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Sindrome da carcinoide

Di

B. Mark Evers

, MD, Markey Cancer Center, University of Kentucky

Ultima modifica dei contenuti dic 2018
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La sindrome da carcinoide si sviluppa in alcuni pazienti con tumori carcinoidi ed è caratterizzata da vampate cutanee, crampi addominali e diarrea. Dopo diversi anni, si può sviluppare una valvulopatia cardiaca destra. La sindrome è dovuta a sostanze vasoattive (tra le quali serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici) secrete dal tumore, che è tipicamente un carcinoide metastatico intestinale. La diagnosi viene fatta in base alla clinica e con la dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico. La localizzazione del tumore può richiedere una scintigrafia o una laparotomia esplorativa. I sintomi sono controllati con gli analoghi della somatostatina, l'octreotide, ma, ove possibile, deve essere effettuata la rimozione chirurgica; in caso di tumori maligni si può far ricorso alla chemioterapia.

Eziologia

I tumori del sistema endocrino-paracrino periferico diffuso endocrinologicamente attivi producono diversi polipeptidi e amine che determinano la sintomatologia corrispondente, compresa la sindrome da carcinoide. La sindrome da carcinoide è solitamente dovuta a forme maligne endocrinologicamente attive che originano da cellule neuroendocrine (soprattutto nell'ileo, vedi Tumori del piccolo intestino) e producono serotonina. Possono comunque sorgere come un risultato anche di altre zone del tubo gastrointestinale (in particolare l'appendice e il retto), dal pancreas, dai bronchi o, più raramente, dalle gonadi. Raramente, possono esserne responsabili alcuni tumori altamente maligni (p. es., il microcitoma polmonare, il carcinoma a cellule insulari del pancreas e il carcinoma midollare della tiroide).

Il tumore carcinoide intestinale di solito non produce la sindrome da carcinoide, a meno che non siano già presenti metastasi epatiche, in quanto i prodotti metabolici rilasciati dal tumore vengono rapidamente degradati dagli enzimi ematici ed epatici presenti nel circolo portale (p. es., la serotonina degradata dalla monoaminossidasi epatica). Le metastasi epatiche, invece, liberano i prodotti metabolici attraverso le vene epatiche direttamente nella circolazione sistemica. I prodotti metabolici rilasciati dai carcinoidi primitivi del polmone e dell'ovaio bypassano il percorso principale e quindi possono produrre i sintomi. I rari carcinoidi intestinali con diffusione limitata alla cavità addominale possono drenare direttamente nella circolazione sistemica o nel circolo linfatico e produrre i sintomi.

Fisiopatologia

La serotonina, agendo sulla muscolatura liscia, provoca diarrea, coliche e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, a causa degli effetti vasodilatatori, sono responsabili delle vampate (flushing).

Non è ancora chiarito il ruolo delle prostaglandine e di altri ormoni polipeptidici, talora prodotti da cellule paracrine; talvolta, in presenza di carcinoidi, si riscontrano elevati livelli di gonadotropina corionica e di polipeptide pancreatico.

Alcuni pazienti sviluppano una fibrosi endocardica destra, che determina stenosi polmonare e insufficienza tricuspidale. Le lesioni cardiache sinistre, che sono state descritte nei carcinoidi bronchiali, sono rare poiché la serotonina viene degradata nel passaggio attraverso i polmoni.

Sintomatologia

Il segno più frequente (e spesso primo fra tutti) della sindrome da carcinoide è

  • Rossore sgradevole, tipicamente della testa e del collo

Il rossore è in genere scatenato da stress emotivi, dall'ingestione di cibo, bevande calde o alcol.

Si possono osservare evidenti modificazioni del colore della pelle, che vanno dal pallore all'eritema e al colorito violastro.

Spesso il disturbo principale riferito dal paziente è costituito dai crampi addominali con diarrea ricorrente. Può verificarsi una sindrome da malassorbimento.

I pazienti con lesioni valvolari possono presentare un soffio cardiaco. Un piccolo numero di pazienti presenta attacchi di sibili da asma, alcuni lamentano calo della libido e disfunzione erettile. La pellagra si sviluppa raramente.

Diagnosi

  • Acido 5-idrossiindolacetico urinario

I carcinoidi secernenti serotonina vengono sospettati sulla base della sintomatologia. La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico. Per evitare risultati falsamente positivi, il test va effettuato dopo che il paziente si sia astenuto per 3 giorni dall'assunzione di cibi contenenti serotonina (p. es., banane, pomodori, prugne, avocado, ananas, melanzane, noci). Anche alcuni farmaci, quali la guaifenesina, il metocarbamolo e le fenotiazine, interferiscono con il test e vanno temporaneamente sospesi prima dell'esame. Al 3o giorno, si raccolgono le urine delle 24 h per l'analisi. L'escrezione normale di acido 5-idrossiindolacetico è < 10 mg/die (< 52 μmol/die); nei pazienti con sindrome da carcinoide, l'escrezione è generalmente > 50 mg/die (> 260 μmol/die).

