La ictericia es la anomalia de coloración amarilla de la piel y los ojos causada por hiperbilirrubinemia (aumento de la concentración sérica de bilirrubina). La concentración sérica de bilirrubina requerida para causar ictericia varía según el tono de la piel y la región corporal, pero la ictericia suele ser visible en las escleróticas cuando la bilirrubina alcanza una concentración de 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L) y en la cara con alrededor de 4-5 mg/dL (68-86 micromol/L). Con concentraciones crecientes de bilirrubina, la ictericia parece avanzar en dirección cefálico-caudal y aparece en el ombligo con aproximadamente 15 mg/dL (257 micromol/L) y en los pies con alrededor de 20 mg/dL (342 micromol/L). Algo más de la mitad de los recién nacidos presentan ictericia visible en la primera semana de vida. Casi toda la hiperbilirrubinemia en el período neonatal inmediato es no conjugada, y se denomina bilirrubina indirecta, según los métodos de medición de laboratorio más antiguos; la bilirrubina conjugada se denomina bilirrubina directa. Para obtener más comentarios sobre colestasis y trastornos de la excreción de bilirrubina en el período neonatal, véase colestasis neonatal.
Consecuencias de la hiperbilirrubinemia
La hiperbilirrubinemia puede ser inofensiva o perjudicial, lo que depende de su causa y del grado de aumento. Algunas causas de ictericia son intrínsecamente peligrosas cualquiera que sea la concentración de bilirrubina. Pero la hiperbilirrubinemia de cualquier etiología plantea preocupación una vez que el nivel es suficientemente alto. El umbral de preocupación varía según
Edad
Grado de prematurez
Estado de salud
En recién nacidos de término sanos, suele considerarse que el umbral para preocuparse es una concentración > 18 mg/dL (> 308 micromol/L); véase figura Riesgo de hiperbilirrubinemia en recién nacidos (1). Sin embargo, los recién nacidos que son prematuros, pequeños para la edad gestacional, y/o se encuentran en estado crítico (p. ej., con sepsis, hipotermia o hipoxia) tienen un riesgo mayor y la intervención puede llevarse a cabo con niveles más bajos. En estos lactantes, aunque el riesgo aumenta con la mayor hiperbilirrubinemia, no hay un nivel de hiperbilirrubinemia que se considera seguro; el tratamiento se administra según la edad y los factores clínicos. En la actualidad, se sugieren umbrales operativos para iniciar la fototerapia basado en la edad gestacional.
La neurotoxicidad es la consecuencia principal de la hiperbilirrubinemia neonatal. Un encefalopatía aguda puede dejar una variedad de trastornos neurológicos, incluyendo parálisis cerebral y déficits sensoriomotores; la cognición por lo general no se afecta. La encefalopatía ictérica es la forma más grave de la neurotoxicidad. Si bien en la actualidad es raro, todavía se produce kernícterus, que casi siempre puede ser prevenido. Este cuadro consiste en lesión encefálica causada por depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico, provocado por hiperbilirrubinemia aguda o crónica. Normalmente, la bilirrubina unida a albúmina sérica permanece en el espacio intravascular. Sin embargo, la bilirrubina puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar kernícterus en ciertas situaciones:
Cuando la concentración sérica de bilirrubina es marcadamente alta
Cuando la concentración sérica de albúmina es marcadamente baja (p. ej., en recién nacidos pretérmino)
Cuando la bilirrubina es desplazada de la albúmina por sustancias competitivas
Las sustancias competitivas son fármacos (p. ej., sulfisoxazol, ceftriaxona, aspirina) y ácidos grasos libres y iones hidrógeno (p. ej., en recién nacidos en ayunas, sépticos o acidóticos).
