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Neurofibromatosi

Di

M. Cristina Victorio

, MD, Northeast Ohio Medical University

Ultima modifica dei contenuti mar 2020
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Risorse sull’argomento

La neurofibromatosi si riferisce a diversi disturbi correlati che hanno manifestazioni cliniche sovrapposte ma che attualmente si è compreso avere cause genetiche distinte. Essa provoca vari tipi di tumori benigni o maligni che coinvolgono nervi centrali o periferici e spesso causa macule pigmentate e talvolta altre manifestazioni. La diagnosi è clinica. Non esiste un trattamento specifico, ma i tumori benigni possono essere rimossi chirurgicamente, mentre i tumori maligni (che sono meno frequenti) possono essere trattati con radioterapia o chemioterapia.

La neurofibromatosi è una sindrome neurocutanea (una sindrome con manifestazioni cutanee e neurologiche).

Tipi

Esistono svariati tipi di neurofibromatosi.

La neurofibromatosi di tipo 1 (o malattia di von Recklinghausen) è più diffusa, colpendo 1 persona su 2500-3000. Essa causa manifestazioni neurologiche, cutanee e talvolta ortopediche o dei tessuti molli. Il gene per la neurofibromatosi di tipo 1 si trova sulla banda 17q11.2 e codifica la sintesi della neurofibromina; sono state identificate > 1000 mutazioni. Anche se è una malattia autosomica dominante, il 20-50% dei casi è provocato da una mutazione de novo delle cellule germinali.

La neurofibromatosi di tipo 2 rappresenta il 10% dei casi, si verifica in circa 1 su 35.000 persone. Si manifesta inizialmente come neurinoma congenito bilaterale dell'acustico (schwannomi vestibolari). Il gene della neurofibromatosi di tipo 2 si trova sulla banda 22q11 e codifica la sintesi di merlino, un soppressore del tumore; sono state identificate 200 mutazioni. La maggior parte delle persone con mutazione della neurofibromatosi di tipo 2 la eredita da uno dei genitori.

La schwannomatosi, una malattia rara, è classificata come neurofibromatosi di 3o tipo. Nel 15% dei casi, questo tipo è familiare e correlato a una mutazione nella linea germinale del gene SMARCB1, un oncosoppressore situato in posizione 22q11.23, molto vicino al gene NF2. In altri casi, le basi genetiche non sono ben comprese, ma nel tessuto di alcuni pazienti, sono coinvolte altre mutazioni nello stesso gene. Due o più schwannomi si sviluppano nei nervi spinali e periferici e sono a volte molto dolorosi; tuttavia i neurinomi acustici non si sviluppano. La schwannomatosi era considerata una forma di neurofibromatosi di tipo 2 perché più schwannomi sono presenti in entrambe le condizioni; tuttavia, il quadro clinico è diverso, e i geni coinvolti sono distinti.

Neurofibromi periferici e centrali

I tumori possono essere periferici o centrali.

I tumori periferici sono frequenti nella neurofibromatosi di tipo 1 e possono svilupparsi lungo tutto il corso dei nervi periferici. I tumori sono neurofibromi che si sviluppano dalle guaine nervose e consistono di un insieme di cellule di Schwann, fibroblasti, cellule neurali e mastociti. La maggior parte compare durante l'adolescenza. Di tanto in tanto si trasformano in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Se ne distinguono forme multiple:

  • I neurofibromi cutanei sono di consistenza soffice e carnosa.

  • I neurofibromi sottocutanei sono duri e nodulari.

  • I neurofibromi plessiformi nodulari possono interessare le radici dei nervi spinali, tipicamente crescendo attraverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extra-spinali (tumore a manubrio). La componente intraspinale può comprimere il midollo.

