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Sindrome ipereosinofila

(Sindrome ipereosinofila idiopatica)

Di

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

Ultima modifica dei contenuti dic 2018
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Risorse sull’argomento

La sindrome ipereosinofila idiopatica è una condizione caratterizzata da eosinofilia nel sangue periferico con manifestazioni da coinvolgimento di organi o disfunzioni direttamente correlate all'eosinofilia in assenza di cause parassitarie, immunoallergiche o altre cause secondarie di eosinofilia. I sintomi sono tantissimi, a seconda di quali organi siano colpiti. La diagnosi comprende l'esclusione di altre cause di eosinofilia, un agoaspirato midollare e test citogenetici. Il trattamento generalmente inizia con prednisone e, in un sottotipo particolare, comprende imatinib.

La sindrome ipereosinofila idiopatica è tradizionalmente definita come eosinofilia nel sangue periferico > 1500/mcL persistente 6 mesi. (Vedi anche Funzione e produzione degli eosinofili.)

La sindrome ipereosinofila idiopatica è stata precedentemente considerata idiopatica, ma è ormai noto che è il risultato di vari disturbi, di alcuni dei quali sono conosciute le cause. Una limitazione della definizione tradizionale è che essa non comprende quei pazienti con alcune delle stesse anomalie (p. es., difetti cromosomici) che sono cause note di sindrome ipereosinofila idiopatica ma che non soddisfano le definizioni tradizionali della sindrome ipereosinofila idiopatica per grado o durata di eosinofilia. Un'altra limitazione è che alcuni pazienti con eosinofilia e danno d'organo che caratterizzano la sindrome ipereosinofila idiopatica richiedono un trattamento prima del 6 mese necessario per confermare i criteri diagnostici tradizionali. L'eosinofilia di qualsiasi eziologia può causare lo stesso tipo di danno tissutale.

La sindrome ipereosinofila idiopatica è rara, ha una prevalenza sconosciuta, e colpisce il più delle volte le persone di età da 20 a 50 anni. Solo alcuni pazienti affetti da una prolungata eosinofilia sviluppano una disfunzione d'organo che caratterizza la sindrome ipereosinofila idiopatica. Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso. Il coinvolgimento cardiaco può causare morbilità e mortalità.

Sottotipi

Ci sono due sottotipi principali di sindrome ipereosinofila (vedi tabella Sottotipi di sindrome ipereosinofila):

  • Variante mieloproliferativa

  • Variante linfoproliferativa

La variante mieloproliferativa è spesso associata a una piccola delezione interstiziale del cromosoma 4 al sito CHIC2 che causa la fusione genica FIP1L1/PDGFRA (che ha un'attività tirosin-chinasi in grado di trasformare le cellule ematopoietiche). I pazienti hanno spesso:

  • Splenomegalia

  • Trombocitopenia

  • Anemia

  • Elevati livelli sierici di vitamina B12

  • Eosinofili ipogranulari o vacuolati

  • Mielofibrosi

I pazienti con il sottotipo mieloproliferativo spesso sviluppano fibrosi endomiocardiche e possono raramente sviluppare una leucemia mieloide acuta o una leucemia linfoblastica acuta. I pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA sono in genere maschi e possono rispondere a una bassa dose di imatinib (un inibitore della tirosin-chinasi).

Una piccola percentuale di pazienti con la variante mieloproliferativa della sindrome ipereosinofila ha modificazioni citogenetiche che coinvolgono il recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine e può anche essere responsiva agli inibitori della tirosin-chinasi come l'imatinib (1). Altre anomalie citogenetiche comprendono il riarrangiamento del gene per il recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) o della janus chinasi 2 (JAK2).

La variante linfoproliferativa è associata a una popolazione clonale di cellule T con fenotipo aberrante. La reazione a catena della polimerasi mostra un riarrangiamento clonale del recettore dei linfociti T. I pazienti hanno spesso:

  • Angioedema, anomalie cutanee, o entrambi

  • Ipergammaglobulinemia (specialmente IgE)

  • Immunocomplessi circolanti (a volte con malattia da siero)

Inoltre, i pazienti con la variante linfoproliferativa rispondono spesso favorevolmente a corticosteroidi e occasionalmente sviluppano un linfoma a cellule T.

Altre varianti della sindrome ipereosinofila idiopatica comprendono leucemia eosinofila cronica, sindrome di Gleich (ciclica eosinofilia e angioedema), sindrome ipereosinofila familiare con alterazioni a carico della regione cromosomica 5q31-33 e altre sindromi organo-specifiche. Nelle sindromi eosinofile organo-specifiche, l'infiltrazione eosinofila è confinata a un singolo organo (p. es., malattia gastrointestinale eosinofila, polmonite eosinofila cronica2).

