La neurofibromatosi si riferisce a un gruppo di diverse malattie genetiche correlate che hanno manifestazioni cliniche sovrapposte. Essa provoca vari tipi di tumori benigni o maligni che coinvolgono nervi centrali o periferici e spesso causa macule pigmentate e talvolta altre manifestazioni. La diagnosi è principalmente clinica e sulla base di criteri specifici. Le opzioni terapeutiche per i tumori benigni includono l'intervento chirurgico, le terapie mediche mirate (p. es., inibitori di MEK e inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare) e l'assistenza multidisciplinare di supporto. I tumori maligni (che sono meno frequenti) possono essere trattati con chemioterapia.
La neurofibromatosi è un gruppo di sindromi neurocutanee genetiche caratterizzate dallo sviluppo graduale di tumori benigni e/o maligni.
Epidemiologia ed eziologia della neurofibromatosi
Esistono 3 tipi principali di neurofibromatosi:
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)
Schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi)
Si noti che la schwannomatosi correlata a NF2 e la schwannomatosi non-NF2 sono terminologie raccomandate dall'International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) perché riflettono meglio i criteri aggiornati per questi disturbi che incorporano le caratteristiche cliniche e i test genetici (1). (Vedi anche tabella .)
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)
La NF1 (malattia di von Recklinghausen) è il tipo più diffuso. Essa rappresenta circa il 96% di tutte le neurofibromatosi (2). In una meta-analisi di dati globali, l'incidenza aggregata di NF1 alla nascita era di circa 1 su 2600 pazienti (3).
La NF1 è causata da varianti patogene germinali in NF1 (un gene oncosoppressore) localizzato sulla banda 17q11.2, che codifica per la sintesi della neurofibromina; sono state identificate > 1000 di queste varianti. L'ereditarietà è autosomica dominante e circa il 50% dei casi può essere causato da una mutazione de novo delle cellule germinali (4).
La NF1 causa manifestazioni neurologiche, cutanee e talvolta dei tessuti molli o ossee. La variazione fenotipica è significativa (5).
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)
La NF2 rappresenta circa il 3% di tutte le neurofibromatosi (2). In uno studio del Nord Ovest dell'Inghilterra nel Regno Unito, l'incidenza alla nascita della NF2 era di 1 su 27 956 (6).
L'NF2 è un gene oncosoppressore localizzato sulla banda 22q12.2 e codifica la sintesi della merlina (7); ne sono state identificate 200 varianti. Circa la metà dei pazienti con NF2 eredita una mutazione da un genitore affetto in modo autosomico dominante (8).
La NF2 si manifesta principalmente come schwannomi vestibolari bilaterali congeniti (tumori del ramo vestibolare dell'ottavo nervo cranico).
Schwannomatosi non NF2
La schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi) è il tipo più raro di neurofibromatosi. La schwannomatosi era precedentemente considerata una variante della NF2 perché in entrambe le patologie sono presenti schwannomi multipli; tuttavia, è stata successivamente riconosciuta come un disturbo geneticamente e clinicamente distinto.
In uno studio del Nord Ovest dell'Inghilterra nel Regno Unito, l'incidenza alla nascita della schwannomatosi era di 1 su 68 956 (6). Nel 15-25% dei casi, la schwannomatosi è familiare ed è legata a una mutazione germinale nel gene SMARCB1 o LZTR1 e l'ereditarietà è autosomica dominante (9). Entrambi questi sono geni oncosoppressori e si trovano sul cromosoma 22q11.21-23 molto vicino al gene NF2 (1). In altri casi, le basi genetiche non sono ben comprese, ma nel tessuto di alcuni pazienti, sono coinvolte altre mutazioni nello stesso gene.
Gli schwannomi si sviluppano nei nervi spinali e periferici e a volte possono essere molto dolorosi. A differenza della NF2, gli schwannomi vestibolari tipicamente non si sviluppano nella schwannomatosi.
