La sindrome da carcinoide si sviluppa in alcuni pazienti con tumori carcinoidi ed è caratterizzata da flushing cutaneo, crampi addominali e diarrea. Dopo diversi anni, si può sviluppare una valvulopatia cardiaca destra. La sindrome è dovuta a sostanze vasoattive (tra le quali serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici) secrete dal tumore, che è tipicamente un carcinoide metastatico intestinale. La diagnosi è clinica e si basa sulla dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico. La localizzazione del tumore può richiedere una scintigrafia o una laparotomia esplorativa. I sintomi sono controllati con gli analoghi della somatostatina, l'octreotide, ma, ove possibile, deve essere effettuata la rimozione chirurgica; in caso di tumori maligni si può far ricorso alla chemioterapia.
(Vedi anche Panoramica sui tumori carcinoidi.)
Eziologia della sindrome da carcinoide
I tumori del sistema endocrino-paracrino periferico diffuso endocrinologicamente attivi producono (tumori neuroendocrini) diversi polipeptidi e amine che determinano la sintomatologia corrispondente, compresa la sindrome da carcinoide. La sindrome da carcinoide è solitamente dovuta a forme maligne endocrinologicamente attive che originano da cellule neuroendocrine (soprattutto nell'ileo, vedi Tumori del piccolo intestino) e producono serotonina. Tuttavia, può presentarsi come una conseguenza di tumori neuroendocrini da qualche altra parte nel tratto gastrointestinale (in particolare l'appendice e il retto), nel pancreas, nei bronchi o, più raramente, nelle gonadi. Raramente, possono esserne responsabili alcuni tumori altamente maligni (p. es., il microcitoma polmonare, il carcinoma a cellule insulari del pancreas e il carcinoma midollare della tiroide).
Il tumore carcinoide intestinale di solito non produce la sindrome da carcinoide, a meno che non siano già presenti metastasi epatiche, in quanto i prodotti metabolici rilasciati dal tumore vengono rapidamente degradati dagli enzimi ematici ed epatici presenti nel circolo portale (p. es., la serotonina degradata dalla monoamino ossidasi epatica). Le metastasi epatiche, invece, liberano i prodotti metabolici attraverso le vene epatiche direttamente nella circolazione sistemica. I prodotti metabolici rilasciati dai carcinoidi primitivi del polmone e dell'ovaio bypassano il percorso principale e quindi possono produrre i sintomi. I rari carcinoidi intestinali con diffusione limitata alla cavità addominale possono drenare direttamente nella circolazione sistemica o nel circolo linfatico e produrre i sintomi.
Fisiopatologia della sindrome da carcinoide
La serotonina, l'ormone primario prodotto dai tumori carcinoidi, agisce sulla muscolatura liscia causando diarrea, coliche e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, che sono prodotte in piccole quantità, causano vampate attraverso i loro effetti vasodilatatori.
Non è ancora chiarito il ruolo delle prostaglandine e di altri ormoni polipeptidici, a volte prodotti da cellule paracrine; talvolta, in presenza di carcinoidi, si riscontrano elevati livelli di gonadotropina corionica e di polipeptide pancreatico.
Alcuni pazienti sviluppano una fibrosi endocardica destra, che determina stenosi polmonare e insufficienza tricuspidale. Le lesioni del lato sinistro del cuore, che sono state descritte nei carcinoidi bronchiali, sono rare poiché la serotonina viene degradata nel passaggio attraverso i polmoni.
Sintomatologia della sindrome carcinoide
Il segno più frequente (e spesso primo fra tutti) della sindrome da carcinoide è
Flushing sgradevole, tipicamente della testa e del collo
Il flushing è in genere scatenato da stress emotivi, dall'ingestione di cibo, bevande calde o alcol.
Si possono osservare evidenti modificazioni del colore della pelle, che vanno dal pallore all'eritema e al colorito violastro.
Spesso il disturbo principale riferito dal paziente è costituito dai crampi addominali con diarrea ricorrente. Può verificarsi una sindrome da malassorbimento.
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I pazienti con lesioni valvolari possono presentare un soffio cardiaco. Un piccolo numero di pazienti presenta respiro sibilante a causa del broncospasmo, alcuni lamentano calo della libido e disfunzione erettile. La pellagra si sviluppa raramente.
Diagnosi della sindrome da carcinoide
Test per l'acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) urinario
I carcinoidi a vengono sospettati sulla base della sintomatologia. La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico. Per evitare risultati falsamente positivi, il test va effettuato dopo che il paziente si sia astenuto per 3 giorni dall'assunzione di cibi contenenti serotonina (p. es., banane, pomodori, prugne, avocado, ananas, melanzane, noci). Anche alcuni farmaci, quali la guaifenesina, il metocarbamolo e le fenotiazine, interferiscono con il test e vanno temporaneamente sospesi prima dell'esame. Al 3o giorno, si raccolgono le urine delle 24 h per l'analisi. L'escrezione normale di acido 5-idrossiindolacetico è < 10 mg/die (< 52 micromol/die); nei pazienti con sindrome da carcinoide, l'escrezione è generalmente > 50 mg/die (> 260 micromol/die).
In passato sono stati utilizzati test provocativi per indurre il flushing, con calcio gluconato, catecolamine, pentagastrina o alcol. Anche se questi test possono essere d'aiuto quando la diagnosi è dubbia, sono usati raramente e devono essere eseguiti con cautela.
Localizzazione del tumore
La localizzazione del tumore comporta angiografia, TC o RM. Queste sono le stesse tecniche di quelle utilizzate per localizzare un carcinoide non funzionante. La localizzazione può richiedere un'ampia valutazione, a volte anche laparotomia. Una scintigrafia con il ligando radiomarcato del recettore della somatostatina Indio-111 pentetreotide, con iodio-123 metaiodobenzilguanidina o, più recentemente, con gallio-68 DOTATATE può essere utile nell'identificazione delle metastasi con un alto grado di sensibilità.
