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Danno epatico indotto dai farmaci

Di

Danielle Tholey

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Ultima modifica dei contenuti ott 2019
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Risorse sull’argomento

Molti farmaci (p. es., le statine), causano frequentemente un aumento asintomatico degli enzimi epatici (alanina aminotrasferasi ALT, aspartato aminotrasferasi AST, fosfatasi alcalina). Tuttavia, il danno epatico clinicamente significativo (p. es., con ittero, dolore addominale o prurito) o la compromessa funzionalità epatica, con conseguente deficit di sintesi proteica (ossia con tempo di protrombina prolungato o con ipoalbuminemia), sono rari.

Il termine danno epatico da farmaci può essere usato per indicare il danno epatico clinicamente significativo o tutti i danni epatici (compresi quelli asintomatici). Il danno epatico da farmaci comprende danni causati da erbe medicinali, piante, e integratori alimentari, nonché da farmaci (1,2).

Riferimenti

Fisiopatologia

La fisiopatologia del danno epatico indotto da farmaci varia a seconda del farmaco (o di un'altra epatotossina) e, in molti casi, non è del tutto nota. I meccanismi del danno indotto da farmaci comprendono il legame covalente del farmaco alle proteine cellulari con conseguenti alterazioni immunitarie, l'inibizione delle vie metaboliche cellulari, il blocco delle pompe di trasporto cellulare, l'induzione di apoptosi e l'interferenza con la funzione mitocondriale.

In generale, il rischio di danno epatico da farmaci può aumentare nei seguenti casi:

  • Età 18 anni

  • Obesità

  • Gravidanza

  • Concomitante consumo di alcol

  • Polimorfismi genetici (sempre più riconosciuti)

Tipi di danno epatico

Il danno epatico da farmaci può essere prevedibile (quando solitamente il danno si verifica poco dopo l'esposizione ed è dose-dipendente) o imprevedibile (quando il danno si sviluppa dopo un periodo di latenza e non ha alcuna relazione con la dose). Il danno epatico da farmaci prevedibile (comunemente, avvelenamento da acetaminofene [paracetamolo]), rappresenta una frequente causa di ittero acuto e insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti. II danno epatico da farmaci imprevedibile rappresenta una causa rara di grave epatopatia. Il danno epatico da farmaci subclinico può essere sottovalutato.

Tabella
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Farmaci potenzialmente epatotossici

Reperto

Farmaco

Epatocellulare: ALT elevata

Acarbosio

Paracetamolo

Allopurinolo

Amiodarone

Farmaci antiretrovirali

Bupropione

Fluoxetina

Germander

Estratto di tè verde

Baclofene

Isoniazide

Kava

Chetoconazolo

Lisinopril

Losartan

Metotrexato

FANS

Omeprazolo

Paroxetina

Pirazinamide

Rifampicina

Risperidone

Sertralina

Statine

Tetracicline

Trazodone

Trovafloxacina

Valproato

Colestatico: elevata fosfatasi alcalina e bilirubina totale

Amoxicillina/clavulanato

Steroidi anabolizzanti

Clorpromazina

Clopidogrel

Contraccettivi orali

Eritromicina

Estrogeni

Irbesartan

Mirtazapina

Fenotiazine

Terbinafina

Antidepressivi triciclici

Misto: fosfatasi alcalina e ALT elevate

Amitriptilina

Azatioprina

Captopril

Carbamazepina

Clindamicina

Ciproeptadina

Enalapril

Nitrofurantoina

Fenobarbitale

Fenitoina

Sulfamidici

Trazodone

Trimetoprim/sulfametossazolo

Verapamil

ALT = alanina aminotransferasi; TAR = terapia antiretrovirale; AST = aspartato aminotransferasi; FANS = farmaco antinfiammatorio non steroideo.

Dal punto di vista biochimico, sono 3 i tipi di danno epatico generalmente noti (vedi tabella Farmaci potenzialmente epatotossici):

  • Epatocellulare: nel danno di tipo epatocellulare la tossicità epatica generalmente si manifesta con malessere e dolore al quadrante superiore destro dell'addome, associati a marcato aumento dei livelli di aminotransferasi (alanina aminotrasferasi [ALT], aspartato aminotrasferasi [AST], o entrambi), che può essere seguito da iperbilirubinemia nei casi più gravi. L'iperbilirubinemia in questo caso è nota come ittero epatocellulare e, secondo la legge di Hy, è associata a tassi di mortalità fino al 50%. Se il danno epatico di tipo epatocellulare è accompagnato da ittero, sintesi epatica insufficiente, ed encefalopatia, la probabilità di guarigione spontanea è bassa, e deve essere preso in considerazione il trapianto di fegato. Questo tipo di danno può derivare da farmaci come acetaminofene (paracetamolo), e isoniazide.