Riferimenti su epidemiologia ed eziologia
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Fisiopatologia della neurofibromatosi
Lo sviluppo tumorale nelle neurofibromatosi è guidato dalla perdita di funzione di geni oncosoppressori chiave (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), che porta alla disregolazione delle vie di segnalazione cellulare, con ulteriori fattori genetici e microambientali che modulano l'iniziazione, la crescita e la trasformazione maligna del tumore. La neurofibromina è una proteina oncosoppressore codificata dal gene NF1, e la merlina è una proteina oncosoppressore codificata dal gene NF2; quando mutate, causano rispettivamente la neurofibromatosi di tipo 1 e di tipo 2.
Le importanti vie disregolate che causano i tumori comprendono (1):
NF1: la perdita delle funzioni della neurofibromina porta all'attivazione di Ras/MAPK e PI3K/mTOR. che provoca una proliferazione cellulare incontrollata.
NF2: la perdita della merlina interrompe l'inibizione da contatto delle vie di segnalazione PI3K/AKT, Raf/MEK/ERK e mTOR e permette la proliferazione incontrollata delle cellule di Schwann, portando a schwannomi vestibolari bilaterali.
Schwannomatosi non-NF2: L'inattivazione di entrambi i geni della schwannomatosi SMARCB1 e LZTR1 e di NF2 è responsabile dello sviluppo di multipli schwannomi non vestibolari, in contrasto con gli schwannomi vestibolari bilaterali caratteristici della NF2.
Un'ipotesi proposta per la schwannomatosi familiare suggerisce che lo sviluppo tumorale sia causato da 3 eventi genetici sequenziali:
Una mutazione germinale in uno dei geni LZTR1 o SMARCB1
Perdita di eterozigosi sul cromosoma 22q che elimina gli alleli wild-type di LZTR1, SMARCB1 e NF2
Una mutazione somatica che inattiva il restante allele NF2 (2)
Si teorizza che questa cascata di eventi porti infine all'inattivazione biallelica di LZTR1, SMARCB1 e NF2.
I tumori possono essere periferici o centrali.
I tumori periferici sono più frequenti nella NF1 e possono svilupparsi lungo tutto il corso dei nervi periferici. I tumori sono considerati istopatologicamente dei neurofibromi, che si sviluppano dalle guaine nervose e sono costituiti da miscele di cellule di Schwann, fibroblasti, cellule neurali e mastociti. La maggior parte compare durante l'adolescenza. Di tanto in tanto si possono trasformare in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Se ne distinguono forme multiple:
I neurofibromi cutanei sono di consistenza soffice e carnosa.
I neurofibromi sottocutanei sono duri e nodulari.
I neurofibromi plessiformi nodulari possono interessare le radici dei nervi spinali, tipicamente crescendo attraverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extra-spinali (tumore a manubrio). La componente intraspinale può comprimere il midollo.
I neurofibromi plessiformi diffusi (noduli sottocutanei o eccesso di crescita del sottostante tessuto osseo o delle cellule di Schwann) possono essere deformanti e possono causare deficit distalmente al neurofibroma. I neurofibromi plessiformi diffusi possono diventare maligni e sembrano essere i precursori più comuni dei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici nelle persone con neurofibromatosi di tipo 1.
Gli schwannomi sono derivati da cellule di Schwann, raramente subiscono trasformazione maligna e possono presentarsi nei nervi periferici o in qualsiasi parte del corpo. Rispetto agli altri tumori periferici, gli schwannomi sono rari nella NF1.
I tumori centrali hanno molteplici forme:
Gliomi ottici: questi tumori sono astrocitomi pilocitici di basso grado che possono essere asintomatici o possono progredire abbastanza per comprimere il nervo ottico e causare cecità. Questi tumori si verificano nei bambini più piccoli e di solito sono identificati entro i 5 anni di età e raramente si sviluppano dopo i 10 anni di età. Si verificano nella neurofibromatosi di tipo 1.
Schwannomi vestibolari (neurinomi dell'acustico): questi tumori sono la caratteristica distintiva chiave della NF2. Possono provocare capogiro, atassia, sordità e acufeni a causa della compressione dell'VIII nervo cranico; a volte causano debolezza facciale data dalla compressione del VII nervo cranico adiacente.
