La sindrome da ipereosinofilia idiopatica è una condizione caratterizzata da eosinofilia nel sangue periferico con manifestazioni da coinvolgimento di organi o disfunzioni direttamente correlate all'eosinofilia in assenza di cause parassitarie, immunoallergiche o altre cause secondarie di eosinofilia. I sintomi possono essere tantissimi, a seconda di quali organi siano colpiti. La diagnosi comprende l'esclusione di altre cause di eosinofilia, un agoaspirato midollare e test citogenetici. Il trattamento può comprendere corticosteroidi e talvolta l'imatinib, ma dipende dal sottotipo specifico della sindrome da ipereosinofilia.
La sindrome da ipereosinofilia è tradizionalmente definita come eosinofilia nel sangue periferico > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) persistente ≥ 6 mesi con evidenza di disfunzione d'organo. (Vedi anche Funzione e produzione degli eosinofili.)
La sindrome da ipereosinofilia era precedentemente considerata idiopatica, ma la caratterizzazione molecolare ha rivelato che molti casi hanno disturbi clonali specifici (1). Una limitazione della definizione tradizionale è che essa non comprende quei pazienti con alcune delle stesse anomalie (p. es., difetti cromosomici) che sono cause note di sindrome da ipereosinofilia idiopatica ma che non soddisfano le definizioni tradizionali della sindrome da ipereosinofilia idiopatica per grado o durata di eosinofilia. Un'altra limitazione è che alcuni pazienti con eosinofilia e danno d'organo che caratterizzano la sindrome da ipereosinofilia idiopatica richiedono un trattamento prima del 6 mese necessario per confermare i criteri diagnostici tradizionali. L'eosinofilia di qualsiasi eziologia può causare lo stesso tipo di danno tissutale.
Sindromi ipereosinofile clonali
Ci sono 2 sottotipi principali di sindrome da ipereosinofilia clonale (vedi tabella Sindromi ipereosinofile clonali):
Variante mieloproliferativa
Variante linfoproliferativa
La variante mieloproliferativa è spesso associata a una piccola delezione interstiziale del cromosoma 4 al sito CHIC2 che causa la fusione genica FIP1L1/PDGFRA (che ha un'attività tirosin-chinasi in grado di trasformare le cellule ematopoietiche). I pazienti hanno spesso
Anemia
Elevati livelli sierici di triptasi
Elevati livelli sierici di vitamina B12
Eosinofili ipogranulari o vacuolati
Mielofibrosi
Splenomegalia
Trombocitopenia
I pazienti con il sottotipo mieloproliferativo spesso sviluppano fibrosi endomiocardiche e possono raramente sviluppare una leucemia mieloide acuta o una leucemia linfoblastica acuta. I pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA sono in genere maschi e possono rispondere a una bassa dose di imatinib (un inibitore della tirosin-chinasi).
Una piccola percentuale di pazienti con la variante mieloproliferativa della sindrome da ipereosinofiliaha modificazioni citogenetiche che coinvolgono il recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine e può anche essere responsiva agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come l'imatinib (2). Altre anomalie citogenetiche comprendono il riarrangiamento del gene per il recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) o della Janus chinasi 2 (PCM1-JAK2). Recentemente, ETV6-ABL1 e varie fusioni di FLT3 sono state aggiunte ai riarrangiamenti genici associati all'ipereosinofilia.
Alcuni pazienti hanno una leucemia eosinofila cronica, in cui i blasti sono aumentati all'esame del midollo osseo ma non oltre il 20%.
La variante linfoproliferativa è associata a una popolazione clonale di cellule T con fenotipo aberrante. La PCR (Polymerase Chain Reaction) mostra un riarrangiamento clonale del recettore dei linfociti T. I pazienti hanno spesso
Angioedema, anomalie cutanee, o entrambi
Immunocomplessi circolanti (a volte con malattia da siero)
Ipergammaglobulinemia (specialmente IgE alte)
Inoltre, i pazienti con la variante linfoproliferativa rispondono spesso favorevolmente a corticosteroidi e occasionalmente sviluppano un linfoma a cellule T.
Altre varianti della sindrome da ipereosinofilia comprendono la sindrome di Gleich (angioedema episodico con eosinofilia), la sindrome da ipereosinofilia familiare mappata a 5q 31-33 e altre sindromi organo-specifiche. Nelle sindromi eosinofile organo-specifiche, l'infiltrazione eosinofila è confinata a un singolo organo (p. es., malattia gastrointestinale eosinofila, polmonite eosinofila cronica, 3).
