Tratamiento de los efectos adversos del tratamiento oncológico

La disminución de los niveles de eritrocitos es común en pacientes con cáncer. La disminución de los eritrocitos se debe al efecto directo del cáncer (en especial en cánceres de sangre y de médula ósea como leucemias, linfomas y mieloma múltiple) y a los efectos de la terapia oncológica, en especial los fármacos convencionales contra el cáncer (quimioterapia). A menudo, la anemia no requiere tratamiento. Algunos pacientes, en especial aquellos con enfermedades concomitantes como enfermedad cardiovascular arteriosclerótica, pueden beneficiarse con las transfusiones de eritrocitos. Otros pueden beneficiarse al recibir eritropoyetina recombinante, que puede sustituir a las transfusiones de eritrocitos. Algunos datos sugieren que el uso de eritropoyetina puede tener efectos adversos sobre el pronóstico del cáncer y que esta es protrombótica. Existen guías para la transfusión de eritrocitos y el uso de eritropoyetina, pero las recomendaciones son controvertidas (1).

La disminución de la concentración de plaquetas es común en pacientes con cáncer. La disminución de las plaquetas se debe a un efecto directo del cáncer (en especial, cánceres de la sangre y de médula ósea como leucemias, linfomas y mieloma múltiple) y a los efectos de la terapia oncológica, en especial los fármacos quimioterápicos convencionales. El riesgo de hemorragia es inversamente proporcional al recuento de plaquetas (véase tabla Recuento de plaquetas y riesgo de hemorragia). Las concentraciones plaquetarias < 10.000/microL (10 × 10⁹/L) son peligrosos y requieren transfusiones de plaquetas. Se han utilizado hormonas clonadas molecularmente, como eltrombopag y avatrombopag, que estimulan a los megacariocitos para producir plaquetas.

La depleción de leucocitos de los hemoderivados transfundidos puede prevenir la aloinmunización plaquetaria y debe utilizarse en pacientes en quienes se prevé la necesidad de transfundir plaquetas durante múltiples cursos de quimioterapia o para candidatos a trasplantes de células hematopoyéticas. La depleción de leucocitos también reduce la probabilidad de la infección por citomegalovirus.

Una disminución de la concentración de granulocitos es común en pacientes con cáncer. La neutropenia se considera una reducción en el recuento de neutrófilos en sangre hasta < 1500/mcL (< 1,5 × 10⁹/L) en pacientes blancos y < 1200/mcL (< 1,2 × 10⁹/L) en personas con ascendencia africana (véase también Neutropenia). La disminución del recuento de granulocitos es el resultado de un efecto directo del cáncer (especialmente los cánceres de sangre y médula ósea como leucemias, linfomas y mieloma múltiple) y de la terapia contra el cáncer, especialmente los fármacos de quimioterapia convencionales. El riesgo de infección es inversamente proporcional al recuento de granulocitos. Una concentración de granulocitos < 500/microL (0,5 × 10⁹/L) aumenta notablemente el riesgo de infección. Las medidas para proteger contra la infección, como usar una máscara, el lavado de manos y el aislamiento protector, son importantes. A veces se utilizan salas de flujo de aire laminar (LAF), pero no han demostrado ser eficaces. A veces se administran antibióticos orales no absorbibles profilácticos. Cuando se anticipa un intervalo prolongado de niveles bajos de granulocitos, a veces se administran fármacos antimicóticos y antivirales profilácticos, incluidos fármacos para prevenir Pneumocystis jirovecii. En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y tienen una incidencia esperada de neutropenia febril > 20%, se deben administrar factores de crecimiento mieloides de manera profiláctica, como filgrastrim, sargramostim o pegfilgastrim, junto con la quimioterapia (2, 3).

Los pacientes afebriles con neutropenia requieren seguimiento ambulatorio estricto para detectar fiebre, y se les debe indicar que eviten el contacto con personas enfermas o lugares frecuentados por gran número de personas (p. ej., centros comerciales, aeropuertos). Si bien la mayoría de los pacientes no requieren antibióticos, aquellos con inmunosupresión grave a veces reciben trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) (un comprimido de doble concentración/día) como profilaxis contra Pneumocystis jirovecii. En pacientes trasplantados u otros que reciben quimioterapia en alta dosis, debe considerarse profilaxis antiviral (aciclovir 800 mg por vía oral 2 veces al día o 400 mg IV cada 12 h) si las pruebas serológicas son positivas para virus herpes simple.

