Le anomalie dei cromosomi sessuali possono comprendere aneuploidia, delezioni parziali o duplicazioni dei cromosomi sessuali, o mosaicismo.
(Vedi anche Panoramica sulle anomalie cromosomiche.)
Le anomalie dei cromosomi sessuali sono comuni condizioni genetiche caratterizzate da un numero o una struttura atipici dei cromosomi X e/o Y. Queste anomalie causano sindromi che sono associate a una gamma di anomalie congenite e dello sviluppo. A causa della relativa mancanza di cambiamenti morfologici macroscopicamente apprezzabili, la maggior parte non è sospettata in epoca prenatale, ma può essere scoperta incidentalmente se il cariotipo viene eseguito per altri motivi, come l'età materna avanzata. Le anomalie sono spesso difficili da riconoscere alla nascita e talvolta possono non essere diagnosticate fino alla pubertà.
Gli effetti delle anomalie del cromosoma X non sono così gravi come quelli dovuti ad anomalie simili derivanti da autosomi. Per esempio, le donne con 3 cromosomi X spesso sono fisicamente e mentalmente normali e sono fertili. Al contrario, tutte le trisomie autosomiche note (p. es., trisomia 13) hanno effetti clinicamente significativi e, spesso, devastanti, compreso un rischio di mortalità molto più elevato. Analogamente, l'assenza di 1 cromosoma X (monosomia X) causa una sindrome specifica nella maggior parte dei casi (sindrome di Turner [monosomia X]), mentre l'assenza di un autosoma è sempre letale. È importante notare che le persone con 1 cromosoma X che hanno mosaicismo che coinvolge un cromosoma Y (ossia, alcune cellule con 46,XY) possono avere un fenotipo maschile o femminile (1).
Riferimento generale
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Ipotesi di Lyon (inattivazione della X)
In virtù di avere 2 cromosomi X, le femmine hanno 2 loci per ogni gene legata all'X, in confronto al singolo locus presente nei maschi. Questo squilibrio sembra causare un problema di "dosaggio" genetico (cioè, l'impatto di un'anomalia in questi geni potrebbe essere raddoppiato). Tuttavia, in accordo con l'ipotesi di Lyon, nelle fasi precoci dello sviluppo dell'embrione (intorno a circa 16 giorni di vita) 1 dei 2 cromosomi X di ogni cellula somatica della donna risulta geneticamente inattivato. Infatti, qualunque sia il numero dei cromosomi X presenti, tutti tranne uno si pensa vengano inattivati. Tuttavia, studi di genetica molecolare hanno dimostrato che alcuni geni sul cromosoma X inattivato (o sui cromosomi) rimangono funzionali, e questi pochi sono essenziali per il normale sviluppo della donna. Lo XIST è il gene responsabile dell'inattivazione dei geni del cromosoma X, producendo RNA che innesca l'inattivazione (1).
Se al momento dell'inattivazione la X di derivazione materna o paterna è inattivata, solitamente è un evento casuale all'interno di ogni cellula; quello stesso X resta quindi inattivato in tutte le cellule discendenti. Così, tutte le femmine sono essenzialmente dei mosaici, con alcune cellule aventi un cromosoma X materno attivo e le altre un cromosoma X paterno attivo.
Consigli ed errori da evitare
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A volte la distribuzione statistica casuale dell'inattivazione in un numero relativamente piccolo di cellule presenti al momento dell'inattivazione genera un particolare tessuto discendente avente una preponderanza di cromosomi X di derivazione materna o paterna (inattivazione sbilanciata). L'inattivazione sbilanciata può spiegare l'occasionale manifestazione di sintomi minori in donne eterozigoti per malattie legate all'X, così come, per esempio, l'emofilia e la distrofia muscolare (tutte sarebbero forse asintomatiche se avessero una distribuzione 50:50 dei cromosomi X attivi). Pertanto, l'inattivazione distorta in alcune donne può raramente provocare manifestazioni cliniche (cioè sintomi) di emofilia o distrofia muscolare.
Riferimento per l'ipotesi di Lyon
1. Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R242-R249. doi:10.1093/hmg/ddy148