Meningiomi: questi tumori si sviluppano in alcune persone, in particolare quelle con neurofibromatosi di tipo 2.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Sintomatologia della neurofibromatosi
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)
La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica. Alcuni si presentano con sintomi neurologici o alterazioni ossee. In molti pazienti, le caratteristiche lesioni cutanee possono essere evidenti già alla nascita o svilupparsi durante il primo anno di vita.
Le lesioni cutanee caffellatte sono macchie di colore marrone medio (caffellatte) simili a efelidi, distribuite in genere sul tronco, sulla pelvi e nelle pieghe dei gomiti e delle ginocchia. I bambini affetti da NF1 presentano ≥ 6 macchie caffè-latte e spesso molte di più. Queste macchie sono > 5 mm nei bambini in età prepuberale affetti e > 15 mm nei pazienti in età post-puberale (vedi tabella ). Il numero di tali macchie alla nascita si correla direttamente con la probabilità di avere NF1 e raggiunge il 95% nei pazienti con ≥ 5 macchie (1). Le lesioni caffè-latte si riscontrano anche in condizioni diverse dalla neurofibromatosi e devono essere incluse nella diagnosi differenziale (p. es., sindrome di Legius, sindrome di McCune-Albright, sindrome di Noonan, complesso della sclerosi tuberosa, anemia di Fanconi).
I neurofibromi cutanei, che sorgono lungo i piccoli nervi periferici, sono comuni. Durante la tarda infanzia compaiono questi tumori cutanei di dimensioni, forma e numerosità variabili (da alcuni a migliaia). Possono apparire color pelle o presentare un'anomalia di colorazione rosa o marrone chiaro e sono di solito asintomatiche.
I neurofibromi plessiformi possono svilupparsi e avere la tendenza a diventare di grandi dimensioni, causando strutture deformate irregolarmente ispessite, a volte con deformità grottesche che possono interferire con i nervi e altre strutture. I neurofibromi plessiformi possono anche coinvolgere i nervi cranici, in genere il V, il IX e il X.
I sintomi neurologici variano in funzione della localizzazione e del numero di neurofibromi. I neurofibromi più grandi possono premere sul loro nervo di origine e causare parestesia distale, dolore e perdita o debolezza sensoriale, a seconda della funzione del nervo che è coinvolto. I neurofibromi che si formano lungo le radici dei nervi spinali, specialmente dove le radici nervose sono contenute dalle ossa, possono comprimere le radici nervose e causare dolore radicolare, debolezza o perdita sensoriale diffusa in quella distribuzione del nervo. La compressione dei nervi cranici da parte di neurofibromi plessiformi si manifesta con sintomi clinici coerenti con la compromissione dei nervi interessati (p. es., dolore, deficit sensitivi, deficit motori).
Questa foto mostra un singolo neurofibroma, un tumore benigno che origina dalla guaina fibrosa che circonda i nervi.
Questa foto mostra un singolo neurofibroma, un tumore benigno che origina dalla guaina fibrosa che circonda i nervi.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli rosa o marrone chiaro sollevati) e macchie caffè-latte (macchie brunastre piatte) sul dorso di un paziente con neurofibromatosi.
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli rosa o marrone chiaro sollevati) e macchie caffè-latte (macchie brunas
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli marrone chiaro) in un paziente con neurofibromatosi.
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli marrone chiaro) in un paziente con neurofibromatosi.
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra macchie ascellari simili a lentiggini nella neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
Questa foto mostra macchie ascellari simili a lentiggini nella neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
© Springer Science+Business Media
Questa foto mostra un singolo neurofibroma, un tumore benigno che origina dalla guaina fibrosa che circonda i nervi.
Questa foto mostra un singolo neurofibroma, un tumore benigno che origina dalla guaina fibrosa che circonda i nervi.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli rosa o marrone chiaro sollevati) e macchie caffè-latte (macchie brunastre piatte) sul dorso di un paziente con neurofibromatosi.
