vedi tabella ).
Anomalie citogenetiche comuni nella leucemia linfoblastica acuta (LLA)
Anomalia citogenetica | Incidenza stimata (adulti) | Incidenza stimata (bambini) | Prognosi |
|---|---|---|---|
t(9;22)/BCR::ABL1; (cromosoma Philadelphia positivo o Ph+) | 25% | 5% | Scarsa |
Alta iperdiploidia (51-65 cromosomi nelle cellule leucemiche) | 2–11% | 25% | Favorevole |
Ipodiploidia (< 46 cromosomi nelle cellule leucemiche) | 5% | 5% | Scarsa |
t(12;21)/TEL::AML1 (ETV6-RUNX1) | < 3% | 20–25% | Favorevole |
Data from Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique [published correction appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996;87(8):3135-3142, Fenaux P, Lai JL, Morel P, et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. Hematol Oncol 1989;7(4):307-317. doi:10.1002/hon.2900070409, Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449-1463, Bloomfield CD, Secker-Walker LM, Goldman AI, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1989;40(2):171-185. doi:10.1016/0165-4608(89)90023-x, Walters R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. The importance of cytogenetic studies in adult acute lymphocytic leukemia. Am J Med 1990;89(5):579-587. doi:10.1016/0002-9343(90)90175-d, and Micallef-Eynaud PD, Eden OB, Grace E, Ellis PM. Cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1993;10(1):25-30. doi:10.3109/08880019309016524. | |||
Le anomalie citogenetiche meno comuni comprendono le seguenti:
t(v;11q23)/KMT2A (precedentemente chiamato MLL riarrangiato, inclusa la t(4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC riarrangiato
La leucemia linfoblastica acuta simil-BCR::ABL si sovrappone fenotipicamente alla leucemia linfoblastica acuta in cui è presente il cromosoma Philadelphia [una traslocazione reciproca bilanciata tra i cromosomi 9 e 22, t(9;22)] (leucemia linfoblastica acuta Ph+).
Altri reperti di laboratorio possono comprendere iperuricemia, iperfosfatemia, iperkaliemia, ipocalcemia, ed elevati livelli di lattato deidrogenasi (LDH), che indicano una sindrome da lisi tumorale. Possono anche essere presenti livelli di transaminasi epatiche sieriche elevate o creatinina e ipoglicemia. I pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ e i pazienti con t(v;11q23) che coinvolge riarrangiamenti di KMT2A spesso si presentano con iperleucocitosi.
La TC del cranio viene eseguita in pazienti con sintomi del sistema nervoso centrale. La TC del torace e dell'addome deve essere eseguita per rilevare le masse mediastiniche e la linfoadenopatia e può anche rilevare l'epatosplenomegalia. L'ecocardiografia o la Multiple-gated acquisition (MUGA) radionuclide imaging (scansione [scintigrafia] con acquisizione a gate multipli) viene tipicamente eseguita per valutare la funzione cardiaca di base (prima della somministrazione di antracicline, che sono cardiotossiche).
Trattamento della leucemia linfoblastica acuta
Chemioterapia sistemica
Chemioterapia profilattica del sistema nervoso centrale (SNC) e a volte radioterapia del SNC
Per la leucemia linfoblastica acuta Ph+, anche un inibitore della tirosin-chinasi
Terapia di supporto
A volte immunoterapia, terapia mirata, trapianto di cellule staminali e/o radioterapia
Il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) di nuova diagnosi consiste generalmente in più fasi somministrate nell'arco di 2,5-3 anni: induzione della remissione (4-6 settimane), consolidamento e intensificazione (6-8 mesi) e terapia di mantenimento (2,5-3 anni) (1).
