El linfoma de Hodgkin es una proliferación maligna diseminada de células del sistema linforreticular, que compromete fundamentalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y la médula ósea. Los síntomas típicamente son linfadenopatías indoloras, a veces con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso no deliberado, prurito, esplenomegalia y hepatomegalia. El diagnóstico se basa en la biopsia de ganglios linfáticos. El tratamiento es curativo en la mayoría de los casos y consiste en quimioterapia con o sin otras modalidades de tratamiento, incluidos conjugados anticuerpo-fármaco, inmunoterapia y radioterapia.
(Véase también Generalidades sobre los linfomas).
En los Estados Unidos, se diagnostican alrededor de 8.000 nuevos casos de linfoma de Hodgkin anualmente, y alrededor de 900 personas mueren a causa de la enfermedad. El cociente sexo masculino:sexo femenino es de 1,4:1. El linfoma de Hodgkin es raro antes de los 10 años de edad y es más frecuente entre los 15 y 40 años; se observa un segundo pico en individuos > 60 años.
Fisiopatología del linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin se debe a la transformación clonal de células originadas en los linfocitos B, lo que genera las células binucleadas patognomónicas de Reed-Sternberg.
La causa se desconoce, pero la susceptibilidad genética (p. ej., los antecedentes familiares) y las asociaciones ambientales desempeñan un papel. Las asociaciones ambientales relacionadas con el linfoma de Hodgkin incluyen antecedentes de tratamiento con fenitoína, radioterapia o quimioterapia e infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) o HIV. El riesgo aumenta ligeramente en personas con
Ciertos tipos de inmunosupresión (p. ej., pacientes postrasplante que toman inmunosupresores)
Trastornos de inmunodeficiencia congénita (p. ej., ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich)
Ciertos trastornos autoinmunitarios (artritis reumatoide, enfermedad celíaca, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico)
La mayoría de los pacientes también presentan un defecto lentamente progresivo de la inmunidad celular (función de los linfocitos T) que, en la enfermedad avanzada, contribuye con las infecciones bacterianas frecuentes y las más infrecuentes micóticas, virales y protozorias. En la enfermedad avanzada se observa una depresión de la inmunidad humoral (producción de anticuerpos). La muerte puede ser el resultado de una infección o una enfermedad progresiva.
Síntomas y signos del linfoma de Hodgkin
La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin debutan con adenopatías cervicales. Si bien no se ha esclarecido el mecanismo, puede haber dolor rara vez en las regiones enfermas inmediatamente después de tomar bebidas alcohólicas, a veces es una indicación temprana del diagnóstico.
A medida que la enfermedad se disemina a través del sistema reticuloendotelial, en general a localizaciones contiguas, aparecen otras manifestaciones. El prurito intenso refractario a las terapias habituales puede ser un síntoma temprano. Los síntomas sistémicos incluyen fiebre, sudoración nocturna y pérdida del apetito que resulta en una pérdida de peso no intencional (> 10% del peso corporal en los 6 meses anteriores), que se conocen como "síntomas B". Estos son significativos para el pronóstico y la estadificación porque pueden indicar un compromiso de los ganglios linfáticos internos (mediastínicos o retroperitoneales), las vísceras (hígado) o la médula ósea. Suele haber esplenomegalia; la hepatomegalia es inusual. A veces se observa fiebre de Pel-Ebstein (unos pocos días de fiebre alta que alternan regularmente con algunos días a varias semanas de temperatura normal o inferior a la normal). La caquexia es frecuente a medida que avanza la enfermedad.
Bone involvement is often asymptomatic but may cause vertebral osteoblastic lesions (ivory vertebrae) and, rarely, pain with osteolytic lesions and compression fractures. Las lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas son raras, y cuando están presentes, sugieren un linfoma de Hodgkin asociado a HIV no controlado.
La compresión local por masas tumorales a menudo causa signos y síntomas, como
Ictericia debida a obstrucción intra o extrahepática de los conductos biliares
Edema localizado (linfedema) secundario a obstrucción linfática por el tumor
Disnea grave y sibilancias debidas a compresión traqueobronquial como resultado de enfermedad mediastínica
Disnea, tos y/o molestias torácicas debido a la infiltración del parénquima pulmonar, que puede simular consolidación lobular o una bronconeumonía
La invasión epidural que comprime la médula espinal puede causar paraplejía. Puede haber un síndrome de Horner y parálisis laríngea cuando las adenopatías comprimen los nervios simpáticos cervicales y laríngeos recurrentes. La compresión de raíces nerviosas provoca dolor neurálgico.