Iperleucocitosi possono verificarsi in pazienti con leucemia eosinofila e conta degli eosinofili molto elevata (p. es., > 100 000 cellule/mcL [> 100 × 109/L]). Gli eosinofili possono formare aggregati che occludono piccoli vasi sanguigni, causando ischemia dei tessuti e microinfarti. Manifestazioni più frequenti sono l'ipossia cerebrale o polmonare (p. es., encefalopatia, dispnea o insufficienza respiratoria).
Sindrome da ipereosinofilia idiopatica
La sindrome da ipereosinofilia idiopatica è rara, ha una prevalenza sconosciuta, e colpisce il più delle volte le persone di età da 20 a 50 anni. Solo alcuni pazienti affetti da una prolungata eosinofilia sviluppano una disfunzione d'organo che caratterizza la sindrome da ipereosinofilia idiopatica. Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso. Il coinvolgimento cardiaco può causare morbilità e mortalità.
Riferimenti generali
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al: The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol 98(8):1286–1306, 2023. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
3. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.
Sintomatologia della sindrome da ipereosinofilia
I sintomi sono diversi e dipendono dagli organi interessati (vedi tabella Anomalie in pazienti con sindrome da ipereosinofilia).
Occasionalmente, i pazienti con eosinofilia molto grave (p. es., conta degli eosinofili di > 100 000/mcL [> 100 × 109/L]) sviluppano complicanze da iperleucocitosi, come manifestazioni di ipossia cerebrale o polmonare (p. es., encefalopatia, dispnea, insufficienza respiratoria). Possono anche verificarsi altre manifestazioni trombotiche (p. es., trombi murali cardiaci).
Diagnosi della sindrome da ipereosinofilia
Esclusione di eosinofilia secondaria
Test per identificare danno d'organo
Esame del midollo osseo con test citogenetico se non sono identificate cause secondarie di eosinofilia
La valutazione per la sindrome da ipereosinofilia idiopatica deve essere considerata in pazienti che hanno nel sangue periferico un'eosinofilia > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) presente in più di un'occasione che è inspiegabile, in particolare quando ci sono manifestazioni di danno d'organo.
Una valutazione per il danno d'organo deve comprendere esami ematochimici (compresi enzimi epatici, creatinchinasi [CK], funzione renale e troponina), ECG; ecocardiografia; test della funzionalità polmonare; e TC di torace, addominali e pelvi. La biopsia e l'agoaspirato del midollo osseo con citometria a flusso, test citogenetico, e reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR]) o ibridazione fluorescente in situ vengono eseguiti per identificare i casi associati alla fusione genica FIP1L1/PDGFRA o altri trascritti di fusione comuni e per valutare la clonalità del recettore dei recettori delle cellule T per escludere la variante linfocitaria della sindrome da ipereosinofilia e altre possibili cause di eosinofilia (1).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
Trattamento della sindrome da ipereosinofilia
Corticosteroidi per ipereosinofilia e spesso per il trattamento del danno d'organo
Imatinib nei pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA o altre fusioni genetiche similari
A volte farmaci che controllano la conta degli eosinofili (p. es., idrossiurea, interferone alfa, etoposide, cladribina)
Terapia di supporto
I trattamenti comprendono la terapia d'attacco, terapie specifiche (trattamenti diretti alla disfunzione d'organo) e terapie di supporto (1). Non esiste un livello prestabilito di eosinofilia a cui si verifichi un danno d'organo o a cui il trattamento debba essere iniziato, ma la maggior parte degli esperti raccomanda di iniziare la terapia con una conta assoluta di eosinofili di 1500-2000 eosinofili/mcL (da 1,5 a 2 × 109/L).
Terapia d'attacco
Per i pazienti con eosinofilia molto grave, possono verificarsi complicanze di iperleucocitosi come la dispnea o cambiamenti dello stato mentale (di solito in pazienti con leucemia eosinofila). In questi casi, i corticosteroidi ad alte dosi (p. es., che vanno dal prednisone 1 mg/kg o un equivalente a 1 grammo di metilprednisolone) devono essere iniziati il più presto possibile. Se il numero degli eosinofili è più basso (p. es., da ≥ 50%) dopo 24 h, la dose di corticosteroidi può essere ripetuta ogni giorno; in caso contrario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (p. es., idrossiurea). Una volta che la conta degli eosinofili comincia a scendere ed è sotto controllo, si possono iniziare ulteriori farmaci.
