Sepsis néonatal

Sepsis néonatal précoce

Un sepsis néonatal à début précoce résulte habituellement de micro-organismes contractés en intrapartum. La plupart des nourrissons ont des symptômes dans les 6 heures suivant la naissance.

La plupart des cas sont causés par des streptocoques du groupe B et des microrganismes entériques Gram négatifs (principalement Escherichia coli). Les cultures de prélèvements vaginaux ou rectaux des femmes enceintes avec une grossesse à terme révèlent des taux de colonisation par les streptocoques du groupe B d'environ 18% (1, 2). Jusqu'à 50% de leurs nourrissons sont également colonisés (3). L'importance de la colonisation du nourrisson détermine le risque de développer une maladie invasive précoce, qui est significativement plus important en cas de colonisation massive. Bien que seulement 1 à 2% des nourrissons colonisés développent une maladie invasive due aux streptocoques du groupe B, la majorité de ceux-ci se présentent dans les 6 premières heures de vie. Un sepsis à Haemophilus influenzaenon-typable a également été identifié chez les nouveau-nés, en particulier les prématurés.

D'autres cas tendent à être causés par des bacilles entériques Gram négatifs (p. ex., Klebsiella spp) et certains microrganismes Gram positifs, (Listeria monocytogenes, entérocoques [p. ex., Enterococcus faecalis, E. faecium], des streptocoques du groupe D [p. ex., Streptococcus bovis], des streptocoques alpha-hémolytiques et des staphylocoques). En outre, S. pneumoniae, H. influenzae type b, et, moins fréquemment, Neisseria meningitidis ont été isolés. Une gonorrhée non traitée pendant la grossesse peut entraîner N. gonorrhoeae comme agent pathogène dans la septicémie néonatale (4).

Certaines infections virales (p. ex., herpes simplex disséminé, entérovirus, adénovirus, virus respiratoire syncytial) peuvent se traduire par un tableau de sepsis précoce ou tardif.

Sepsis néonatal d'apparition tardive

Le sepsis néonatal à début tardif est habituellement contracté à partir de l'environnement (voir Infection nosocomiale néonatale). Les staphylocoques sont responsables de 30 à 60% des infections tardives et sont le plus souvent dues à des dispositifs intravasculaires (en particulier les cathéters vasculaires centraux). E. coli est également de plus en plus souvent responsable de sepsis à début tardif en particulier chez l'enfant de très petit poids de naissance. L'isolement d'Enterobacter cloacae ou Cronobacter sakazakii dans le sang ou le liquide céphalorachidien évoque des repas contaminés. Une contamination des appareils respiratoires est suspectée en cas d'épidémies de pneumopathies et de sepsis nosocomiaux à Pseudomonas aeruginosa.

Bien que le dépistage universel et la prophylaxie antibiotique intrapartum contre les streptocoques du groupe B aient considérablement diminué le taux des sepsis à révélation précoce dus à ce microrganisme, le taux de sepsis à streptocoques du groupe B d'apparition tardive est resté inchangé, ce qui est cohérent avec l'hypothèse que la maladie tardive est habituellement contractée dans l'environnement.

Le rôle des anaérobies (en particulier Bacteroides fragilis) dans le sepsis d'apparition tardif reste mal expliqué, bien que des décès aient été attribués à une bactériémie à Bacteroides.

Candida spp est une cause de plus en plus importante de sepsis à début tardif, particulièrement chez les nouveau-nés de très faible poids de naissance.

Certaines infections virales (p. ex., herpes simplex disséminé, entérovirus, adénovirus, virus respiratoire syncytial) peuvent se traduire par un tableau de sepsis précoce ou tardif.