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli rosa o marrone chiaro sollevati) e macchie caffè-latte (macchie brunas
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli marrone chiaro) in un paziente con neurofibromatosi.
Questa foto mostra neurofibromi multipli (noduli marrone chiaro) in un paziente con neurofibromatosi.
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra macchie ascellari simili a lentiggini nella neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
Questa foto mostra macchie ascellari simili a lentiggini nella neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
© Springer Science+Business Media
Le anomalie ossee comprendono:
Displasia della grande ala dello sfenoide (parete orbitaria posteriore), con conseguente esoftalmo pulsante
Cisti ossee sottoperiostali
Aspetto vertebrale dentellato
Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe (p. es., incurvamento tibiale)
Pseudoartrosi
Questa immagine RM coronale pesata in T2 mostra una displasia dell'ala dello sfenoide e un ampio neurofibroma plessiforme che infiltra lo scalpo sinistro e gli spazi masticatori.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
In questa foto, il braccio sinistro del paziente ha un neuroma plessiforme che si estende dall'omero prossimale al deltoide fino alla mano. Il suo omero è affetto da fratture multiple della diafisi associate ad assottigliamento della corteccia ossea e pseudoartrosi. Ha anche scoliosi, bassa statura e ingrossamento del canale intraspinale lombare causato da meningocele anteriore.
In alcuni pazienti si possono avere glioma delle vie ottiche e noduli di Lisch (amartomi dell'iride). I gliomi ottici sono tipicamente asintomatici e non richiedono un trattamento a meno che non aumentino progressivamente di dimensioni, il che può causare visione offuscata o perdita della visione periferica, visione doppia e dolore (2).
I pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 possono anche avere cambiamenti nelle pareti arteriose che possono portare alla sindrome di Moyamoya (stenosi o occlusione delle arterie all'interno e intorno al circolo di Willis con formazione di piccole arterie collaterali), o aneurismi intracranici.
Alcuni bambini presentano deficit cognitivi, difficoltà di apprendimento e macrocefalia.
I noduli di Lisch dell'iride sono amartomi melanotici iperpigmentati (frecce).
Bambini e adolescenti con neurofibromatosi di tipo 1 possono sviluppare leucemia mielomonocitica cronica infantile, leucemia mielomonocitica giovanile e rabdomiosarcoma. I feocromocitomi possono verificarsi a qualsiasi età.
I tumori maligni sono molto meno frequenti, ma sono comunque più frequenti rispetto alla popolazione generale; essi includono gliomi sopratentoriali o del tronco encefalico e trasformazione di neurofibromi plessiformi in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Questi tumori possono svilupparsi a qualunque età.
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)
Nella neurofibromatosi di tipo 2, possono svilupparsi schwannomi vestibolari bilaterali, che diventano sintomatici nell'infanzia o nella tarda adolescenza. Questi causano perdita dell'udito bilaterale, problemi di equilibrio (p. es., vertigini, instabilità) e talvolta cefalea o debolezza facciale. Possono presentarsi masse bilaterali dell'ottavo nervo cranico (vestibolococleare).
La cataratta sottocapsulare o corticale, l'amartoma retinico o la membrana epiretinica possono presentarsi nell'infanzia o nella prima età adulta.
I familiari possono presentare gliomi (p. es., ependimomi), meningiomi o schwannomi.
Schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi)
Nella schwannomatosi, si sviluppano più schwannomi sui nervi cranici, spinali e periferici. È da notare che gli schwannomi vestibolari non si sviluppano e i pazienti non sviluppano ipoacusia. Non si sviluppano neanche gli altri tipi di tumori che talvolta si presentano nei disturbi neurocutanei.