La aparición de fiebre> 38,5° C en dos o más ocasiones en un paciente con neutropenia es una emergencia médica. Debe realizarse una evaluación exhaustiva para detectar posibles fuentes de infección y realizar hemocultivos. Por lo general se administran antibióticos sistémicos de amplio espectro antes de conocer los resultados del cultivo y modificar la terapia según sea necesario. Los pacientes con fiebre persistente que no responden a los antibióticos a menudo comienzan con medicamentos antimicóticos sistémicos y a veces antivirales. La evaluación debe incluir radiografía de tórax y cultivos de sangre, esputo, orina, materia fecal y cualquier lesión sospechosa de piel. La exploración incluye posibles sitios de abscesos (p. ej., piel, orejas, senos, área perirrectal), piel y mucosas para detectar lesiones herpéticas, retina para detectar lesiones vasculares sugestivas de embolias infecciosas y sitios de catéteres. Se deben evitar el examen rectal y los termómetros rectales. Otras evaluaciones deben guiarse por los hallazgos clínicos.

Los pacientes neutropénicos febriles deben recibir antibióticos de amplio espectro elegidos sobre la base del organismo más probable. Los esquemas habituales consisten en cefepima o ceftazidima en dosis de 2 g IV cada 8 h inmediatamente después de obtener las muestras para cultivo. Si hay infiltrados pulmonares difusos, debe buscarse el P. jirovecii en esputo y, si es positivo, iniciar el tratamiento apropiado. Si la fiebre resuelve dentro de las 72 h de iniciados los antibióticos empíricos, estos se continúan hasta que el recuento de neutrófilos sea > 500/microL (0,5 × 10⁹/L). Si la fiebre persiste, deben agregarse fármacos antimicóticos. Se efectúa también una revaluación en busca de una infección (que, a menudo, incluye TC de tórax y abdomen).

Las concentraciones de granulocitos pueden aumentarse administrando factores de crecimiento mieloides clonados molecularmente, como factores estimulantes de colonias (CSF) de granulocitos/macrófagos (GM), como filgrastim, sargramostim y peg-filgrastim. Hay pautas para el uso apropiado de estos fármacos (2). En algunos pacientes con neutropenia relacionada con la quimioterapia, en especial después de quimioterapia en alta dosis, puede usarse el factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) para acortar la duración de la neutropenia. Se pueden usar G-CSF 5 mcg/kg por vía subcutánea 1 vez al día hasta 14 días y formas de acción más prolongada (p. ej., pegfilgrastim 6 mg por vía subcutánea en dosis única 1 vez por ciclo de quimioterapia) para acelerar la recuperación de los leucocitos. Estos fármacos no deben administrarse en las primeras 24 h después de la quimioterapia, y en el caso del pegfilgrastim, deben transcurrir por lo menos 14 días hasta la siguiente dosis de quimioterapia planificada. Estos fármacos se inician cuando comienza la fiebre o la sepsis o, en pacientes de alto riesgo afebriles, cuando el recuento de neutróflios cae a < 500/microL.

Muchos centros realizan tratamiento ambulatorio con G-CSF de algunos pacientes de bajo riesgo con fiebre y neutropenia. Los candidatos no deben presentar hipotensión, alteración del sensorio, dificultad respiratorio, dolor no controlado ni enfermedades graves, como diabetes, cardiopatía o hipercalcemia. En estos casos, el esquema requiere seguimiento diario y a menudo implica la necesidad de servicios de enfermería ambulatoria e infusiones domiciliarias de antibióticos. Algunos esquemas incluyen antibióticos orales, como ciprofloxacina 750 mg por vía oral 2 veces al día más amoxicilina/clavulanato 875 mg por vía oral 2 veces al día o 500 mg por vía oral 3 veces al día. Si no hay ningún programa institucional definido para el tratamiento y seguimiento de casos de fiebre y neutropenia en contexto ambulatorio, se requiere hospitalización.

1. 1. Bohlius J, Bohlke K, Castelli R, et al: Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 37(15):1336–1351, 2019. doi: 10.1200/JCO.18.02142

2. 2. Crawford J, Becker PS, Armitage JO, et al: Myeloid Growth Factors, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 15, 12; 10.6004/jnccn.2017.0175

3. 3. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 33(28):3199–3212, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488

La anorexia es común en pacientes con cáncer y puede ser causada por el cáncer directamente o como consecuencia de la(s) terapia(s) oncológica(s). La pérdida de más del 10% del peso corporal ideal predice un pronóstico adverso. Deben realizarse esfuerzos para mantener una nutrición razonable. A veces se necesita nutrición parenteral parcial o total (NPT). Los pacientes con interrupción quirúrgica del tracto gastrointestinal pueden necesitar una gastrostomía de alimentación. Los fármacos que pueden aumentar el apetito incluyen corticosteroides, acetato de megestrol, esteroides androgénicos y dronabinol. No está claro si estos fármacos reducen de manera convincente la anorexia, revierten la pérdida de peso, mejoran la calidad de vida o prolongan la supervivencia. Algunos esteroides, como la testosterona, están contraindicados en pacientes con cáncer de próstata o de hígado.