Références pour l'étiologie

1. 1. Kwatra G, Cunnington MC, Merrall E, et al. Prevalence of maternal colonisation with group B streptococcus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(9):1076-1084. doi:10.1016/S1473-3099(16)30055-X

2. 2. Russell NJ, Seale AC, O'Driscoll M, et al. Maternal Colonization With Group B Streptococcus and Serotype Distribution Worldwide: Systematic Review and Meta-analyses. Clin Infect Dis. 2017;65(suppl_2):S100-S111. doi:10.1093/cid/cix658

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion Summary, Number 782. Obstet Gynecol. 2019;134(1):1. doi:10.1097/AOG.0000000000003335

4. 4. Shane AL, Sánchez PJ, Stoll BJ. Neonatal sepsis. Lancet. 2017;390(10104):1770-1780. doi:10.1016/S0140-6736(17)31002-4

Sepsis néonatal précoce

Certains facteurs maternels périnataux et obstétricaux augmentent particulièrement le risque de sepsis néonatal d'apparition précoce, tels que:

• Rupture avant travail des membranes survenant ≥ 18 heures avant la naissance

• Infection intra-amniotique maternelle (qui se manifeste le plus souvent par une fièvre maternelle peu de temps avant ou pendant l'accouchement, accompagnée de leucocytose, de tachycardie maternelle, de sensibilité utérine et/ou de liquide amniotique malodorant).

• Colonisation par les streptocoques du groupe B

• Accouchement prématuré

La dissémination hématogène et transplacentaire de l'infection maternelle peut être observée dans la transmission virale (p. ex., rubéole, cytomégalovirus), parasitaire (p. ex., Toxoplasma gondii) et de tréponème (p. ex., Treponema pallidum). Quelques bactéries pathogènes (p. ex., L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) peuvent atteindre le fœtus par voie transplacentaire, mais la plupart sont contractées par voie ascendante in utero ou pendant le travail et l'accouchement en raison du contact avec le liquide vaginal infecté.

Bien que l'intensité de la colonisation maternelle soit directement liée au risque de maladie invasive chez le nouveau-né, de nombreuses mères à colonisation de faible densité donnent naissance à des enfants fortement colonisés et qui sont donc à risque. Le liquide amniotique contaminé par du méconium ou du vernix caseosa favorise la croissance des streptocoques du groupe B et d'E. coli. Ainsi, quelques microorganismes de la filière vaginale peuvent proliférer rapidement après la rupture prématurée des membranes (RPM), ce qui peut contribuer à ce paradoxe. Les microrganismes atteignent habituellement le flux sanguin par inhalation ou déglutition fœtale de liquide amniotique infecté, suivie d'une bactériémie.

La voie ascendante de l'infection permet d'expliquer des phénomènes tels que l'incidence élevée des ruptures prématurées des membranes dans les infections néonatales, l'importance de l'inflammation des annexes (l'amnionite est plus fréquemment associée au sepsis néonatal que la placentite centrale), l'augmentation du risque d'infection dans les grossesses gémellaires chez le fœtus positionné plus près du col, et les caractéristiques bactériologiques du sepsis néonatal précoce, qui reflètent la flore du vagin maternel.

Sepsis néonatal d'apparition tardive

Le facteur de risque le plus important dans les sepsis à début tardif est:

• Accouchement prématuré

Les autres facteurs de risque comprennent:

• Utilisation prolongée de cathéters intravasculaires

• Pathologies associées (qui peuvent, par elles-mêmes, nécessiter le recours à des procédures invasives)

• Exposition aux antibiotiques (qui sélectionne des souches bactériennes résistantes)

• Hospitalisation prolongée

• Équipements ou solutions IV ou entérales contaminés

Les microrganismes Gram positifs (p. ex., staphylocoques coagulase négative et Staphylococcus aureus) peuvent être introduits à partir de l'environnement ou de la peau du patient. Les entérobactéries Gram négatives sont habituellement issues de la flore endogène du patient, qui peut avoir été modifiée par une antibiothérapie antérieure ou colonisée par des microrganismes résistants transmis par les mains du personnel (le principal moyen de diffusion) ou par du matériel contaminé. C'est pourquoi les situations qui augmentent l'exposition à ces bactéries (p. ex., encombrement des unités de soins, insuffisance de personnel infirmier et lavage incohérent des mains) sont responsables des taux plus élevés d'infections nosocomiales.