Riesgo de hiperbilirrubinemia en recién nacidos
El riesgo se basa en las concentraciones séricas de bilirrubina total. (Adapted from Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM: Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 103(1):6–14, 1999. doi: 10.1542/peds.103.1.6) |
Referencia general
1. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, et al: Hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥ 35 weeks gestation: An update with clarifications. Pediatrics 124(4):1193–1198, 2009. doi: 10.1542/peds.2009-0329
Fisiopatología de la hiperbilirrubinemia neonatal
La mayor parte de la bilirrubina se produce por la degradación de hemoglobina a bilirrubina no conjugada (y otras sustancias). La bilirrubina no conjugada se une a la albúmina de la sangre para ser transportada al hígado, donde es captada por los hepatocitos y conjugada con ácido glucurónico por la enzima uridindifosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT) para hacerla hidrosoluble. La bilirrubina se excreta por la bilis hacia el duodeno. En los adultos, las bacterias intestinales reducen la bilirrubina conjugada a urobilina, que es excretada. Los recién nacidos, sin embargo, tienen menos bacterias en su tubo digestivo, por lo que menos bilirrubina se reduce a urobilina y se excreta. También tienen la enzima beta-glucuronidasa, que deconjugates bilirrubina. La bilirrubina no conjugada ahora puede ser reabsorbido y se recicla en la circulación. Este proceso se denomina circulación enterohepática de bilirrubina (véase también Metabolismo de la bilirrubina).
Mecanismos de desarrollo de la hiperbilirrubinemia
La hiperbilirrubinemia puede ser causada por uno o más de los siguientes procesos:
Incremento de la producción
Disminución de la absorción hepática
Disminución de la conjugación
Alteración de la excreción
Alteración del flujo de bilis (colestasis)
Aumento de la circulación enterohepática
Etiología de la hiperbilirrubinemia neonatal
Clasificación
Hay varias maneras de clasificar y analizar las causas de hiperbilirrubinemia. Como la ictericia transitoria es frecuente en recién nacidos sanos (a diferencia de los adultos, en quienes la ictericia siempre implica un trastorno), la hiperbilirrubinemia puede clasificarse como fisiológica o patológica. También es posible clasificarla como hiperbilirrubinemia no conjugada, conjugada o ambas cosas. También se puede clasificar según el mecanismo ( ver Causas de hiperbilirrubinemia neonatal).
Causas
La mayoría de los casos corresponden a hiperbilirrubinemia no conjugada. Algunas de las causas más frecuentes de ictericia neonatal son
Hiperbilirrubinemia fisiológica
Ictericia por amamantamiento
Ictericia por leche materna
Hiperbilirrubinemia patológica por enfermedad hemolítica
La disfunción hepática (p. ej., provocada por alimentación parenteral que causa colestasis, sepsis neonatal, hepatitis neonatal) puede ocasionar una hiperbilirrubinemia conjugada o mixta.
La hiperbilirrubinemia fisiológica se observa en casi todos los recién nacidos. El período de vida más breve de los eritrocitos neonatales aumenta la producción de bilirrubina, la conjugación insuficiente por deficiencia de UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) disminuye la eliminación, y las bajas concentraciones bacterianas en el intestino, combinadas con mayor hidrólisis de la bilirrubina conjugada, incrementan la circulación enterohepática. Las concentraciones de bilirrubina pueden aumentar hasta 18 mg/dL (308 micromol/L) a los 3-4 días de vida (7 días en recién nacidos asiáticos) y descienden de ahí en adelante.
La ictericia por amamantamiento se produce durante la primera semana de vida en un sexto de los recién nacidos amamantados. La lactancia aumenta la circulación enterohepática de bilirrubina en algunos recién nacidos que tienen menor ingesta de leche y que también presentan deshidratación o baja ingesta calórica. Asimismo, el aumento de la circulación enterohepática puede deberse a la menor cantidad de bacterias intestinales que convierten la bilirrubina en metabolitos irreabsorbibles.
La ictericia por leche materna es diferente de la ictericia por amamantamiento. Aparece después de los primeros 5-7 días de vida y alcanza un máximo alrededor de las 2 semanas. Se considera que es causada por una mayor concentración de beta-glucuronidasa en leche materna, lo que provoca un aumento de la desconjugación y reabsorción de bilirrubina.