Diagnóstico del linfoma de Hodgkin
Biopsia de ganglios linfáticos
FDG-PET/TC de tórax, abdomen y pelvis para estadificación
RM si hay síntomas neurológicos
Por lo general, se sospecha un linfoma de Hodgkin en pacientes con linfadenopatías indoloras o adenopatías mediastínicas detectadas en el examen físico o en la radiografía de tórax de rutina (1). Pueden desarrollarse adenopatías similares debido a infecciones virales como mononucleosis infecciosa (EBV) o citomegalovirus (CMV), toxoplasmosis, linfoma no Hodgkin o leucemia. Se pueden observar signos parecidos en la radiografía de tórax en caso de cáncer de pulmón, sarcoidosis o tuberculosis. La evaluación de una masa mediastínica se analizará en otro apartado.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Las radiografías de tórax o las anomalías en el examen físico deben confirmarse con una tomografía computarizada o PET (positron emission tomography) de tórax para elegir el procedimiento de biopsia más eficaz. Si solo hay adenopatías mediastínicas, puede estar indicada una mediastinoscopia, una toracoscopia vídeo-asistida (VATS) o un procedimiento de Chamberlain (una toracotomía anterior izquierda limitada que permite la biopsia de ganglios mediastínicos inaccesibles por mediastinoscopia cervical). Asimismo, puede considerarse una biopsia del núcleo guiada por TC; una aspiración con aguja fina a menudo es inadecuada para el diagnóstico de linfoma de Hodgkin.
La biopsia revela células de Reed-Sternberg (células binucleadas grandes) con un infiltrado celular heterogéneo característico, que consiste en histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. El linfoma de Hodgkin clásico tiene 4 subtipos histopatológicos (véase tabla Subtipos histopatológicos dl linfoma de Hodgkin); también hay un tipo con predominio linfocítico nodular que representa solo el 5% de todos los casos de linfoma de Hodgkin. Ciertos antígenos de las células de Reed-Sternberg pueden ayudar a diferenciar el linfoma de Hodgkin del linfoma no Hodgkin, y el linfoma de Hodgkin nodular clásico del tipo con predominio linfocítico.
Cortesía de la FDA.
Por lo general, se solicita un hemograma completo con recuento diferencial, velocidad de sedimentación globular (VSG), lactato deshidrogenasa (LDH) y pruebas para evaluar las funciones renal y hepática. Los resultados de las pruebas pueden ser anormales pero no son diagnósticos.
El hemograma completo puede mostrar una ligera leucocitosis polimorfonuclear. La linfocitopenia puede ser temprana y es un factor pronóstico adverso. Se observa una eosinofilia en alrededor del 20% de los pacientes, y puede haber trombocitosis. Por lo general, aparece anemia en la enfermedad avanzada. En dicho caso, la reutilización defectuosa del hierro se caracteriza por bajas concentraciones séricas de éste, baja capacidad de fijación del hierro, aumento de la ferritina sérica e incremento del hierro en médula ósea. La pancitopenia es ocasionalmente causada por la invasión de la médula ósea, más comúnmente en el subtipo de depleción de linfocitos.
Puede haber altas concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, pero los aumentos no siempre indican compromiso de la médula ósea o hepático. Los aumentos de la fosfatasa alcalina leucocítica, la haptoglobina sérica y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar la presencia de citocinas inflamatorias del linfoma de Hodgkin agudo. Estas pruebas a veces se realizan para evaluar síntomas no específicos y pueden sugerir un linfoma de Hodgkin; no se realizan en todos los pacientes con linfoma. La velocidad de sedimentación globular (VSG), un marcador indirecto de inflamación, se solicita con mayor frecuencia y predice un resultado menos favorable.
Puede ocurrir hiperesplenismo en pacientes con marcada esplenomegalia.
Una FDG (fluorodeoxyglucose)-PET/TC combinada de tórax, abdomen y pelvis es el estudio de diagnóstico por imágenes de elección para la estadificación del linfoma de Hodgkin (véase más abajo). Las lesiones óseas se detectan más comúnmente con el uso de FDG-PET. Si no se dispone de FDG-PET/TC combinada, se realiza una tomografía computarizada con contraste de tórax, abdomen y pelvis.
En función de los hallazgos se solicitan otros estudios (p. ej., RM si hay síntomas de compresión medular). Por lo general, solo se realiza una biopsia de médula ósea si no se obtiene una PET/TC y si los hallazgos pueden alterar el tratamiento. Otras pruebas recomendadas incluyen fracción de eyección cardíaca si se anticipa el uso de antraciclinas y pruebas de función pulmonar si se considera la administración de bleomicina.
Estadificación
Después del diagnóstico, se determina el estadio para orientar el tratamiento. El sistema de estadificación de Lugano comúnmente utilizado (véase tabla Estadificación de Lugano de los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin) incorpora
Síntomas
Hallazgos del examen físico
Rsultados de los estudios de diagnóstico por imágenes, como radiografía de tórax, TC de tórax, abdomen y pelvis, estudios de diagnóstico por imágenes funcionales con FDG-PET.
A veces biopsia de médula ósea
No se requiere laparotomía para la estadificación.