  • I neurofibromi plessiformi diffusi (noduli sottocutanei o eccesso di crescita del sottostante tessuto osseo o delle cellule di Schwann) possono essere deformanti e possono causare deficit distalmente al neurofibroma. I neurofibromi plessiformi possono diventare maligni e sembrano essere i precursori più comuni dei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici nelle persone con neurofibromatosi di tipo 1.

  • Gli schwannomi sono derivati da cellule di Schwann, raramente subiscono trasformazione maligna e possono presentarsi nei nervi periferici o in qualsiasi parte del corpo.

I tumori centrali hanno molteplici forme:

  • Gliomi ottici: questi tumori sono astrocitomi pilocitici di basso grado che possono essere asintomatici o possono progredire abbastanza per comprimere il nervo ottico e causare cecità. Essi si verificano nei bambini più piccoli; questi tumori di solito sono identificati entro i 5 anni di età e raramente si sviluppano dopo 10 anni. Si verificano nella neurofibromatosi di tipo 1.

  • Neurinomi acustici (schwannomi vestibolari): questi tumori possono provocare vertigini, atassia, sordità e acufeni a causa della compressione dell'VIII nervo cranico; a volte causano debolezza facciale data dalla compressione del VII nervo adiacente. Essi sono il tratto distintivo della neurofibromatosi di tipo 2.

  • Meningiomi: questi tumori si sviluppano in alcune persone, in particolare quelle con neurofibromatosi di tipo 2.

Sintomatologia

Neurofibromatosi di tipo 1

La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica. Alcuni si presentano con sintomi neurologici o alterazioni ossee. In > 90%, le caratteristiche lesioni cutanee sono evidenti già alla nascita o si sviluppano durante il primo anno di vita.

Le lesioni cutanee caffellatte sono costituite da macchie color caffellatte e da lentigginosi, distribuite generalmente sul tronco, sulla pelvi e nelle pieghe dei gomiti e delle ginocchia. Anche se i bambini che non hanno neurofibromatosi possono avere 2 o 3 lesioni caffellatte, i bambini che hanno neurofibromatosi di tipo 1 hanno ≥ 6 di tali macule e spesso molte di più. Questi macchie sono > 5 mm nei bambini in età prepuberale affetti e > 15 mm nei pazienti in età post-puberale (vedi tabella Diagnostica della neurofibromatosi).

I neurofibromi cutanei, che sorgono lungo i piccoli nervi periferici, sono comuni. Durante la tarda infanzia compaiono questi tumori cutanei di dimensioni, forma e numerosità variabili (da alcuni a migliaia). Sono solitamente asintomatiche.

I neurofibromi plessiformi possono svilupparsi e avere la tendenza a diventare di grandi dimensioni, causando strutture deformate irregolarmente ispessite, a volte con deformità grottesche che possono interferire con i nervi e altre strutture. I neurofibromi plessiformi possono anche coinvolgere i nervi cranici, in genere il V, il IX e il X.

I sintomi neurologici variano in funzione della localizzazione e del numero di neurofibromi. I neurofibromi più grandi possono premere sul loro nervo di origine e causare parestesia distale, dolore e perdita o debolezza sensoriale, a seconda della funzione del nervo che è coinvolto. I neurofibromi che si formano lungo le radici del nervo spinale, specialmente dove le radici nervose sono contenute dalle ossa, possono comprimere le radici nervose e causare dolore radicolare, debolezza o perdita sensoriale diffusa in quella distribuzione del nervo. I neurofibromi plessiformi che comprimono i nervi cranici causano deficit tipici di questi nervi.

Manifestazioni cutanee della neurofibromatosi di tipo 1

Le anomalie ossee comprendono

  • Cisti ossee sottoperiostali

  • Aspetto vertebrale dentellato

  • Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe

  • Pseudoartrosi

  • Assenza della grande ala dello sfenoide (parete orbitaria posteriore), con conseguente esoftalmo pulsante

In alcuni pazienti si possono avere glioma delle vie ottiche e noduli di Lisch (amartomi dell'iride). I gliomi ottici sono tipicamente asintomatici e non richiedono un trattamento a meno che non aumentino progressivamente di dimensioni.

I pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 possono anche avere cambiamenti nelle pareti arteriose che possono portare alla sindrome di Moyamoya (stenosi o occlusione delle arterie all'interno e intorno al circolo di Willis con formazione di piccole arterie collaterali), o aneurismi dell'arteria intracranica. Alcuni bambini presentano problemi di apprendimento e lieve macrocefalia.

Bambini e adolescenti con neurofibromatosi di tipo 1 potrebbero avere leucemia mielomonocitica cronica (leucemia mielomonocitica giovanile) e rabdomiosarcoma. I feocromocitomi possono verificarsi a qualsiasi età.

I tumori maligni sono molto meno frequenti, ma più frequenti rispetto alla popolazione generale; essi includono gliomi staminali sopratentoriali o encefalici e trasformazione di neurofibromi plessiformi in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Questi tumori possono svilupparsi a qualunque età.

Neurofibromatosi di tipo 2

Nella neurofibromatosi di tipo 2, possono svilupparsi neurinomi dell'acustico bilaterali, che diventano sintomatici nell'infanzia o nella tarda adolescenza. Questi causano perdita dell'udito e vertigini, e talvolta cefalea o debolezza facciale. Possono presentarsi masse bilaterali dell'VIII nervo cranico (vestibolococleare). I familiari possono presentare gliomi, meningiomi o schwannomi.

Schwannomatosi

Nella schwannomatosi, si sviluppano più schwannomi sui nervi cranici, spinali e periferici. Non si sviluppano neuromi acustici, e i pazienti non diventano sordi. Inoltre, non si sviluppano altri tipi di tumori che a volte si verificano nei disturbi neurocutanei.

Il primo sintomo di schwannomatosi è di solito il dolore, che può diventare cronico e grave. Si possono sviluppare altri sintomi, a seconda della localizzazione dello schwannoma.

Diagnosi

  • Valutazione clinica

  • RM del cervello o TC della testa

La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica e viene identificata durante controlli di routine, esami effettuati per motivi estetici o per la presenza di anamnesi familiare positiva. (Vedi anche guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 from the United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board, guidelines for the health supervision of children with NF1 da una collaborazione di esperti, clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 dall'American College of Medical Genetics and Genomics.)

La diagnosi di tutti e 3 i tipi è clinica ( Diagnosi della neurofibromatosi) attraverso un esame obiettivo dettagliato focalizzato sui sistemi cutaneo, scheletrico e neurologico. La neurofibromatosi di tipo 1 deve essere sospettata e monitorata nei bambini che hanno più spot café-au-lait anche se non hanno altre caratteristiche o un'anamnesi familiare di neurofibromatosi di tipo 1.

La RM cerebrale è effettuata in pazienti con sintomi o segni neurologici e, quando il test visivo dettagliato non è possibile, nei bambini più piccoli che soddisfano i criteri clinici per neurofibromatosi di tipo 1 e che potrebbero avere un glioma ottico. La RM pesata in T2 può mostrare ispessimento o tortuosità dei nervi ottici e del parenchima, lesioni iperintense che cambiano nel tempo e sono correlate alle piccole strutture cistiche nella neurofibromatosi di tipo 1; la RM può aiutare a identificare neuromi acustici o meningiomi nella neurofibromatosi di tipo 2. Se un neuroma acustico è sospettato, la TC della cresta petrosa può essere effettuata; essa mostra tipicamente un allargamento del canale uditivo.

I test genetici non sono in genere effettuati in questi disturbi perché non tutte le mutazioni sono note ed i criteri clinici sono chiari.

