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Emoglobinuria parossistica notturna

Di

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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L'emoglobinuria parossistica notturna è una patologia acquisita rara caratterizzata da episodi di emolisi intravascolare ed emoglobinuria. Sono frequenti leucopenia, trombocitopenia, trombosi arteriosa e venosa e crisi emolitiche episodiche. La diagnosi è effettuata con la citometria a flusso. Il trattamento è di supporto e con eculizumab, un inibitore del complemento terminale.

L'emoglobinuria parossistica notturna è più frequente nei maschi di 20-30 anni, ma può manifestarsi in entrambi i sessi e a ogni età. L'emolisi si verifica durante il giorno, non solo di notte.

Eziologia

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia clonale causata da una mutazione acquisita nel gene PIGA delle cellule staminali ematopoietiche. PIGA, situato sul cromosoma X, codifica una proteina che è integrale per la formazione dell'ancora glicosilfosfatidilinositolo per le proteine di membrana. Mutazioni del gene PIGA comportano la perdita di tutte le proteine ancorate al glicosilfosfatidilinositolo, inclusa la CD59, un'importante proteina di regolazione del complemento, sulla superficie delle cellule del sangue. Di conseguenza, le cellule sono suscettibili all'attivazione del complemento, portando ad emolisi intravascolare dei globuli rossi.

Fisiopatologia

Possono verificarsi trombosi sia arteriose che venose nelle estremità e nei siti meno comuni come vena porta e seni venosi cerebrali. La trombosi è il risultato dell'aumentata attivazione del complemento e dell'emolisi.

Una perdita urinaria protratta di emoglobina può determinare carenza di ferro.

L'emoglobinuria parossistica notturna è associata alla disfunzione del midollo osseo, probabilmente a causa di un attacco immunologico sulle cellule staminali ematopoietiche, che spesso porta a leucopenia e trombocitopenia. Circa il 20% dei pazienti con grave anemia aplastica, un altro disturbo ematopoietico clonale, ha un clone di emolisi parossistica notturna rilevabile.

Sintomi

Le crisi possono essere scatenate da un "trigger", come infezioni, trasfusioni, vaccinazioni o dalle mestruazioni. Possono essere presenti dolore addominale, toracico e lombare e sintomi di anemia grave; sono frequenti emoglobinuria macroscopica e splenomegalia. Le manifestazioni della trombosi vascolare dipendono dal vaso interessato e possono causare sintomi come dolore addominale o mal di testa, oltre al gonfiore delle gambe o delle braccia.

Diagnosi

  • Citometria a flusso

L'emoglobinuria parossistica notturna va sospettata in pazienti che presentano sintomi tipici dell'anemia (p. es., pallore, affaticamento, vertigini, possibile ipotensione) o un'anemia normocitica inspiegabile con emolisi intravascolare, in particolare se sono presenti leucopenia o trombocitopenia e/o eventi trombotici.

Storicamente, se si sospettava la presenza di emolisi parossistica notturna, il test di emolisi acida (test di Ham) o il test al saccarosio era di solito il primo test eseguito. Questi test si basavano sull'attivazione del complemento tramite l'acidificazione del siero o soluzioni ad alta concentrazione di saccarosio.

Attualmente, la diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna viene fatta con la citometria a flusso, che viene utilizzata per determinare l'assenza di specifiche proteine di superficie cellulare dei globuli rossi o dei globuli bianchi (CD59 e CD55). Questo test è altamente sensibile e specifico.

L'esame del midollo osseo non è necessario ma, se effettuato per escludere altre patologie, mostra solitamente iperplasia eritroide.

Durante le crisi è frequente un'emoglobinuria macroscopica, e nelle urine sarà presente costantemente emosiderina.

Trattamento

  • Misure di supporto

  • Eculizumab

I pazienti con piccoli cloni (ossia, < 10% rilevati mediante citometria a flusso) che sono in gran parte asintomatici generalmente non hanno bisogno di trattamento. Le indicazioni per il trattamento comprendono

  • Emolisi sintomatica che richiede trasfusioni

  • Trombosi

  • Altre citopenie

Misure di supporto comprendono supplementazione orale di ferro e folati e talvolta trasfusioni. I corticosteroidi (p. es., prednisone 20-40 mg per via orale 1 volta/die) possono controllare i sintomi e stabilizzare i valori dei globuli rossi in > 50% dei pazienti e possono essere utilizzati quando l'eculizumab non è disponibile. Tuttavia, a causa degli effetti avversi dell'uso a lungo termine, i corticosteroidi devono essere evitati per il trattamento cronico.

Generalmente, le trasfusioni sono riservate alle crisi emolitiche. Devono essere evitate emotrasfusioni che contengano plasma (e pertanto C3). Il lavaggio dei globuli rossi con soluzione fisiologica prima della trasfusione non è più necessario. L'eparina seguita da warfarin o da altri anticoagulanti può essere necessaria per le trombosi, ma deve essere usata con cautela.

L'eculizumab, un anticorpo monoclonale che si lega a C5 e agisce come un inibitore del complemento terminale, ha notevolmente modificato il decorso del disturbo. Viene somministrato a tutti i pazienti che richiedono trattamento. L'eculizumab riduce la richiesta di trasfusione, il rischio di tromboembolia, migliora i sintomi e la qualità della vita. Tuttavia, l'eculizumab aumenta il rischio di infezione da Neisseria meningitidis, per cui i pazienti devono ricevere il vaccino meningococcico almeno 14 giorni prima di iniziare la terapia con l'eculizumab.

Punti chiave

  • L'emoglobinuria parossistica notturna può causare emolisi in qualsiasi momento della giornata, e non solo di notte.

  • Le caratteristiche cliniche frequenti comprendono emoglobinuria, pancitopenia e trombosi arteriosa e venosa.

  • Le trombosi venose si verificano in sedi insolite, p. es., nelle vene epatiche.

  • Trattare i pazienti sintomatici con eculizumab solo dopo che abbiano ricevuto il vaccino meningococcico.

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