In passato sono stati utilizzati test provocativi per indurre le vampate, con calcio gluconato, catecolamine, pentagastrina o alcol. Anche se questi test possono essere d'aiuto quando la diagnosi è dubbia, sono usati raramente e devono essere eseguiti con cautela.

Localizzazione del tumore

La localizzazione del tumore coinvolge angiografia, TC, o RM, le stesse tecniche utilizzate per localizzare un carcinoide non funzionante. La localizzazione può richiedere un'ampia valutazione, a volte anche laparotomia. Una scintigrafia con il ligando radiomarcato del recettore della somatostatina, Indio-111 pentetreotide, oppure con iodio-123 metaiodobenzilguanidina, può evidenziare le metastasi.

Esclusione di altre cause del rossore

Devono essere escluse altre condizioni che si presentano con vampate e che possono pertanto essere confuse con la sindrome da carcinoide. In pazienti in cui l'escrezione di acido 5-idrossiindolacetico non è aumentata, le vampate possono essere causate da patologie che causano l'attivazione sistemica dei mastociti (p. es., la mastocitosi sistemica con aumentati livelli urinari dei metaboliti dell'istamina ed elevati livelli sierici di triptasi) e dall'anafilassi idiopatica.

Altre cause di vampate comprendono la menopausa, l'assunzione di alcol, farmaci quali la niacina e alcune neoplasie (p. es., vipomi, carcinoma a cellule renali, carcinoma midollare della tiroide).

Prognosi

La prognosi dipende dal sito primario, dal grado e dallo stadio. Malgrado la malattia metastatica, questi tumori crescono lentamente per cui una sopravvivenza di 10-15 anni non è rara.

Trattamento

  • Resezione chirurgica

  • Octreotide per controllare i sintomi

Resezione chirurgica

La resezione di carcinoidi primitivi del polmone è spesso risolutiva.

Per i pazienti con metastasi epatiche, il debulking chirurgico, pur non essendo curativo, può alleviare i sintomi e, in alcuni casi, prolunga la sopravvivenza. Inoltre, le terapie locoregionali per le metastasi epatiche potrebbero includere la chemioembolizzazione transarteriosa, l'embolizzazione blanda, la radioembolizzazione con microsfere di Ittrio-90, e l'ablazione con radiofrequenza. La radioterapia non ha successo, in parte a causa di una scarsa tolleranza del tessuto epatico normale alle radiazioni. Non è stato finora definito alcun protocollo chemioterapico efficace, comunque l'associazione streptozocina con 5-fluorouracile è la più comunemente utilizzata, a volte anche con doxorubicina.

Sollievo dei sintomi

Alcuni sintomi, tra i quali le vampate, vengono alleviati dall'octreotide (che inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni) senza riduzione dell'acido 5-idrossiindolacetico urinario o della gastrina. Numerosi studi hanno evidenziato buoni risultati con l'octreotide, analogo della somatostatina a lunga durata d'azione. L'octreotide è il farmaco di scelta per il controllo della diarrea e delle vampate. Occasionalmente è riportata in letteratura l'efficacia del tamoxifene; l'interferone leucocitario (interferone-alfa) ha temporaneamente migliorato la sintomatologia.

Le vampate possono essere trattate anche con fenotiazine (p. es., proclorperazina 5-10 mg o clorpromazina da 25 a 50 mg per via orale ogni 6 h). Si possono utilizzare anche agonisti dell'istamina di tipo 2 (H2). La fentolamina (un alfa-bloccante) alla dose di 5-15 mg EV ha prevenuto le vampate indotte sperimentalmente. I corticosteroidi (p. es., prednisone 5 mg per via orale ogni 6 h) possono essere utili nelle gravi vampate causate da carcinoidi bronchiali.

La diarrea può essere controllata con la codeina, 15 mg per via orale ogni 4-6 h, la tintura di oppio 0,6 mL ogni 6 h, la loperamide 4 mg per via orale come dose iniziale e 2 mg dopo ogni scarica, fino a un massimo di 16 mg/die, il difenossilato 5 mg per via orale 4 volte/die o con gli antagonisti periferici della serotonina, come la ciproeptadina da 4 a 8 mg per via orale ogni 6 h.

Per prevenire la pellagra è necessario somministrare niacina e un adeguato apporto proteico dato che il triptofano assunto con gli alimenti viene metabolizzato in serotonina dal tessuto neoplastico. La metildopa 250-500 mg per via orale ogni 6 h è un inibitore enzimatico che previene la conversione del 5-idrossitriptofano in serotonina.

Punti chiave

  • Solo alcuni tumori carcinoidi secernono sostanze che causano la sindrome da carcinoide.

  • Le sostanze scatenanti principali sono serotonina, che provoca crampi addominali e diarrea, ed istamina, che causa vampate di calore.

  • La diagnosi viene fatta tramite rilevamento del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico.

  • L'octreotide può aiutare a controllare i sintomi.

  • La resezione chirurgica può essere curativa in assenza di metastasi.

  • Il debulking chirurgico può aiutare ad alleviare i sintomi e, eventualmente, a prolungare la sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche.

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