Il primo sintomo di schwannomatosi è di solito il dolore, che può diventare cronico e grave. Si possono sviluppare altri sintomi, a seconda della localizzazione dello schwannoma.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Diagnosi della neurofibromatosi
Principalmente anamnesi ed esame obiettivo
RM del cervello o TC cerebrale
In alcuni casi, test genetico
La NF1 viene il più delle volte sospettata durante un esame obiettivo di routine (talvolta sollecitato da preoccupazioni di natura estetica), o durante una valutazione basata su un'anamnesi familiare positiva. La diagnosi di tutti e 3 i tipi è principalmente clinica (vedi tabella ) attraverso un esame obiettivo dettagliato focalizzato sui sistemi cutaneo, scheletrico e neurologico. La NF1 deve essere sospettata e monitorata nei bambini che presentano molteplici macchie caffè-latte anche se non hanno altre caratteristiche o un'anamnesi familiare di NF1 (p. es., come quelli con la sindrome di Legius) (1).
La RM cerebrale è effettuata in pazienti con sintomi o segni neurologici e, quando il test visivo dettagliato non è possibile, nei bambini più piccoli che soddisfano i criteri clinici per neurofibromatosi di tipo 1 e che potrebbero avere un glioma ottico. La RM pesata in T2 può mostrare ispessimento o tortuosità dei nervi ottici e lesioni parenchimali iperintense che cambiano nel tempo e che sono correlate alle piccole strutture cistiche nella neurofibromatosi di tipo 1; la RM può aiutare a identificare schwannomi vestibolari o meningiomi nella neurofibromatosi di tipo 2 (2). Se un schwannoma vestibolare è sospettato, la TC della cresta petrosa può essere effettuata; essa mostra tipicamente un allargamento del canale uditivo.
Sebbene la diagnosi possa di solito essere stabilita sulla base di criteri clinici, un test genetico, nello specifico l'identificazione di una variante patogenetica germinale in NF1 e non di una variante di significato incerto, è raccomandato per i pazienti sospettati di avere una neurofibromatosi, ma che non soddisfano i criteri clinici. Questo test è particolarmente utile quando le caratteristiche cliniche sono incomplete nei bambini piccoli o quando si deve distinguere NF1 da condizioni fenotipicamente simili come la sindrome di Legius. Il test può includere l'analisi di sequenza del DNA genomico e/o del DNA complementare con analisi di delezione mirata al gene. (Vedi tabella .)
Diagnosi della neurofibromatosi
Tipo | Criteri |
|---|---|
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) | La diagnosi di NF1 viene posta se sono presenti ≥ 2 delle seguenti caratteristiche:
|
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2) | Uno dei seguenti:
O Criteri maggiori (2 dei seguenti):
O Un criterio principale e 2 dei seguenti criteri minori:
|
Schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi) | Schwannomatosi correlata a SMARCB1 e a LZTR1 (1 dei seguenti):
Schwannomatosi 22q-correlata (tutte le seguenti):
Schwannomatosi non altrimenti specificata (entrambe le seguenti, senza test genetici eseguiti):
|
* Questi criteri possono essere contati due volte (ossia, 2 schwannomi distinti contano come 2 criteri minori). | |
†I meningiomi multipli sono dei criteri principali. | |
‡ These criteria can be counted only once (ie, bilateral cortical cataracts count as 1 minor criterion). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Trattamento della neurofibromatosi
Per i neurofibromi sintomatici nella NF1, asportazione chirurgica o farmaci mirati (p. es., inibitori di MEK) per tumori inoperabili
Per tumori maligni, chemioterapia
Per gli schwannomi vestibolari, chirurgia e bevacizumab in casi selezionati
Per la schwannomatosi non-NF2, principalmente la gestione del dolore
La gestione della neurofibromatosi è tipicamente multidisciplinare, coinvolgendo neurologia, oftalmologia, ortopedia e oncologia (1). Il trattamento individualizzato dipende dal tipo specifico (NF1, NF2 o schwannomatosi non-NF2), dalle manifestazioni cliniche e dalla gravità della malattia (2).