Chemioterapia
Le 4 fasi generali di chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) comprendono:
Induzione della remissione
Consolidamento post-remissione
Intensificazione e gestione di mantenimento provvisorie
Mantenimento
L'obiettivo del trattamento di induzione è la remissione completa, definita come < 5% dei blasti nel midollo osseo, una conta assoluta dei neutrofili > 1000/mcL (> 1 × 109/L), una conta piastrinica > 100 000/mcL (> 100 × 109/L) e nessuna necessità di trasfusione di sangue. Nei pazienti con remissione completa, una malattia residua misurabile bassa (nota anche come malattia minima residua) è il fattore prognostico più importante (2). La malattia residua misurabile o minima è la malattia microscopica che non viene rilevata dai test standard, ma può essere misurata con test più sensibili. Una malattia residua misurabile bassa (negatività di malattia residua misurabile) è definita in modo variabile (in base al test utilizzato) come < 0,01 a 0,1% di cellule leucemiche nel midollo osseo.
Nella terapia di induzione sono compresi:
Un glucocorticoide ad alte dosi (p. es., desametasone, prednisone)
Un'antraciclina (p. es., daunorubicina, doxorubicina, idarubicina)
Vincristina
Alcuni regimi utilizzano un glucocorticoide per ridurre il carico di malattia prima dell'induzione intensiva. Negli adulti giovani, un regime che comprende l'asparaginasi e/o la ciclofosfamide per l'induzione, simile ai protocolli di trattamento utilizzati nei bambini, può aumentare i tassi di risposta e il raggiungimento di una malattia residua minima non rilevabile. Se la remissione completa non viene raggiunta dopo l'induzione, alcuni regimi raccomandano un secondo ciclo di induzione per cercare di ottenere che più pazienti raggiungano la remissione prima del consolidamento.
Per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positivo (Ph+), un inibitore della tirosin-chinasi (p. es., imatinib, dasatinib) può essere aggiunto al regime farmacologico. Per i pazienti con leucemia B-linfoblastica CD20+, può essere aggiunto il rituximab.
L'obiettivo del consolidamento è quello di prevenire la ricrescita leucemica. La terapia di consolidamento di solito dura alcuni mesi e combina cicli specifici di farmaci senza resistenza crociata che hanno meccanismi d'azione diversi. Per esempio, uno studio di fase 3 ha dimostrato che l'aggiunta dell'anticorpo monoclonale blinatumomab alla chemioterapia di consolidamento dopo la remissione completa iniziale migliorava significativamente la sopravvivenza negli adulti con Leucemia linfoblastica acuta a cellule B di nuova diagnosi, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph- B-ALL/LLA) che erano negativi per malattia residua minima (MRM/MRD [minimal residual disease]) dopo l'induzione (3). A 3 anni, l'85% dei pazienti che ricevevano il blinatumomab più chemioterapia era vivo rispetto al 68% trattato con sola chemioterapia. Questo approccio di incorporazione dell'immunoterapia per una remissione profonda ha stabilito un nuovo standard di cura per pazienti adulti e pediatrici con Ph- B-ALL (LLA) CD19+, con un minor numero di pazienti che ora si prevede necessitino di trapianto allogenico.
Per gli adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+, il trapianto allogenico di cellule staminali è raccomandato generalmente come terapia di consolidamento. Tuttavia, con la disponibilità di inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) e di immunoterapie, il trapianto viene eseguito principalmente in caso di malattia ad alto rischio, aggressiva o farmaco-resistente.
La terapia di mantenimento provvisoria e la terapia di intensificazione tardiva/ritardata sono usate dopo la terapia di consolidamento. Queste fasi della terapia comprendono una varietà di agenti chemioterapici con differenti dosi e regimi che sono meno aggressivi dell'induzione e del consolidamento.
La maggior parte dei protocolli comprende una terapia di mantenimento con somministrazione mensile di vincristina, settimanale di metotrexato e giornaliera di mercaptopurina, e glucocorticoidi 5 giorni/mese. La durata della terapia è in genere di 2,5-3 anni.