La hiperbilirrubinemia patológica en recién nacidos de término se diagnostica si
La ictericia aparece en las primeras 24 h, después de la primera semana de vida o persiste > 2 semanas
La bilirrubina total sérica aumenta > 5 mg/dL por día (> 86 micromol/L/día)
La bilirrubina total sérica es > 18 mg/dL (> 308 micromol/L/día)
El recién nacido muestra signos o síntomas de una enfermedad grave
Algunas de las causas patológicas más frecuentes son
Anemia hemolítica inmunitaria y no inmunitaria
Reabsorción de hematoma
Evaluación de la hiperbilirrubinemia neonatal
Anamnesis
Los antecedentes de la enfermedad actual deben registrar la edad de comienzo y la duración de la ictericia. Los síntomas asociados importantes son letargo y mala actitud alimentaria (sugestivos de posible kernícterus), que pueden progresar a estupor, hipotonía o convulsiones y, finalmente, a hipertonía. Los patrones de alimentación pueden sugerir un posible fracaso del amamantamiento o hipoalimentación. Por lo tanto, la anamnesis debe indagar de qué se alimenta el recién nacido, cuánto come y con qué frecuencia, diuresis y deposiciones (posible fracaso del amamantamiento o hipoalimentación), cómo se prende al pecho o a la tetina del biberón, si la madre siente que le ha bajado la leche y si el recién nacido deglute durante las tomas y parece saciado después de alimentarse.
La revisión por aparatos y sistemas debe buscar síntomas de causas, como dificultad respiratoria, fiebre e irritabilidad o letargo (sepsis); hipotonía y mala actitud alimentaria (hipotiroidismo, trastorno metabólico) y episodios reiterados de vómitos (obstrucción intestinal).
Los antecedentes personales deben indagar infecciones maternas (toxoplasmosis, otros patógenos, rubéola, citomegalovirus y herpes simple [TORCH]), trastornos que pueden causar hiperbilirrubinemia temprana (diabetes materna), grupo sanguíneo y factor Rh maternos (incompatibilidad maternofetal de grupo sanguíneo) y antecedentes de un parto prolongado o difícil (hematoma o traumatismo por fórceps).
Los antecedentes familiares deben registrar trastornos hereditarios diagnosticados que pueden causar ictericia, como deficiencia de G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) o de otras enzimas del eritrocito, talasemias y esferocitosis, así como cualquier antecedente de hermanos que hayan presentado ictericia.
El historial farmacológico debe tener en cuenta específicamente los medicamentos que pueden promover la ictericia (p. ej., ceftriaxona, sulfonamidas [estos medicamentos no promueven la ictericia, sino que conducen a un daño potencialmente mayor a niveles de bilirrubina medidos más bajos porque desplazan la bilirrubina de la albúmina, aumentando la fracción de bilirrubina libre] y antipalúdicos)
Examen físico
Se evalúa el aspecto clínico general y los signos vitales.
Se inspecciona la piel para determinar la extensión de la ictericia. La presión suave sobre la piel puede ayudar a revelar la presencia de este cuadro.
El examen físico debe enfocarse en la búsqueda de signos de trastornos causales.
Se inspecciona el aspecto general para investigar plétora (transfusión maternofetal), macrosomía (diabetes materna), letargo o irritabilidad extrema (sepsis o infección) y cualquier característica dismórfica, como macroglosia (hipotiroidismo) y puente nasal plano o epicanto bilateral (síndrome de Down).
En la exploración de la cabeza y el cuello, se investiga cualquier hematoma y tumefacción del cuero cabelludo compatible con un cefalohematoma. Se examinan los pulmones para detectar crepitantes (estertores), roncus y disminución del murmullo vesicular (neumonía). Se explora el abdomen para detectar distensión, masa (hepatoesplenomegalia) o dolor (obstrucción intestinal). La exploración neurológica debe centrarse en signos de hipotonía o debilidad (trastorno metabólico, hipotiroidismo, sepsis).