  • Colestatico: l'epatotossicità di tipo colestatico è caratterizzata da prurito e ittero accompagnati da un innalzamento marcato dei livelli sierici di fosfatasi alcalina. Generalmente, questo tipo di danno è meno grave delle sindromi gravi di tipo epatocellulare, ma i tempi di recupero potrebbero essere prolungati. Le sostanze note che provocano questo tipo di danno sono amoxicillina/clavulanato e clorpromazina. Raramente, l'epatotossicità di tipo colestatico può evolvere in epatopatia cronica e sindrome da scomparsa dei dotti biliari (distruzione progressiva dei dotti biliari intraepatici).

  • Misto: in queste sindromi cliniche, non si verificano significativi aumenti della fosfatasi alcalina, né delle aminotransferasi. I sintomi possono anche essere misti. I farmaci come la fenitoina possono causare questo tipo di danno.

Diagnosi

  • Identificazione di modelli specifici di anomalie di laboratorio

  • Esclusione di altre cause

La presentazione è molto variabile, va dall'assenza di sintomi o dalla presenza di sintomi non specifici (p. es., malessere, nausea, anoressia) a ittero, insufficiente sintesi epatica ed encefalopatia. Il riconoscimento precoce di danno epatico indotto da farmaci migliora la prognosi.

L'identificazione di una potenziale epatotossina e un modello sulle anomalie dei test di funzionalità epatica specifico della sostanza rappresentano un valido aiuto per la diagnosi.

Poiché non vi è alcuna conferma di test diagnostici, altre cause di malattia epatica, in particolare virali, biliari, alcoliche, autoimmuni, e cause metaboliche, devono essere escluse. La risomministrazione del farmaco, sebbene possa rafforzare le prove per la diagnosi, deve essere evitata. I casi sospetti di danno epatico da farmaci devono essere segnalati al MedWatch (programma di monitoraggio delle reazioni avverse da farmaco della Food and Drug Administration [FDA]). (1)

Consigli ed errori da evitare

  • Non riprendere il trattamento con un farmaco sospettato di causare danni epatici.

Riferimenti di diagnosi

Trattamento

  • Sospensione precoce del farmaco

Il management evidenzia che la sospensione del farmaco, se effettuata precocemente, generalmente si traduce in recupero. Nei casi più gravi, è indicata la consultazione con uno specialista, soprattutto se il paziente presenta ittero epatocellulare e compromissione della funzionalità epatica, perché può essere necessario un trapianto di fegato. Gli antidoti per danno epatico indotto da farmaci sono disponibili solo per poche epatotossine; tali antidoti comprendono N-acetilcisteina per la tossicità da acetaminofene (paracetamolo), e silimarina o penicillina per l'intossicazione da Amanita phalloides.

Prevenzione

La strategia per evitare il danno epatico indotto da farmaci inizia durante il processo di sviluppo del farmaco, nonostante la sicurezza evidente di piccoli studi preclinici non garantisca la sicurezza finale del farmaco dopo che questo è in uso. La sorveglianza postmarketing, ora sempre più imposta dalla Food and Drug Administration, può richiamare l'attenzione sui farmaci potenzialmente epatotossici.

Il National Institute of Diabetes e Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) ha creato il database LiverTox per raccogliere ed analizzare i casi di grave danno epatico causato da farmaci da prescrizione, farmaci da banco, e medicine alternative, come i prodotti a base di erbe e integratori alimentari. Si tratta di una banca dati che fornisce informazioni facilmente accessibili e precise per quanto riguarda l'epatotossicità nota relativa a farmaci e integratori.

Non vi è alcuna dimostrazione che il monitoraggio di routine della funzionalità epatica riduca l'incidenza di epatotossicità. L'uso della farmacogenomica può consentire l'adattamento del consumo di farmaci ed evitare potenziali tossicità in pazienti sensibili.

Punti chiave

  • I farmaci causano molto più probabilmente un'anomalia asintomatica della funzionalità epatica che danno o disfunzione al fegato clinicamente evidenti.

  • I fattori di rischio per danno epatico indotto da farmaci comprendono l'età ≥ 18 anni, l'obesità, la gravidanza, il consumo di alcol concomitante, e alcuni polimorfismi genetici.

  • Il danno epatico da farmaci può essere prevedibile e dose-correlato o imprevedibile e non correlato alla dose.

  • Il danno epatico da farmaci può essere epatocellulare, colestatico (di solito meno grave di quello epatocellulare), o misto.

  • Per confermare la diagnosi, escludere altre cause di malattia epatica, in particolare disturbi su base virale, biliare, alcolica, autoimmune, e metabolica.

  • Non riprendere il trattamento in pazienti con farmaci sospettati di causare danno epatico da farmaci.

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