La profilassi del sistema nervoso centrale inizia durante l'induzione e continua durante tutte le fasi del trattamento. Poiché i linfoblasti spesso si infiltrano nel liquido cerebrospinale e nelle meningi, tutti i regimi comprendono la profilassi del sistema nervoso centrale e il trattamento con metotrexato intratecale, citarabina e idrocortisone in combinazione o in monoterapia. Elevate dosi di metotrexato per via sistemica e/o citarabina penetrano nel sistema nervoso centrale, fornendo una profilassi supplementare al sistema nervoso centrale se i regimi comprendono questi farmaci. L'irradiazione dei nervi cranici o dell'encefalo in toto era precedentemente effettuata spesso per i pazienti ad alto rischio di interessamento del sistema nervoso centrale (p. es., elevato numero di globuli bianchi, elevato livello di lattato deidrogenasi sierico, fenotipo a cellule B) ma il suo uso è diminuito.
Pazienti clinicamente debilitati con leucemia linfoblastica acuta (LLA)
Circa un terzo dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) sono adulti anziani (> 65 anni). I pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta (LLA) hanno una maggiore probabilità di avere una leucemia linfoblastica acuta a precursori di cellule B e presentano un rischio più elevato e una citogenetica più complessa, inclusa la positività del cromosoma Philadelphia (Ph+) o la malattia con riarrangiamento t(v;11q23) KMT2A.
Alcuni, ma non tutti, i pazienti anziani possono tollerare la terapia di induzione standard. I successivi regimi di trattamento (profilassi del sistema nervoso centrale, consolidamento o intensificazione post-emissione e mantenimento) dipendono dalle comorbilità e dallo status della performance del singolo paziente. Per esempio, i pazienti anziani con diverse comorbilità e un cattivo status della performance possono sottoporsi a una terapia di induzione più delicata senza consolidamento o mantenimento. Nei pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta (ALL/LLA) Ph+, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) (p. es., imatinib, dasatinib) in aggiunta ai glucocorticoidi somministrati sia con chemioterapia a bassa intensità sia senza chemioterapia hanno portato a una percentuale di remissione completa nel 95-100% dei casi, con una sopravvivenza esente da recidive a 2 anni nel 45-50% dei casi e una sopravvivenza globale a 2 anni nel 70% circa dei casi (4). Per i pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta che sono in prima remissione completa, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non-mieloablativo o allogenico a ridotta intensità di condizionamento è un'opzione.
I farmaci immunoterapici mirati disponibili per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria sono sempre più utilizzati per il trattamento di pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta in studi clinici o nella pratica clinica. Per esempio, lo studio italiano D-ALBA ha dimostrato che un regime privo di chemioterapia che combina dasatinib, glucocorticoidi e blinatumomab può produrre alti tassi di remissione completa (98%), risposte molecolari profonde e sopravvivenza duratura con tossicità gestibile negli adulti con LLA Ph+, in particolare per i pazienti che raggiungono una remissione molecolare precoce (5).
I pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta probabilmente tollerano peggio l'asparaginasi rispetto ai pazienti giovani.
Leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante o refrattaria
Le cellule leucemiche possono ricomparire nel midollo osseo, nel sistema nervoso centrale, nei testicoli o in altri siti. Una recidiva a carico del midollo osseo è particolarmente infausta. Benché un nuovo ciclo di chemioterapia possa indurre una seconda remissione nella maggior parte dei bambini e in circa un terzo degli adulti, le successive remissioni tendono a essere brevi. La chemioterapia aiuta solo alcuni pazienti con recidiva precoce del midollo osseo a raggiungere una seconda remissione o una guarigione senza malattia.
I nuovi approcci immunoterapici mostrano risultati impressionanti nelle leucemie linfoblastiche acute (LLA) recidivate/refrattarie. Gli anticorpi, come il blinatumomab, che portano le cellule T in prossimità dei blasti leucemici dimostrano un'azione nei casi di leucemia linfoblastica acuta recidivante. Le cellule T esprimenti il recettore chimerico dell'antigene (CAR-T), ingegnerizzate e generate dalle cellule T del paziente, inducono la remissione nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante con notevole efficacia, sebbene con significativa tossicità (6).