Nei pazienti con NF1, i neurofibromi distinti (cutanei o plessiformi) che causano sintomi gravi possono richiedere l'asportazione chirurgica o, se piccoli, la rimozione con laser o elettrocauterizzazione. A causa della loro profondità, la rimozione chirurgica dei neurofibromi plessiformi può abolire la funzione del nervo coinvolto e questi neurofibromi hanno la tendenza a recidivare nel sito di rimozione. Per i neurofibromi plessiformi sintomatici ma inoperabili nella NF1, gli inibitori selettivi della chinasi attivata da mitogeni (mitogen-activated protein kinase, MEK) sono considerati lo standard di cura e includono selumetinib (per pazienti ≥ 1 anno) e mirdametinib (per pazienti ≥ 2 anni). Questi farmaci possono aiutare a ridurre il volume dei tumori e il dolore associato, migliorando la qualità della vita (3, 4).
La maggior parte dei gliomi ottici è asintomatica. Nei pazienti con neurofibromatosi confermata, si consiglia un monitoraggio clinico per lo sviluppo di gliomi ottici ogni 6-12 mesi fino all'età di 8 anni (5); successivamente, si raccomanda uno screening annuale (6). Sia per i gliomi progressivi sia per le lesioni del sistema nervoso centrale che sono diventati maligni, la chemioterapia è il trattamento di scelta. Terapie emergenti, in particolare altri inibitori di MEK (p. es., trametinib, binimetinib), inibitori delle tirosin-chinasi (p. es., cabozantinib) e inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (p. es., bevacizumab), sono in fase di studio come trattamento per la malattia progressiva o refrattaria (7, 8).
Il trattamento degli schwannomi vestibolari è principalmente chirurgico. Tuttavia, i tumori a crescita lenta possono non richiedere un intervento chirurgico immediato. Negli schwannomi vestibolari in rapida crescita, il bevacizumab ha mostrato benefici promettenti nel ritardare la progressione della perdita uditiva e la necessità di intervento chirurgico (9, 10). La conservazione e l'aumento dell'udito sono ugualmente importanti per la cura ottimale di questi pazienti; quindi tutti i pazienti con schwannomatosi correlata a NF2 devono essere indirizzati a un audiologo.
Il trattamento della schwannomatosi non-NF2 è principalmente sintomatico con la gestione del dolore a lungo termine, inclusi farmaci analgesici, fisioterapia e blocchi nervosi. La resezione chirurgica degli schwannomi è raccomandata se il paziente ha dolore incontrollato o se gli schwannomi causano deficit neurologici. Idealmente, tali pazienti sono curati da un team multidisciplinare con esperienza nelle varie manifestazioni della condizione.
Una consulenza genetica è consigliabile per tutti i tipi di neurofibromatosi. Se uno dei genitori ha la neurofibromatosi, il rischio che i figli la sviluppino è del 50%; se nessuno dei due ne è affetto, il rischio per i figli successivi non è chiaro poiché le nuove mutazioni sono comuni, in particolare nella NF1.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
2. Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(7):671-682. doi:10.1038/gim.2018.28
3. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi:10.1016/S0140-6736(25)00986-9
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Punti chiave
Esistono 3 tipi di neurofibromatosi (NF): NF1, schwannomatosi correlata a NF2 (NF2) e schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi), causati da mutazioni genetiche.
La neurofibromatosi di tipo 1 tipicamente provoca anomalie cutanee, neurologiche e ossee, ma può interessare quasi ogni parte del corpo.
L'NF2 causa schwannomi vestibolari bilaterali.
La schwannomatosi è causa di multipli schwannomi non intradermici; non provoca schwannomi vestibolari.
La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici; il neuroimaging è utile quando i pazienti hanno alterazioni neurologiche.
I test genetici sono raccomandati per i pazienti sospettati di avere una neurofibromatosi, ma che non soddisfano i criteri clinici.
I neurofibromi che causano sintomi gravi possono essere rimossi chirurgicamente.
I tumori maligni possono richiedere chemioterapia.
Gli inibitori delle chinasi o gli inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare possono ridurre il volume tumorale e migliorare la qualità di vita del paziente.
Gli schwannomi vestibolari possono essere rimossi chirurgicamente; gli schwannomi a crescita rapida possono essere trattati con bevacizumab (un inibitore del fattore di crescita vascolare endoteliale) in alcuni pazienti.
La schwannomatosi non-NF2 richiede un trattamento sintomatico con gestione del dolore a lungo termine.