Les facteurs de risque de sepsis à Candida comprennent l'utilisation prolongée (> 10 jours) de cathéters IV centraux, la nutrition parentérale, l'utilisation préalable d'antibiotiques (en particulier les céphalosporines de 3e génération) et les pathologies abdominales.

Les foyers infectieux initiaux peuvent se situer au niveau des voies urinaires, des sinus de la face, de l'oreille moyenne, des poumons ou de l'appareil digestif et peuvent s'étendre ensuite aux méninges, aux reins, aux os, aux articulations, au péritoine ou à la peau.

Référence pour la symptomatologie

1. 1. Hofer N, Müller W, Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr Int. 2012;54(4):486-490. doi:10.1111/j.1442-200X.2012.03570.x

NFS et frottis sanguin

La numération leucocytaire totale et le nombre absolu de bandes chez le nouveau-né sont de mauvais facteurs prédictifs de sepsis à début précoce. Cependant, un rapport élevé du nombre de leucocytes polynucléaires immatures/total > 0,16 est sensible, et des valeurs inférieures à ce seuil ont une valeur prédictive négative élevée. Cependant, la spécificité est mauvaise, et de nombreux nouveau-nés à terme ont un rapport élevé. Les valeurs obtenues après 6 heures de vie sont davantage susceptibles d'être anormales et cliniquement utiles que celles obtenues immédiatement après la naissance.

Le taux des plaquettes peut s'effondrer en quelques heures ou quelques jours avant l'installation d'un sepsis cliniquement décelable, mais, plus souvent, il reste élevé même pendant l'infection. Cette chute s'accompagne parfois d'autres manifestations de coagulation intravasculaire disséminée (p. ex., augmentation des produits de dégradation de la fibrine, diminution du fibrinogène, allongement de l'INR). Compte tenu du calendrier de ces changements, la numération plaquettaire n'est généralement pas utile pour évaluer un sepsis chez un nouveau-né.

Du fait du grand nombre de bactéries circulantes, des microrganismes sont parfois retrouvés dans ou associés aux polynucléaires en appliquant la coloration de Gram, au bleu de méthylène ou à l'acridine orange sur les concentrés leucocytaires.

Indépendamment des résultats de la NFS ou de l'évaluation du LCR, chez tous les nouveau-nés chez qui on suspecte un sepsis (p. ex., ceux qui paraissent malades ou sont fébriles ou en hypothermie), les antibiotiques doivent être commencés immédiatement après le prélèvement des cultures (p. ex., sang et liquide céphalorachidien [si possible]).

Ponction lombaire

Il existe un risque d'aggravation de l'hypoxie pendant une ponction lombaire chez les nouveau-nés déjà en hypoxémie. Cependant, la ponction lombaire doit être pratiquée chez les nouveau-nés suspectés de sepsis, dès qu'ils sont en mesure de la supporter (voir aussi Diagnostic de la méningite bactérienne néonatale). Les signes de méningite bactérienne comprennent une élévation du nombre de globules blancs dans le LCR, une baisse du glucose et une élévation des protéines. Une oxygénothérapie est administrée avant et pendant la ponction lombaire afin d'éviter une hypoxie.

Hémocultures

Les vaisseaux ombilicaux étant souvent contaminés par des microrganismes provenant du moignon ombilical, en particulier après quelques heures, les hémocultures de prélèvement veineux ombilical peuvent ne pas être fiables. C'est pourquoi le sang pour les hémocultures doit être prélevé en périphérie, de préférence à 2 endroits différents. Bien que la préparation optimale de la peau à effectuer avant les hémocultures chez le nouveau-né ne soit pas définie, on peut appliquer un liquide contenant de l'iode et laisser sécher le site. Sinon, le sang obtenu juste après le placement d'un cathéter ombilical artériel peut également être utilisé pour la culture, si nécessaire.

Le sang doit être mis en culture à la recherche de microrganismes aérobies et anaérobies. Cependant, le montant minimum de sang par flacon d'hémoculture est de 1,0 mL; si < 2 mL est prélevé, tout le prélèvement doit être placé dans un seul flacon de sang pour culture aérobie. Si un sepsis associé à un cathéter est suspecté, un prélèvement pour culture doit être prélevé par le cathéter ainsi qu'en périphérie.