Le immunoterapie disponibili per le forme recidivanti o refrattarie di leucemia linfoblastica acuta comprendono:
Blinatumomab
Inotuzumab ozogamicina
Agenti CAR-T cell (tisagenlecleucel, drexucabtagene autoleucel, obecabtagene autoleucel)
Il blinatumomab, un engager bispecifico delle cellule T CD3 diretto contro il CD19, prolunga la sopravvivenza globale in bambini e adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivata o refrattaria, sia Ph+ che Ph-. Le tossicità potenzialmente letali possono includere la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome [CRS]) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome [ICANS]) (p. es., crisi convulsive, encefalopatia con alterazione dello stato di coscienza e disturbi dell'eloquio, della coordinazione e/o dell'equilibrio). Può essere necessaria la sospensione o l'interruzione di blinatumomab con o senza l'uso di desametasone ad alte dosi. I sintomi neurologici più comuni dopo l'uso di blinatumomab sono mal di testa e tremore (7).
L'inotuzumab ozogamicina, un coniugato farmaco-anticorpo con calicheamicina diretto contro il CD22, è anche disponibile per gli adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivata o refrattaria. Uno studio ha riscontrato tassi di remissione significativamente più alti dopo 1 o 2 cicli di terapia con inotuzumab ozogamicina rispetto alla chemioterapia standard (8). L'inotuzumab ozogamicin può causare epatotossicità, compresa la malattia veno-occlusiva fatale e pericolosa per la vita, ed è associato a una più alta mortalità non-recidiva post-trapianto.
Il tisagenlecleucel, un'immunoterapia con cellule T autologhe geneticamente modificate per il CD19, è disponibile per il trattamento di pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B refrattaria o in una seconda o successiva ricaduta. Le tossicità potenzialmente letali possono includere la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome [CRS]) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome [ICANS]) (9).
Il brexucabtagene autoleucel, un'immunoterapia con cellule T autologhe geneticamente modificate dirette contro il CD19, può essere utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria. Le complicazioni, tra cui la sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome [CRS]) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome [ICANS]), possono essere potenzialmente fatali.
L'obecabtagene autoleucel è un'immunoterapia a base di cellule T autologhe geneticamente modificate diretta contro il CD19 indicata per il trattamento degli adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria. Le tossicità maggiori includono sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome [CRS]), sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome [ICANS]) e neoplasie a cellule T.
Altri agenti sono disponibili e hanno mostrato un tasso di risposta migliorato, ma esiti clinicamente significativi come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia e l'aumento della sopravvivenza non sono stati dimostrati in modo convincente. Esempi comprendono:
La clofarabina (analogo nucleosidico purinico): per pazienti di età compresa tra 1 e 21 anni con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria dopo ≥ 2 regimi precedenti
La nelarabina (un nucleoside purinico), profarmaco analogo della guanosina arabinoside: per la leucemia linfoblastica acuta a cellule T che non ha risposto a ≥ 2 regimi precedenti o che ha recidivato dopo ≥ 2 regimi precedenti
Revumenib (un inibitore della menina capostipite): per pazienti (≥ 1 anno di età) con leucemia acuta (leucemia mieloide acuta o leucemia linfoblastica acuta) recidivata o refrattaria con un riarrangiamento del gene KMT2A
Il trapianto di cellule staminali dopo chemioterapia di reinduzione o immunoterapia offre la più grande speranza di remissione o cura a lungo termine se è disponibile un fratello compatibile per l'antigene leucocitario umano. Sono talvolta impiegabili cellule ottenute da altri parenti o da donatori compatibili non familiari. Il trapianto si usa raramente nei pazienti > 65 anni, perché è molto meno probabile che abbia successo e perché gli effetti avversi sono molto più frequentemente fatali.
Il trattamento della recidiva nel sistema nervoso centrale comprende la somministrazione intratecale di metotrexato (con o senza citarabina o glucocorticoidi) 2 volte/settimana fino alla scomparsa di tutti i segni. Il ruolo dell'uso continuativo di farmaci intratecali o dell'irradiazione del sistema nervoso centrale non è chiaro.