Tabella
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Diagnosi della neurofibromatosi

Tipo

Criteri

Neurofibromatosi di tipo 1

2 dei seguenti:

  • 6 macchie caffellatte con diametro > 5 mm nei pazienti prepuberi e > 15 mm dopo la pubertà

  • 2 neurofibromi di qualsiasi tipo o 1 neurofibroma plessiforme

  • Lentigginosi ascellare o inguinale

  • Glioma delle vie ottiche

  • 2 noduli di Lisch (amartomi dell'iride)

  • Caratteristica lesione ossea (p. es., displasia dello sfenoide o assottigliamento della corticale delle ossa lunghe), con o senza pseudoartrosi

  • Un genitore o un fratello con diagnosi di neurofibromatosi di tipo 1

Neurofibromatosi di tipo 2

1 dei seguenti:

  • Masse bilaterali a carico dell'VIII nervo evidenziate con TC o RM

  • Un genitore o fratello con neurofibromatosi di tipo 2 in associazione o a una massa monolaterale a carico dell'VIII nervo o a 2 dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, o opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile

Schwannomatosi

  • ≥ 2 schwannomi non-intradermici (almeno uno patologicamente determinato)

  • Nessuna evidenza di neuroma vestibolare in RM ad alta risoluzione

  • Nessuna mutazione del gene NF1

  • Un schwannoma nonvestibulare patologicamente confermato e un parente di 1o grado che soddisfi i criteri di cui sopra

Adattato da Martuza RL, Eldredge R: neurofibromatosi 2 (neurofibromatosi bilaterale acustica). N Engl J Med 318(11):684–688, 1988; additional data from Plotkin SR, Blakeley JO, Evans DG, et al: Update from the 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria. Am J Med Genet A 161(3):405–416, 2013, and Chen SL, Liu C, Liu B, et al: Schwannomatosis: A new member of neurofibromatosis family. Chin Med J (Engl) 126(14):2656–2660, 2013.

Trattamento

  • Per neurofibromi sintomatici, eventualmente chirurgia o rimozione mediante laser o elettrocauterio

  • Per tumori maligni, chemioterapia

Non esiste alcun trattamento generale per la neurofibromatosi.

I neurofibromi che provocano sintomi importanti possono richiedere la rimozione chirurgica o, se piccoli, la rimozione tramite laser o elettrocauterio. La rimozione chirurgica dei neurofibromi plessiformi può annullare la funzione del nervo interessato e i neurofibromi hanno la tendenza a ricorrere nel sito di rimozione. Ci sono studi clinici in corso su diversi trattamenti medici per i neurofibromi plessiformi e spinali, tra cui l'uso del sirolimus.

La maggior parte dei gliomi ottici è asintomaticiaed è necessario tenerne monitorata la progressione. Sia per i gliomi progressivi sia per le lesioni del sistema nervoso centrale che sono diventati maligni, la chemioterapia è il trattamento di scelta.

È consigliabile una consulenza genetica. Se uno dei due genitori è affetto da neurofibromatosi, il rischio per la prole di ereditare la malattia è pari al 50%; se nessuno dei due è affetto, il rischio per la prole non è stabilito, poiché le mutazioni de novo sono frequenti, in particolare nella neurofibromatosi di tipo 1.

Punti chiave

  • Esistono 3 tipi di neurofibromatosi (NF): neurofibromatosi di tipo 1, neurofibromatosi di tipo 2 e schwannomatosi, causate da mutazioni genetiche.

  • La neurofibromatosi di tipo 1 tipicamente provoca anomalie cutanee, neurologiche e ossee, ma può interessante quasi ogni parte del corpo.

  • La neurofibromatosi di tipo 2 causa neurinomi bilaterali dell'acustico.

  • La schwannomatosi provoca schwannomi non-intradermici multipli; non provoca neuromi acustici.

  • La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici; il neuroimaging è utile quando i pazienti hanno alterazioni neurologiche.

  • Non esiste un trattamento specifico, ma i neurofibromi che causano sintomi gravi possono essere rimossi chirurgicamente.

  • I tumori maligni possono richiedere chemioterapia.

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