Iperleucocitosi possono verificarsi in pazienti con leucemia eosinofila e conta degli eosinofili molto elevata (p. es., > 100 000 cellule/mcL). Gli eosinofili possono formare aggregati che occludono piccoli vasi sanguigni, causando ischemia dei tessuti e microinfarti. Manifestazioni più frequenti sono l'ipossia cerebrale o polmonare (p. es., encefalopatia, dispnea o insufficienza respiratoria).

Tabella
icon

Sottotipi di sindrome ipereosinofila

Caratteristica

Variante mieloproliferativa

Variante linfoproliferativa

Genetica

Riorganizzazione di PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, o JAK2

Popolazione clonale di cellule T con fenotipo aberrante

Manifestazioni cliniche e analisi di laboratorio

Anemia

Elevati livelli sierici di vitamina B12

Fibrosi endomiocardica

Eosinofili ipogranulari o vacuolati

Mielofibrosi

Splenomegalia

Trombocitopenia

Angioedema

Immunocomplessi circolanti (a volte con malattia da siero)

Ipergammaglobulinemia (specialmente IgE)

Anomalie della pelle

Aumento del rischio di futuri disturbi

Linfoma a cellule T

Risposta ai farmaci

Imatinib e altri inibitori delle tirosin-chinasi

Corticosteroidi

Riferimenti generali

  • 1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.

  • 2. Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 92:1243–1259, 2017.

Sintomatologia

I sintomi sono diversi e dipendono dagli organi interessati (vedi tabella Anomalie in pazienti con sindrome ipereosinofila).

Tabella
icon

Anomalie in pazienti con sindrome ipereosinofila

Sistema

Prevalenza

Manifestazioni

Costituzionale

50%

Anoressia

Stanchezza

Febbre

Mialgie

Astenia

Perdita di peso

Cardiopolmonare

> 70%

Trombi murali con emboli

Cardiomiopatia restrittiva o infiltrativa o insufficienza mitralica o tricuspidale con tosse, dispnea, insufficienza cardiaca, aritmie, patologia endomiocardica, infiltrati polmonari e versamenti pleurici

Cutaneo

> 50%

Angioedema

Dermografismo

Prurito

Eruzioni cutanee (incluso eczema e orticaria)

Ematologico

> 50%

Anemia

Linfadenopatia

Splenomegalia

Fenomeni tromboembolici

Trombocitopenia

Neurologico

> 50%

Embolia cerebrale con deficit focali

Encefalopatia diffusa con alterazione del comportamento e delle funzioni cognitive e spasticità

Neuropatia periferica

Gastrointestinale

> 40%

Coliche addominali

Diarrea

Nausea

Immunologico

40%

Immunocomplessi circolanti con malattia da siero

Livelli elevati di immunoglobuline (in particolare IgE)

Occasionalmente, i pazienti con eosinofilia molto grave (p. es., conta degli eosinofili di > 100 000/mcL) sviluppano complicanze da iperleucocitosi, come manifestazioni di ipossia cerebrale o polmonare (p. es., encefalopatia, dispnea, insufficienza respiratoria). Possono anche verificarsi altre manifestazioni trombotiche (p. es., trombi murali cardiaci).

Diagnosi

  • Esclusione di eosinofilia secondaria

  • Test per identificare danno d'organo

  • Esame del midollo osseo con citogenetica

La valutazione per la sindrome ipereosinofila idiopatica deve essere considerata in pazienti che hanno nel sangue periferico un'eosinofilia >1500/mcL presente in più di un'occasione che è inspiegabile, in particolare quando ci sono manifestazioni di danno d'organo. Si devono effettuare test per escludere disturbi che causano eosinofilia.

Una valutazione per il danno d'organo deve comprendere esami ematochimici (compresi enzimi epatici, creatinchinasi, funzione renale e troponina), ECG; ecocardiografia; test della funzionalità polmonare; e TC di torace, addominali e pelvi. La biopsia e l'agoaspirato del midollo osseo con citometria a flusso, test citogenetici, RT-PCR o ibridazione fluorescente in sito vengono eseguiti per identificare i casi associati alla fusione genetica FIP1L1/PDGFRA e altre possibili cause di eosinofilia.

Prognosi

Il decesso deriva solitamente dalla disfunzione d'organo, in particolare del cuore. Il coinvolgimento cardiaco non è predetto dal grado o dalla durata dell'eosinofilia. La prognosi varia a seconda della risposta terapeutica. La risposta all'imatinib migliora la prognosi nei pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA e altre fusioni di geni reattivi. Grazie ai progressi terapeutici degli ultimi anni la prognosi di questi pazienti è migliorata.