Signos de alarma
Los siguientes hallazgos son de particular importancia:
Ictericia en el primer día de vida
Bilirrubina total sérica > 18 mg/dL (> 308 micromol/L)
Tasa de aumento de la bilirrubina sérica total > 0,2 mg/dL/h (> 3,4 micromol/L/h) o > 5 mg/dL/día (> 86 micromol/L/día)
Concentración de bilirrubina conjugada > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) si la bilirrubina total en suero es < 5 mg/dL (< 86 micromol/L) o > 20% de la bilirrubina total en suero (sugiere colestasis neonatal)
Ictericia después de las 2 semanas de edad
Letargo, irritabilidad, dificultad respiratoria
Interpretación de los hallazgos
La evaluación debe centrarse en distinguir la ictericia fisiológica de la patológica. La anamnesis, el examen físico y la cronología pueden resultar útiles, pero en general se miden las concentraciones de bilirrubina total sérica y bilirrubina conjugada sérica.
Cronología
Lo más probable es que la ictericia que aparece en las primeras 24-48 h o que persiste > 2 sem sea patológica. Aquella que no se manifiesta hasta después de 2 a 3 días es más compatible con ictericia fisiológica, por amamantamiento o por leche materna. Una excepción es la hiposecreción de bilirrubina por factores metabólicos (p. ej., síndrome de Crigler-Najjar, hipotiroidismo, fármacos), que puede tardar de 2 a 3 días en manifestarse. En estos casos, la bilirrubina suele alcanzar un máximo en la primera semana, se acumula a una velocidad < 5 mg/dL (< 86 micromol/L), y puede persistir por un período prolongado. Como en la actualidad la mayoría de los recién nacidos reciben el alta del hospital o la sala de recién nacidos dentro de las 48 h, muchos casos de hiperbilirrubinemia se detectan solo después del alta.
Estudios complementarios
El diagnóstico de hiperbilirrubinemia se sospecha por el color del recién nacido y se confirma por la determinación de bilirrubina sérica. Las técnicas no invasivas para medir la bilirrubina en lactantes, incluidas las técnicas transcutáneas y basadas en la fotografía digital, se utilizan cada vez más y se correlacionan bien con las mediciones de bilirrubina sérica. El riesgo de hiperbilirrubinemia depende de las concentraciones de bilirrubina total sérica específicas para la edad.
Una concentración de bilirrubina > 10 mg/dL (> 171 micromol/L) en recién nacidos pretérmino o > 18 mg/dL (> 308 micromol/L) en aquellos de término justifica estudios adicionales, como hematocrito, frotis de sangre, recuento de reticulocitos, prueba de Coombs directa, concentraciones séricas de bilirrubina directa y grupo de sangre y tipo Rh del recién nacido y la madre.
Pueden estar indicadas otras pruebas, como cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo para detectar sepsis, y la determinación de concentraciones de enzimas eritrocíticas para identificar causas inusuales de hemólisis en función de la anamnesis y el examen físico. Asimismo, estas pruebas pueden estar indicadas en cualquier recién nacido con una concentración inicial de bilirrubina > 25 mg/dL (> 428 micromol/L).
Tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal
El tratamiento de la hiperbilirrubinemia está dirigido al trastorno de base. Además, puede ser necesario tratar la hiperbilirrubinemia en sí misma.
Por lo general, la ictericia fisiológica no es clínicamente significativa y se resuelve en el término de 1 semana. Las tomas frecuentes de leche artificial pueden reducir la incidencia y la gravedad de la hiperbilirrubinemia al aumentar la motilidad gastrointestinal y la frecuencia de las deposiciones, lo que minimiza la circulación enterohepática de bilirrubina. El tipo de leche artificial no parece importante para aumentar la excreción de bilirrubina.