Candida spp prolifère dans les hémocultures et sur la gélose au sang, mais si d'autres champignons sont suspectés, une culture fongique spéciale doit être utilisée. Pour des espèces autres que Candida, les hémocultures mycosiques peuvent nécessiter 4 à 5 jours d'incubation avant de se positiver et peuvent même rester négatives dans des infections disséminées évidentes. Des preuves de la colonisation (dans la bouche, les selles ou sur la peau) peuvent être utiles avant que les résultats de la culture ne soient disponibles. Les nouveau-nés qui ont une candidémie doivent subir une ponction lombaire pour identifier une éventuelle méningite à Candida. Une ophtalmoscopie indirecte avec dilatation des pupilles est réalisée afin d'identifier des lésions rétiniennes dues à Candida. L'échographie rénale est réalisée pour détecter un mycétome rénal.

ECBU

Des examens urinaires ne sont nécessaires que pour l'évaluation du sepsis à début tardif. L'urine doit être prélevée par sondage ou ponction sus-pubienne et non à l'aide de poches à urines. Bien que seule la culture soit diagnostique, la découverte de ≥ 5 globules blancs/champ à fort grossissement dans l'urine centrifugée ou de tout microrganisme dans un prélèvement frais non centrifugé coloré en Gram est très évocatrice d'une infection urinaire. L'absence de pyurie ne permet pas d'exclure une infection urinaire.

Autres tests d'infection et d'inflammation

De nombreux tests sont souvent anormaux en cas de sepsis et ont été évalués comme possibles marqueurs précoces d'un sepsis. En général, cependant, leur sensibilité et spécificité restent faibles même tardivement. Les biomarqueurs ne sont pas considérés comme utiles pour déterminer quand commencer les antibiotiques en cas de sepsis néonatal en raison de leur faible valeur prédictive positive, mais ils peuvent avoir un rôle adjuvant pour déterminer quand arrêter les antibiotiques si les cultures restent négatives en cas de sepsis précoce.

Les marqueurs de phase aiguë sont des protéines synthétisées par le foie sous l'influence de l'IL-1 lorsqu'une inflammation est présente. La plus étudiée de ces analyses est la mesure quantitative de la protéine C réactive. Une concentration ≥ 1 mg/dL (9,52 nmol/L) (mesurée par néphélométrie) est généralement considérée anormale. Des taux élevés se produisent 6 à 8 heures après le développement du sepsis et le pic est à 1 jour. La sensibilité de la mesure de la protéine C réactive est supérieure si elle est mesurée après 6 à 8 heures de vie.

La procalcitonine émerge comme un marqueur inflammatoire de phase aiguë en cas de sepsis néonatal. Bien que la procalcitonine semble plus sensible que la protéine C-réactive, elle est moins spécifique (4). Une association de biomarqueurs qui comprend la procalcitonine et la protéine C réactive peut se révéler plus utile pour déterminer la durée de l'antibiothérapie (5).

Références pour le diagnostic

1. 1. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al. Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics. 2014;133(1):30-36. doi:10.1542/peds.2013-1689

2. 2. Kuzniewicz MW, Walsh EM, Li S, Fischer A, Escobar GJ. Development and Implementation of an Early-Onset Sepsis Calculator to Guide Antibiotic Management in Late Preterm and Term Neonates. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2016;42(5):232-239. doi:10.1016/s1553-7250(16)42030-1

3. 3. Russell NJ, Stöhr W, Plakkal N, et al. Patterns of antibiotic use, pathogens, and prediction of mortality in hospitalized neonates and young infants with sepsis: A global neonatal sepsis observational cohort study (NeoOBS). PLoS Med. 2023;20(6):e1004179. Published 2023 Jun 8. doi:10.1371/journal.pmed.1004179

4. 4. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al. Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis. 2017;17(1):302. doi:10.1186/s12879-017-2396-7

5. 5. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al. C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis. 2021;73(2):e383–e390. doi:10.1093/cid/ciaa876

Antimicrobiens

En cas de sepsis précoce, le traitement initial doit comprendre de l'ampicilline associée à un aminoside (p. ex., gentamicine). Le céfotaxime peut être ajouté ou se substituer aux aminosides si une méningite due à un microrganisme Gram négatif est suspectée.