Trattamento

  • Corticosteroidi per ipereosinofilia e spesso per il trattamento del danno d'organo

  • Imatinib nei pazienti con la fusione genica FIP1L1/PDGFRA o altre fusioni genetiche similari

  • A volte farmaci che controllano la conta degli eosinofili (p. es., idrossiurea, interferone alfa, etoposide, cladribina)

  • Terapia di supporto

I trattamenti comprendono la terapia d'attacco, terapie specifiche (trattamenti diretti alla disfunzione d'organo) e terapie di supporto (1).

Terapia d'attacco

Per i pazienti con eosinofilia molto grave, iperleucocitosi, o entrambi (solitamente i pazienti con leucemia eosinofila), alte dosi di corticosteroidi EV (p. es., prednisone 1 mg/kg o equivalente) devono essere iniziate il più presto possibile. Se il numero degli eosinofili è molto più basso (p. es., da 50%) dopo 24 h, la dose di corticosteroidi può essere ripetuta ogni giorno; in caso contrario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (p. es., idrossiurea). Una volta che la conta degli eosinofili comincia a scendere ed è sotto controllo, si possono iniziare ulteriori farmaci.

Terapia specifica

I pazienti con la fusione genica associata a FIP1L1/PDGFRA (o fusioni geniche simili) sono solitamente trattati con imatinib (2) e, in particolar modo se si sospettano danni al cuore, corticosteroidi. Se l'imatinib è inefficace o mal tollerato, un altro inibitore delle tirosin-chinasi (p. es., dasatinib, nilotinib, sorafenib) può essere utilizzato e, nei casi refrattari, si può valutare l'eventualità di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

Ai pazienti senza la fusione genica FIP1L1/PDGFRA, anche se asintomatici, è spesso somministrata una dose di prednisone 60 mg (o 1 mg/kg) per via orale per ottenere la risposta ai corticosteroidi (ossia, una riduzione del numero di eosinofili). Nei pazienti con sintomi o danni d'organo, il prednisone è continuato alla stessa dose per 2 settimane, poi ridotto. I pazienti che non presentano sintomi e danni a organi vengono monitorati per almeno 6 mesi per le complicanze. Se i corticosteroidi non possono essere facilmente ridotti, un farmaco alternativo (p. es., idrossiurea, interferone alfa) può essere utilizzato.

Terapia di supporto

La terapia medica e chirurgica possono essere necessarie per le manifestazioni cardiache (p. es., cardiomiopatia infiltrativa, lesioni valvolari, insufficienza cardiaca). Le complicanze trombotiche possono richiedere l'uso di farmaci antiaggreganti (p. es., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); l'utilizzo dell'anticoagulante è indicato quando si rilevi un trombo murale del ventricolo sinistro o quando persistano attacchi ischemici transitori nonostante l'utilizzo di aspirina.

Terapia sperimentale

Il mepolizumab e gli altri anticorpi anti-IL-5 sono trattamenti sperimentali per la sindrome ipereosinofila. Il mepolizumab è un anticorpo monoclonale completamente umano contro l'interleuchina 5 (un regolatore della produzione di eosinofili). Il mepolizumab riduce l'eosinofilia e necessita di una terapia corticosteroidea ad alte dosi (3) ed è attualmente disponibile per uso compassionevole negli Stati Uniti per i pazienti con sindrome ipereosinofila refrattaria.

Riferimenti relativi al trattamento

Punti chiave

  • La sindrome ipereosinofila è un'eosinofilia del sangue periferico (> 1500/mcL) non causata da parassiti, allergie o altre cause secondarie di eosinofilia, che si è protratta 6 mesi e ha causato danni o disfunzione d'organo.

  • La sindrome ipereosinofila idiopatica sembra essere una manifestazione di un certo numero di disturbi ematopoietici, alcuni dei quali hanno una causa genetica.

  • Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti sono il cuore, i polmoni, la milza, la pelle e il sistema nervoso; il coinvolgimento cardiaco può essere causa di morbilità importante e morte.

  • Eseguire test diagnostici per identificare un coinvolgimento d'organo, tra cui il dosaggio di enzimi epatici; creatinchinasi, creatinina, e troponina; ECG ed ecocardiografia; test di funzionalità polmonare; TC del torace, addome e pelvi.

  • Eseguire esame del midollo osseo con citogenetica per identificare una causa.

  • Somministrare corticosteroidi per ipereosinofilia grave e/o danno d'organo. Gli inibitori delle tirosin-chinasi, come basse dosi di imatinib, possono essere di beneficio in sottotipi associati ad anomalie cromosomiche specifiche.

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