La ictericia por amamantamiento puede prevenirse o reducirse aumentando la frecuencia de las tomas. Si la concentración de bilirrubina sigue aumentando a > 18 mg/dL (> 308 micromol/L) en un recién nacido de término con ictericia temprana por amamantamiento, puede ser apropiado un cambio transitorio de leche materna a leche artificial o maternizada; también puede estar indicada la fototerapia con concentraciones más altas. Es preciso suspender la lactancia sólo durante 1 o 2 días, y debe recomendarse a la madre que continúe exprimiéndose la leche de manera regular para poder reanudar el amamantamiento en cuanto la concentración de bilirrubina del recién nacido comience a declinar. Asimismo, se le debe asegurar que la hiperbilirrubinemia no ha causado ningún daño y que puede reanudar sin riesgos la lactancia. No son aconsejables los suplementos de agua o dextrosa, porque pueden alterar la producción de leche de la madre.
El tratamiento definitivo de la hiperbilirrubinemia consiste en
Fototerapia
Exanguinotransfusión
Fototerapia
Este tratamiento sigue siendo el de referencia, y lo más frecuente es usar luz blanca fluorescente. (La luz azul, con una longitud de onda de 425 a 475 nm, es más eficaz para la fototerapia intensiva). La fototerapia es el uso de luz para fotoisomerizar la bilirrubina no conjugada a formas más hidrosolubles y que pueden excretarse rápidamente por hígado y riñón sin glucuronización. Es el tratamiento definitivo de la hiperbilirrubinemia neonatal y previene el kernícterus. (Véase también the American Academy of Pediatrics' technical report on using phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in neonates who are ≥ 35 wk gestation.)
En los recién nacidos ≥ 35 semanas de edad gestacional, la fototerapia es una opción cuando la bilirrubina no conjugada es > 12 mg/dL (> 205,2 micromol/L) y puede estar indicada cuando la bilirrubina no conjugada es > 15 mg/dL (257 micromol/L) a las 25-48 h, 18 mg/dL (308 micromol/L) a las 49-72 h y 20 mg/dL (342 micromol/L) a > 72 h ( ver figura Riesgo de hiperbilirrubinemia en recién nacidos). La fototerapia no está indicada en caso de hiperbilirrubinemia conjugada.
Para los recién nacidos de < 35 semanas de edad gestacional, el umbral para el nivel de bilirrubina para el tratamiento es más bajo porque los prematuros corren un mayor riesgo de neurotoxicidad. Cuanto más pretérmino es el recién nacido, menor será el umbral ( ver Umbrales* sugeridos para iniciar la fototerapia o la exanguinotransfusión en recién nacidos < 35 semanas de edad gestacional).
Umbrales* sugeridos para iniciar la fototerapia o la exanguinotransfusión en recién nacidos < 35 semanas de edad gestacional
Edad gestacional (semanas) | Fototerapia (bilirrubina total en suero, mg/dL [micromol/L]) | Exanguinotransfusión (bilirrubina total en suero, mg/dL [micromol/L]) |
|---|---|---|
< 28 | 5–6 [86–103] | 11–14 [188–239] |
28 a < 30 | 6–8 [103–137] | 12–14 [205–239] |
30 a < 32 | 8–10 [137–171] | 13–16 [222–274] |
32 a < 34 | 10–12 [171–205] | 15–18 [257–308] |
34 a < 35 | 12–14 [205–239] | 17–19 [291–325] |
* Consensus-based recommendations adapted from Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK: An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. J Perinatol 32:660–664, 2012. doi: 10.1038/jp.2012.71 | ||
Como la ictericia visible puede desaparecer durante la fototerapia incluso aunque la bilirrubina sérica continúe elevada, no es posible usar el color de la piel para evaluar la gravedad de la ictericia. Debe protegerse de la luz brillante la sangre extraída para determinaciones de bilirrubina, porque la bilirrubina puede fotooxidarse rápidamente en los tubos de ensayo.