L'ampicilline est active contre des microrganismes tels que les streptocoques du groupe B, les entérocoques et Listeria. La gentamicine crée une synergie contre ces microrganismes et traite également de nombreuses infections à Gram négatif. Les céphalosporines de troisième génération fournissent une couverture adaptée à la plupart des agents pathogènes à Gram négatif. La ceftriaxone est contre-indiquée chez les nouveau-nés hyperbilirubinémiques ou ceux recevant des solutions IV contenant du calcium. Les antibiotiques peuvent être modifiés dès qu'un microrganisme est identifié.

Dans le sepsis tardif, les nourrissons précédemment bien portant venant de la ville pour présomption de sepsis tardif doivent également recevoir un traitement par ampicilline plus gentamicine ou ampicilline plus céfotaxime. Si une méningite à Gram négatif est suspectée, l'ampicilline, le céfotaxime et un aminoside peuvent être utilisés. Dans les sepsis nosocomiaux à début tardif, le traitement initial doit comprendre la vancomycine (active contre S. aureus Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline) plus un aminoside. Si P. aeruginosa est prévalent dans un service particulier, la ceftazidime, le céfépime ou l'association pipéracilline/tazobactam peuvent être utilisés, avec ou au lieu, d'un aminoside en fonction des sensibilités locales.

Pour les nouveau-nés ayant déjà reçu une antibiothérapie complète de 7 à 14 jours par un aminoside et devant être à nouveau traités, il faut envisager un autre aminoside ou une céphalosporine de 3e génération.

Lorsque l'on suspecte une infection à staphylocoques coagulase négatif (p. ex., une sonde à demeure a été mise en place pendant > 72 heures), soit le germe a été isolé dans le sang, soit dans un autre liquide biologique normalement stérile et qu'il est considéré comme pathogène, le traitement initial du sepsis à début tardif doit comprendre de la vancomycine. Cependant, si le microrganisme est sensible à la nafcilline, alors la vancomycine doit être remplacée par la céfazoline ou la nafcilline. L'élimination du foyer présumé de ce microrganisme (habituellement un cathéter intravasculaire à demeure) est souvent nécessaire afin de traiter l'infection, car les staphylocoques coagulase négatif peuvent être protégés par un biofilm (couverture qui favorise l'adhérence des microrganismes aux cathéters).

Candida pouvant mettre 2 à 3 jours pour pousser en hémoculture, l'instauration empirique d'un traitement par l'amphotéricine B déoxycholate et l'ablation du cathéter infecté avant la confirmation par des cultures de l'infection fongique peuvent être nécessaires et éviter une issue fatale.

Un traitement antiviral doit être initié lorsque le virus de l'herpès simplex, le virus varicelle-zona et le cytomégalovirus font partie du diagnostic différentiel.

Autre traitement

L'exsanguinotransfusion a été utilisée chez le nouveau-né gravement malade (particulièrement en cas d'hypotension et d'acidose métabolique). L'objectif est d'augmenter la concentration des immunoglobulines circulantes, de réduire la quantité d'endotoxines circulantes, d'augmenter la concentration en hémoglobine (avec un taux plus élevé de 2,3 diphosphoglycérate) et d'améliorer la perfusion. Cependant, les données probantes soutenant ce traitement sont mitigées et insuffisantes pour en recommander l'utilisation (1).

Le plasma frais congelé peut aider à inverser les déficiences en opsonines thermostables et thermolabiles qui surviennent chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, mais il n'existe pas d'études contrôlées sur son utilisation, et les risques liés aux transfusions doivent être pris en compte (2).