È importante considerare la possibile infezione da Strongyloides prima della somministrazione di alte dosi di corticosteroidi, poiché i corticosteroidi possono scatenare un'infezione disseminata potenzialmente fatale (sindrome da iperinfezione).
Terapia specifica
I pazienti con la fusione genica associata a FIP1L1/PDGFRA (o fusioni geniche simili che coinvolgono PDGFA/B) sono solitamente trattati con imatinib (2) e, in particolar modo se si sospettano danni al cuore, corticosteroidi. L'imatinib iniziato al momento della diagnosi può prevenire danni d'organo. Se l'imatinib è inefficace o mal tollerato, un altro inibitore delle tirosin-chinasi (p. es., dasatinib, nilotinib, sorafenib) può essere utilizzato e, nei casi refrattari, si può valutare l'eventualità di un trapianto di cellule staminali allogeniche. Case report suggeriscono che il ruxolitinib, un inibitore di JAK2, possa essere utile nei rari casi associati alla mutazione di JAK2 (3).
Ai pazienti senza la fusione genica FIP1L1/PDGFRA, anche se asintomatici, è spesso somministrata una dose di prednisone 60 mg (o 1 mg/kg) per via orale per ottenere la risposta ai corticosteroidi (ossia, una riduzione del numero di eosinofili). Nei pazienti con sintomi o danni d'organo, il prednisone è continuato alla stessa dose 1 volta/die per 2 settimane, poi ridotto. I pazienti che non presentano sintomi e danni a organi vengono monitorati per almeno 6 mesi per le complicanze. Se i corticosteroidi non possono essere facilmente ridotti, un farmaco alternativo (p. es., idrossiurea, interferone alfa) può essere utilizzato.
Il mepolizumab, un anticorpo monoclonale IgG completamente umanizzato che inibisce il legame dell'IL-5 al suo recettore, può essere utilizzato per il trattamento dell'ipereosinofilia idiopatica (4, 5). Il reslizumab (anti-IL-5), il benralizumab (recettore anti-IL-5) e il dupilumab (recettore anti-Il-4) sono altri farmaci biologici che sono stati utilizzati nella sindrome da ipereosinofilia. Sono in corso studi clinici su molti di questi farmaci biologici.
Terapia di supporto
La terapia medica e chirurgica possono essere necessarie per le manifestazioni cardiache (p. es., cardiomiopatia infiltrativa, lesioni valvolari, insufficienza cardiaca). Le complicanze trombotiche possono richiedere l'uso di farmaci antiaggreganti (p. es., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); l'utilizzo dell'anticoagulante è indicato quando si rilevi un trombo murale del ventricolo sinistro o quando persistano attacchi ischemici transitori nonostante l'utilizzo di aspirina.
Terapia sperimentale
Nuovi inibitori dell'FGFR1 sono in fase di valutazione in questa rara popolazione di pazienti con ipereosinofilia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
3. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
4. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
5. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008. doi:10.1056/NEJMoa070812
Prognosi dei sottotipi di sindrome da ipereosinofilia
Il decesso deriva solitamente dalla disfunzione d'organo, in particolare del cuore. Il coinvolgimento cardiaco non è predetto dal grado o dalla durata dell'eosinofilia. La prognosi varia a seconda della risposta terapeutica. La risposta all'imatinib migliora la prognosi nei pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA e altre fusioni di geni reattivi.
Punti chiave
La sindrome da ipereosinofilia è un'eosinofilia del sangue periferico (> 1500/mcL [> 1,5 × 109/L]) non causata da parassiti, allergie o altre cause secondarie di eosinofilia, che si è protratta ≥ 6 mesi e ha causato danni o disfunzione d'organo.
La sindrome da ipereosinofilia idiopatica sembra essere una manifestazione di un certo numero di disturbi ematopoietici, alcuni dei quali hanno una causa genetica.
Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti sono il cuore, i polmoni, la milza, la pelle e il sistema nervoso; il coinvolgimento cardiaco può essere causa di morbilità importante e morte.
Eseguire test diagnostici per identificare un coinvolgimento d'organo, tra cui il dosaggio di enzimi epatici; creatinchinasi (CK), creatinina, e troponina; ECG ed ecocardiografia; test di funzionalità polmonare; TC del torace, addome e pelvi.
Eseguire esame del midollo osseo con test citogenetico per identificare una causa.
Somministrare corticosteroidi per ipereosinofilia grave e/o danno d'organo. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come basse dosi di imatinib, possono essere di beneficio in sottotipi associati ad anomalie cromosomiche specifiche.