Exanguinotransfusión
Este tratamiento puede eliminar rápidamente bilirrubina de la circulación y está indicado en caso de hiperbilirrubinemia grave, que aparece la mayoría de las veces en caso de hemólisis de mecanismo inmunitario. Se extraen pequeños volúmenes de sangre y se los reemplaza a través de un catéter en la vena umbilical u otros accesos según se disponga para eliminar eritrocitos parcialmente hemolizados y recubiertos de anticuerpos, así como inmunoglobulinas circulantes. La sangre se sustituye por eritrocitos de donante no recubiertos que no tienen el antígeno de membrana que se une a los anticuerpos circulantes. Es decir, se utiliza la sangre de tipo O si el recién nacido está sensibilizado con los antígenos de Acinetobacter y se utiliza sangre Rh negativo si el recién nacido está sensibilizado con el antígeno Rh. Dado que los glóbulos rojos de donantes adultos tienen más sitios antigénicos ABO que las células fetales, la transfusión de un tipo específico intensificará la hemólisis. Sólo la hiperbilirrubinemia no conjugada puede causar kernícterus, de manera que si hay aumento de bilirrubina conjugada, debe utilizarse la concentración de bilirrubina no conjugada en lugar de la bilirrubina total para determinar la necesidad de exanguinotransfusión.
En los recién nacidos de términos, las indicaciones específicas son bilirrubina sérica ≥ 20 mg/dL (≥ 342 micromol/L) a las 24-48 h o ≥ 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) a > 48 h y fracaso de la fototerapia para inducir un descenso de 1 a 2 mg/dL (17 a 34 mcmol/L) dentro de las 4 a las 6 h de iniciada o ante los primeros signos clínicos de kernícterus, independientemente de las concentraciones de bilirrubina. Si la concentración de bilirrubina sérica es > 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) cuando se examina por primera vez al recién nacido, debe prepararse la exanguinotransfusión por si la fototerapia intensiva no reduce la concentración de bilirrubina.
Se sugirieron umbrales para los recién nacidos < 35 semanas de edad gestacional (véase tabla Umbrales sugeridos* para iniciar la fototerapia o la exanguinotransfusión en recién nacidos de 35 semanas de edad gestacional). Anteriormente, algunos médicos utilizaban criterios basados únicamente en el peso del paciente, pero estos criterios han sido sustituidos por las directrices más específicas ya descritas.
La mayoría de las veces, se intercambian 160 mL/kg (el doble del volumen sanguíneo total del recién nacido) de concentrado de eritrocitos en 2 a 4 h; una alternativa consiste en efectuar 2 intercambios sucesivos de 80 mL/kg cada uno en 1 a 2 h. Para realizar el intercambio, se extrae un volumen de sangre y después se los reemplaza de inmediato por sangre transfundida. El volumen de cada uno puede variar según el tamaño del bebé, pero los volúmenes suelen estar cerca de 20 mL para el recién nacido de término de tamaño promedio. Se repite este procedimiento hasta que se reemplaza el volumen total deseado. En recién nacidos en estado crítico o prematuros, se utilizan alícuotas de 5 a 10 mL para evitar cambios súbitos importantes de volemia. El objetivo es reducir la bilirrubina en casi el 50%, porque se sabe que la hiperbilirrubinemia puede rebotar a alrededor del 60% de la concentración pretransfusión en el término de 1 a 2 h. Asimismo, es habitual reducir la concentración diana en 1-2 mg/dL (17 a 34 micromol/L) en cuadros que aumentan el riesgo de kernícterus (p. ej., ayuno, sepsis, acidosis). A veces, deben repetirse las exanguinotransfusiones si las concentraciones de bilirrubina se mantienen altas. Por último, hay riesgos y complicaciones en el procedimiento, y el éxito de la fototerapia ha reducido la frecuencia de la exanguinotransfusión.
Conceptos clave
La ictericia neonatal es causada por aumento de la producción de bilirrubina, disminución de la eliminación de bilirrubina o incremento de la circulación enterohepática.
Algo de ictericia es normal en los recién nacidos.
El riesgo varía según la edad posnatal, el valor de bilirrubina total sérica, la prematurez y la salud del recién nacido.
El tratamiento depende de la causa y el grado de elevación de la bilirrubina; cuanto más prematuro el recién nacido, menor es el nivel umbral para el tratamiento.
Los tratamientos definitivos son fototerapia y exanguinotransfusión.
Más información
El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
American Academy of Pediatrics technical report: Using phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in neonates who are ≥ 35 weeks gestation