La recidiva testicolare può essere evidenziata clinicamente da una tumefazione dura e indolente a un testicolo, o può essere identificata con una biopsia. Se un coinvolgimento testicolare monolaterale è clinicamente evidente, il testicolo apparentemente non interessato deve essere sottoposto anche a biopsia. Il trattamento consiste nella radioterapia del testicolo interessato e nella somministrazione di terapia di reinduzione sistemica.
Terapia di supporto
Le terapie di supporto sono simili nelle leucemie acute e possono comprendere:
Trasfusioni
Antimicrobici
Idratazione e alcalinizzazione delle urine
Supporto psicologico
Le trasfusioni di globuli rossi e talvolta piastrine vengono somministrate secondo necessità nei pazienti che presentano sanguinamento o anemia. La trasfusione piastrinica profilattica viene eseguita quando le piastrine si riducono a < 10 000/mcl (< 10 × 109/L). L'anemia (emoglobina < 7-8 g/dL [< 70-80 g/L]) viene trattata con trasfusioni di globuli rossi concentrati. Le trasfusioni di granulociti non sono praticate di routine.
Gli antimicrobici sono spesso necessari per la profilassi e il trattamento perché i pazienti sono immunosoppressi; in pazienti simili, le infezioni possono rapidamente progredire con piccolo prodromo clinico. Dopo aver eseguito gli appropriati studi ed esami colturali, i pazienti febbrili con numero di neutrofili < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) devono iniziare un trattamento antibiotico battericida ad ampio spettro che sia efficace contro microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi (p. es., ceftazidima, piperacillina/tazobactam, meropenem). Infezioni fungine, in particolare polmoniti, possono svilupparsi e sono difficili da diagnosticare, quindi la TC del torace per rilevare la polmonite fungina deve essere eseguita precocemente (ossia, entro 72 h dalla presentazione con febbre neutropenica, a seconda del grado di sospetto). Si devono somministrare terapie antimicotiche empiriche se la terapia antibatterica non è efficace entro 72 h. Esiste una significativa interazione tra farmaci tra vincristina, che è comunemente usata in tutti i regimi di trattamento per la leucemia linfoblastica acuta e gli antifungini azolici. Nei pazienti con polmonite refrattaria si deve sospettare un'infezione da Pneumocystis jirovecii o un'infezione virale che vanno confermate tramite broncoscopia e lavaggio broncoalveolare e trattate adeguatamente.
Il posaconazolo, un farmaco antifungino triazolico di seconda generazione, è indicato per la profilassi primaria in pazienti di età > 13 anni che sono ad alto rischio di sviluppare infezione invasiva da Aspergillus e da Candida a causa dell'immunosoppressione (p. es., riceventi trapianto di cellule staminali ematopoietiche con malattia da trapianto contro l'ospite). Nei pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (p. es., uso prolungato di glucocorticoidi per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta), il trimetoprim/sulfametossazolo, il dapsone, l'atovaquone o la pentamidina sono indicati per prevenire la polmonite da P. jirovecii. La profilassi dell'aciclovir o del valaciclovir è generalmente raccomandata per tutti i pazienti.
L'idratazione, l'alcalinizzazione delle urine con NaHCO3 (bicarbonato di sodio) EV e l'allopurinolo o la rasburicase possono prevenire l'iperuricemia, l'iperfosfatemia, ipocalcemia e l'iperkaliemia (ossia, sindrome da lisi tumorale) causate da rapida lisi delle cellule leucemiche durante la terapia iniziale nella leucemia linfoblastica acuta. L'iperuricemia è ridotta al minimo riducendo la conversione di xantina in acido urico attraverso la somministrazione di allopurinolo (un inibitore della xantina ossidasi) o di rasburicase (un enzima ricombinante urato-ossidasi) prima di iniziare la chemioterapia. I pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) possono sviluppare grave emolisi indotta dalla rasburicase, che è controindicata in questi pazienti.