Referencia del diagnóstico
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Pronóstico del linfoma de Hodgkin
Alrededor del 85 al 90% de los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado se curan, en comparación con el 75 al 80% de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado. La enfermedad en estadio limitado se subdivide con frecuencia en grupos con pronóstico favorable y desfavorable. La enfermedad desfavorable se basa en factores de riesgo, como por ejemplo
Presencia de enfermedad voluminosa
≥ 4 sitios ganglionares involucrados
Edad > 50 años
La velocidad de sedimentación globular (VSG) > 50 mm/hora sin síntomas B o > 30 mm/hora con síntomas B (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna)
Los factores de riesgo para el linfoma de Hodgkin en estadio avanzado incluyen
Sexo masculino
Edad > 45 años
Signos de inflamación inducida por el tumor (baja albúmina, anemia, leucocitosis y linfopenia)
Sin embargo, la selección de los factores de riesgo a utilizar en la estimación del pronóstico aún está sujeta a revisión. Los pacientes que no logran una remisión completa con el tratamiento o que recaen dentro de los 12 meses tienen mal pronóstico.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Quimioterapia
Anticuerpo-fármaco conjugado (p. ej., brentuximab vedotin)
Inmunoterapia (p. ej., inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors])
Radioterapia
A veces, autotrasplante de células madre autólogas
La elección de la modalidad terapéutica es compleja y depende del estadio preciso de la enfermedad. Antes del tratamiento y cuando corresponda, debe proponerse a los hombres conservar espermatozoides en un banco de esperma, y las mujeres deben analizar opciones para preservar la fertilidad con sus oncólogos un especialista en fertilidad.
Tratamiento inicial
Por lo general, la enfermedad en estadio limitado se trata con un esquema abreviado de quimioterapia compuesto por doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) con radioterapia o sin ella. En caso de enfermedad mediastínica voluminosa, la quimioterapia puede ser de mayor duración o de un tipo diferente, y a menudo se incluye radioterapia.
La enfermedad en estadio avanzado puede tratarse sobre la base de los hallazgos de uno de los dos grandes ensayos aleatorizados. En el ensayo RATHL (Terapia adaptada a la respuesta en el linfoma de Hodgkin avanzado), los pacientes fueron tratados con ABVD, y aquellos que tuvieron una PET negativa después de 2 ciclos recibieron 4 ciclos adicionales con AVD (sin bleomicina), mientras que los que tuvieron una PET positiva recibieron BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona [1]). En el ensayo ECHELON-1, los pacientes tratados con AVD más el conjugado anticuerpo anti-CD30- brentuximab vedotin tuvieron resultados superiores a los pacientes tratados con ABVD, con mayor beneficio aparente en los pacientes más jóvenes con mayor riesgo (2, 3). La bleomicina generalmente se evita en pacientes > 60 años debido al aumento del riesgo de toxicidad pulmonar, y el manejo óptimo de los pacientes mayores o frágiles no está estandarizado.
Tratamiento posterior
Múltiples regímenes de quimioterapia de segunda línea se consideran aceptables para los pacientes que no se curan con la terapia de primera línea. Para los pacientes que logran una buena respuesta a la terapia de segunda línea, se debe considerar la quimioterapia en altas dosis y el trasplante de células madre autólogas, mientras que los que no responden pueden ser candidatos para líneas de terapia subsiguientes o el trasplante alogénico de células madre.
El brentuximab vedotin y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab pueden usarse para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin que han recibido al menos 2 formas previas de tratamiento, pero se utilizan cada vez con mayor frecuencia en regímenes de segunda línea.
Complicaciones del tratamiento
La quimioterapia, particularmente con agentes alquilantes (mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina), doxorubicina y etopósido, aumenta el riesgo leucemia entre 3 y 10 años después del tratamiento. La radioterapia aumentan el riesgo de tumores sólidos malignos (p. ej., mamarios, digestivos, pulmonares, tiroideos, de partes blandas). La doxorrubicina y la radiación mediastínica aumentan el riesgo de miocardiopatía, aterosclerosis coronaria y valvulopatía. La bleomicina puede inducir una lesión pulmonar, que puede ser grave y rara vez mortal.
Control posterior al tratamiento
Todos los pacientes que no tienen una PET negativa al final de la terapia de inducción deben someterse a una biopsia o ser seguidos de cerca con estudios de diagnóstico por imágenes seriados; si hay enfermedad residual, se requiere tratamiento adicional. Una vez en remisión, se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de recaída durante 5 años. En aquellos pacientes con manifestaciones de recidiva, que se definen como la reaparición de la enfermedad en los sitios donde se hallaba o en sitios nuevos, deben obtenerse imágenes con PET/TC o solo TC. Los estudios de diagnóstico por imágenes programados en forma sistemática no son obligatorios en pacientes asintomáticos. Para el cronograma de vigilancia postratamiento, véase tabla Vigilancia postratamiento del linfoma de Hodgkin.
Referencias del tratamiento
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
Conceptos clave
El linfoma de Hodgkin se origina en las células B.
Los pacientes habitualmente se presentan con adenopatías indoloras o con una adenopatía mediastínica o cervical incidental descubierta en la radiografía de tórax o el examen físico.
La biopsia muestra células patognomónicos, binucleadas de Reed-Sternberg.
La mayoría de los pacientes se curan con quimioterapia combinada y a veces terapias sistémicas o radioterapia adicionales.
Las opciones terapéuticas subsiguientes incluyen quimioterapia en altas dosis, trasplante autólogo de células madre o brentuximab vedotin y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab.
Más información
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Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals : proporciona recursos educativos para profesionales de la salud, así como información para la derivación de los pacientes