Des transfusions granulocytaires (voir Globules blancs) ont été utilisées chez des nouveau-nés septiques et granulocytopéniques, mais leur efficacité n'a pas été prouvée.

Les facteurs stimulateurs de colonies recombinants (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF] et granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) permettent d'augmenter les neutrophiles en particulier chez le nouveau-né qui présente un sepsis présumé, mais ne semblent pas systématiquement utiles chez le nouveau-né à neutropénie sévère; une étude plus approfondie est nécessaire.

Références pour le traitement

1. 1. Mathias S, Balachander B, Bosco A, Britto C, Rao S. The effect of exchange transfusion on mortality in neonatal sepsis: a meta-analysis. Eur J Pediatr. 2022;181(1):369-381. doi:10.1007/s00431-021-04194-w

2. 2. Sokou R, Parastatidou S, Konstantinidi A, et al. Fresh frozen plasma transfusion in the neonatal population: A systematic review. Blood Rev. 2022;55:100951. doi:10.1016/j.blre.2022.100951

Référence pour le pronostic

1. 1. Giannoni E, Agyeman PKA, Stocker M, et al. Neonatal Sepsis of Early Onset, and Hospital-Acquired and Community-Acquired Late Onset: A Prospective Population-Based Cohort Study. J Pediatr. 2018;201:106-114.e4. doi:10.1016/j.jpeds.2018.05.048

Indications maternelles de la prophylaxie contre le streptocoque du groupe B

Toutes les patientes enceintes doivent être dépistées pour la colonisation par le streptocoque du groupe B à environ 35 à 37 semaines de gestation en utilisant à la fois des cultures vaginales et rectales (3).

Les femmes qui ont un dépistage positif des streptocoques du groupe B et/ou une bactériurie à streptocoques du groupe B à tout moment de la grossesse en cours doivent recevoir une antibioprophylaxie dès le début du travail ou lors de la rupture des membranes. La prophylaxie antibiotique n'est pas requise pour les patientes qui ont une césarienne avant le début du travail et avant la rupture des membranes.

Les femmes négatives pour le streptocoque du groupe B doivent recevoir des antibiotiques pendant l'accouchement si elles ont déjà donné naissance à un enfant porteur d'une maladie invasive à streptocoque du groupe B.

Les femmes dont le statut de streptocoque du groupe B est inconnu (p. ex., parce qu'elles ne sont pas testées ou parce que les résultats ne sont pas disponibles) doivent recevoir des antibiotiques pendant l'accouchement si ≥ 1 des facteurs suivants sont présents:

• < 37 semaines de gestation

• Rupture des membranes pour ≥ 18 heures

• Température intrapartum ≥ 38° C

• Test intrapartum d'amplification des acides nucléiques positif pour le streptocoque du groupe B (pour les patientes ayant un test d'amplification des acides nucléiques intrapartum négatif pour le streptocoque du groupe B, une antibioprophylaxie doit être administrée si d'autres facteurs de risque apparaissent)

• Dépistage positif connu du streptocoque du groupe B lors d'une grossesse précédente

Les femmes qui ont eu un dépistage positif du streptocoque du groupe B au cours d'une grossesse ont une probabilité de 50% d'avoir une colonisation par le streptocoque du groupe B lors d'une grossesse ultérieure (4).

Les antibiotiques habituellement utilisés comprennent la pénicilline, l'ampicilline ou céfazoline et doivent être administrés IV pendant ≥ 4 heures avant l'accouchement. La sélection doit prendre en compte des profils de résistance locaux du streptocoque du groupe B aux antimicrobiens.

Références pour la prévention

1. 1. Brady MT, Polin RA. Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics. 2013;132:166-8. doi:10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn.Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2012;129:1006-1015. doi:10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion, Number 797 [published correction appears in Obstet Gynecol. 2020 Apr;135(4):978-979. doi: 10.1097/AOG.0000000000003824]. Obstet Gynecol. 2020;135(2):e51-e72. doi:10.1097/AOG.0000000000003668

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al. Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics. 2019;144(2):e20191881. doi:10.1542/peds.2019-1881