Un supporto psicologico può aiutare i pazienti e i loro familiari a superare lo shock della malattia e le difficoltà legate al trattamento di una patologia potenzialmente letale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Acute Lymphoblastic Leukemia, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/all.pdf
2. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
3. Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024;391(4):320-333. doi:10.1056/NEJMoa2312948
4. Foà R, Bassan R, Vitale A, et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2020;383(17):1613-1623. doi:10.1056/NEJMoa2016272
5. Foa R, Bassan R, Elia L, et al. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024;42(8):881-885. doi:10.1200/JCO.23.01075
6. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 385(9967):517–528, 2015. doi:10.1016/S0140-6736(14)61403-3
7. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 376(9):836-847, 2017. doi:10.1056/NEJMoa1609783
8. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 375(8):740-753, 2016. doi:10.1056/NEJMoa1509277
9. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 378(5):439-448, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1709866
Prognosi della leucemia linfoblastica acuta (LLA)
I fattori prognostici aiutano a determinare il protocollo terapeutico e l'intensità.
I fattori prognostici favorevoli sono:
Età 3-9 anni
Conta leucocitaria < 25 000/mcL (< 25 × 109/L) o < 50 000/mcL (< 50 × 109/L) nei bambini
Cariotipo cellulare leucemico con alta iperdiploidia (51-65 cromosomi), t(1;19) e t(12;21)
I fattori sfavorevoli comprendono:
Cariotipo a cellule leucemiche con 23 cromosomi (aploidia), con < 46 cromosomi (ipodiploidia), o con 66-68 cromosomi (vicino alla triploidia)
Cariotipo delle cellule leucemiche con t(v;11q23) KMT2A riarrangiato, incluso t(4;11)/KMT2A::AF4
Cariotipo cellulare leucemico t(5;14)/IL3::IG
Cariotipo a cellule leucemiche t(8;14), t(8;22), t(2;8) C-MYC riarrangiato
Presenza del cromosoma Philadelphia (Ph) t(9;22) BCR-ABL1
Età avanzata in soggetti adulti
Firma molecolare simil-BCR::ABL1
Indipendentemente dai fattori prognostici, la probabilità di remissione iniziale è ≥ 95% nei bambini e 70-90% negli adulti. > 90% dei bambini ha una sopravvivenza continua libera da malattia a 5 anni e sembra essere guarito (1). Degli adulti, < 50% ha una sopravvivenza a lungo termine. I fattori che contribuiscono a risultati clinici più scarsi negli adulti rispetto ai bambini comprendono i seguenti:
Minore capacità di tollerare la chemioterapia intensiva
Comorbidità più frequenti e gravi
Profilo genetico a più alto rischio di leucemia linfoblastica acuta che conferisce resistenza alla chemioterapia
Una più scarsa aderenza ai regimi di trattamento della leucemia linfoblastica acuta, tra cui frequenti appuntamenti ambulatoriali per la chemioterapia e visite mediche frequenti (spesso giornaliere o settimanali)
Uso meno frequente di regimi di trattamento di inspirazione pediatrica
La maggior parte dei protocolli di ricerca seleziona pazienti con fattori prognostici sfavorevoli da sottoporre a una terapia più intensiva, poiché il rischio aumentato e la tossicità da trattamento sono controbilanciati da un maggior rischio di fallimento della terapia che può condurre al decesso.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Kantarjian H, Pui CH, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025;406(10506):950-962. doi:10.1016/S0140-6736(25)00864-5
Punti chiave
La leucemia linfoblastica acuta è la neoplasia maligna più diffusa tra i bambini ma colpisce anche gli adulti.
Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è comune; la maggior parte dei pazienti riceve chemioterapia e glucocorticoidi intratecali e talvolta radioterapia del sistema nervoso centrale.
La risposta al trattamento nei bambini è buona, con possibilità di cura in > 90% dei bambini ma in < 50% degli adulti.
Ripetere la chemioterapia di induzione, l'immunoterapia e il trapianto di cellule staminali può essere utile per la ricaduta.
Per ulteriori informazioni
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