Esclusione di altre cause di flushing
Devono essere escluse altre condizioni che si presentano con flushing e che possono pertanto essere confuse con la sindrome da carcinoide. In pazienti in cui l'escrezione di acido 5-idrossiindolacetico non è aumentata, le vampate possono essere causate da patologie che causano l'attivazione sistemica dei mastociti (p. es., la mastocitosi sistemica con aumentati livelli urinari dei metaboliti dell'istamina ed elevati livelli sierici di triptasi) e dall'anafilassi idiopatica.
Altre cause di flushing comprendono la menopausa, l'assunzione di alcol, farmaci quali la niacina e alcune neoplasie (p. es., vipomi, carcinoma a cellule renali, carcinoma midollare della tiroide).
Prognosi della sindrome da carcinoide
La prognosi dipende dal sito primario, dal grado e dallo stadio. Malgrado la malattia metastatica, i tumori neuroendocrini crescono lentamente per cui una sopravvivenza di 10-15 anni non è rara.
Trattamento della sindrome da carcinoide
Resezione chirurgica
Octreotide e altri farmaci per controllare i sintomi
La resezione di carcinoidi primitivi del polmone è spesso risolutiva.
Per i pazienti con metastasi epatiche, il debulking chirurgico, pur non essendo curativo, può alleviare i sintomi e, in alcuni casi, prolunga la sopravvivenza. Inoltre, le terapie locoregionali per le metastasi epatiche potrebbero includere la chemioembolizzazione transarteriosa, l'embolizzazione blanda, la radioembolizzazione con microsfere di Ittrio-90, o l'ablazione con radiofrequenza. Altri trattamenti promettenti per la malattia metastatica o recidivante comprendono l'everolimus, un inibitore di mTOR (mammalian target of rapamycin), e radionuclidi del recettore peptidico di recente sviluppo.
La radioterapia non ha successo, in parte a causa di una scarsa tolleranza del tessuto epatico normale alle radiazioni.
Ad oggi non è stato stabilito alcun regime chemioterapico efficace. Il trattamento di combinazione che comprende streptozotocina, 5-fluorouracile e ciclofosfamide è in genere utilizzato solo per i pazienti sintomatici con malattia metastatica di grado 2 (grado intermedio) che non rispondono ad altre terapie, o che hanno alti tassi di proliferazione del tumore. Tuttavia, la durata della risposta è breve.
Sollievo dei sintomi
Alcuni sintomi, tra i quali il flushing, vengono alleviati dagli analoghi della somatostatina (che inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni) senza riduzione dell'acido 5-idrossiindolacetico urinario o della gastrina. Numerosi studi hanno evidenziato buoni risultati con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, tra cui l'octreotide e il lanreotide, che sono farmaci di scelta per il controllo della diarrea e del flushing.
L'octreotide viene iniziato con circa 50 mcg sottocute 2 volte/die, aumentando se necessario fino a 750 mcg di dose totale giornaliera. Dopo la stabilizzazione per almeno 2 settimane sulla formulazione a breve durata d'azione, i pazienti possono passare a una formulazione a rilascio prolungato di octreotide 20 mg per via intramuscolare ogni 4 settimane, aumentando se necessario fino a un massimo di 30 mg. Il lanreotide è una formulazione a rilascio prolungato somministrata sottocute alla dose di 120 mg ogni 4 settimane.
Il flushing può essere trattato anche con le fenotiazine (p. es., proclorperazina 5-10 mg per via orale ogni 6 h o clorpromazina da 25 a 50 mg per via orale ogni 6 h). Si possono utilizzare anche agonisti dell'istamina di tipo 2 (H2). La fentolamina (un alfa-bloccante) alla dose di 5-15 mg EV ha prevenuto le vampate indotte sperimentalmente. I corticosteroidi (p. es., prednisone 5 mg per via orale ogni 6 h) possono essere utili nel flushing grave causato da carcinoidi bronchiali.
La diarrea può essere controllata da
Codeina 15 mg per via orale ogni 4-6 h
Tintura di oppio 0,6 mL per via orale ogni 6 h
Loperamide 4 mg per via orale come dose di carico e 2 mg dopo ogni scarica diarroica fino a un massimo di 16 mg/die
Difenossilato 5 mg per via orale 4 volte/die
Antagonisti periferici della serotonina (p. es., ciproeptadina 4-8 mg per via orale ogni 6 h)
Telotristat, un inibitore della triptofano idrossilasi, 250 mg per via orale 3 volte/die
Per prevenire la pellagra è necessario somministrare niacina e un adeguato apporto proteico dato che il triptofano assunto con gli alimenti viene metabolizzato in serotonina dal tessuto neoplastico. La metildopa 250-500 mg per via orale ogni 6 h è un inibitore enzimatico che previene la conversione del 5-idrossitriptofano in serotonina.
Punti chiave
Solo alcuni tumori carcinoidi secernono sostanze che causano la sindrome da carcinoide.
Le sostanze scatenanti principali sono serotonina, che provoca crampi addominali e diarrea, ed istamina, che causa flushing.
La diagnosi viene fatta tramite rilevamento del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico.
L'octreotide può aiutare a controllare i sintomi.
La resezione chirurgica può essere curativa in assenza di metastasi.
Il debulking chirurgico può aiutare ad alleviare i sintomi e, eventualmente, a prolungare la sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Cancer Net: Neuroendocrine Tumor Grades: descrive la classificazione e la stadiazione dei tumori neuroendocrini dell'OMS