El estreñimiento es común en pacientes con cáncer y a menudo es exacerbado por los opiáceos utilizados para tratar el dolor. Debe indicarse un laxante estimulante, como senna 2 comprimidos por vía oral al acostarse (máximo 8 comprimidos/día) o bisacodilo 5-15 mg por vía oral al acostarse, cuando se anticipa la administración reiterada de opiáceos. El estreñimiento establecido puede tratarse con diversos fármacos (p. ej., bisacodilo 5 a 15 mg por vía oral cada 24 h, leche de magnesia 15 a 30 mL (10-20 g) por vía oral al acostarse, lactulosa 15-30 mL cada 12-24 h, citrato de magnesio 195 a 300 mL por vía oral una vez cada 24 horas). Deben evitarse enemas y supositorios en pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

La diarrea es frecuente después de la quimioterapia, la terapia biológica y la radioterapia, en especial si se incluye el abdomen y/o la pelvis en el campo de radiación. Por lo general, se trata con loperamida 2 a 4 mg por vía oral después de cada deposición blanda; o difenoxilato/atropina 2,5-5 mg por vía oral cada 6 horas. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de varios factores. Los pacientes con cáncer que están tomando antibióticos de amplio espectro pueden infectarse con Clostridioides (antes denominado Clostridium) difficile, y deben ser evaluados y tratados con vancomicina. Los pacientes con cánceres colorrectales inferiores pueden tener una colostomía de derivación, lo que complica el tratamiento de la diarrea.

Las lesiones bucales como la inflamación y las úlceras son comunes en pacientes que reciben quimioterapia y/o radioterapia. A veces, estas lesiones se complican con infección, a menudo por Candida albicans. La candidiasis suele tratarse con nistatina.

La candidiasis bucal puede tratarse con nistatina en suspensión oral, 4-6 mL (400.000-600.000 unidades) 4 veces al día, pastillas de clotrimazol 10 mg 4 veces al día o fluconazol 100 mg por vía oral 1 vez al día.

La mucositis debida a radioterapia puede causar dolor e impedir una ingesta oral suficiente, lo que provoca desnutrición y pérdida de peso. Los colutorios con analgésicos y los anestésicos tópicos (lidocaína viscosa al 2% 5-10 mL cada 2 h u otras mezclas existentes en el mercado) antes de las comidas, una dieta blanda sin alimentos ni jugos cítricos y evitar los extremos de temperatura puede permitir que los pacientes coman y mantengan el peso. De no ser así, puede ser útil una sonda alimentaria si el intestino delgado es funcional. En la mucositis grave con diarrea o alteración funcional del intestino, puede requerirse alimentación parenteral.

Las náuseas y los vómitos son comunes en pacientes con cáncer, en forma independiente de que estén recibiendo terapia para el cáncer, y disminuyen la calidad de vida. Las variables que predicen la probabilidad de causar náuseas y vómitos secundarios a los fármacos contra el cáncer son

• Tipo de fármaco(s)

• Dosis

• Cómo se administra el fármaco

• Con qué frecuencia se administra el fármaco

• Interacciones entre fármacos antitumorales

• Interacciones entre los antineoplásicos y los fármacos administrados para tratar el dolor relacionado con el cáncer

Algunos fármacos quimioterápicos tienen más probabilidades de causar náuseas y vómitos, como los que contienen platino, como cisplatino y oxaliplatino. Los pacientes tratados con otras modalidades de cáncer, como radioterapia, hormonas, terapia biológica y terapia inmunitaria, también pueden tener náuseas y vómitos. Varios fármacos son eficaces para controlar y/o prevenir las náuseas y los vómitos:

• Los antagonistas de los receptores de serotonina son los fármacos más eficaces, pero también los más costosos. Casi no se observa toxocidad con el granisetrón y el ondansetrón, aparte de cefalea e hipotensión ortostática. Se administra una dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón o una dosis de 10 mcg/kg de granisetrón por vía IV 30 min antes de la quimioterapia. Pueden repetirse las dosis de ondansetrón 4 y 8 h después de la primera dosis. La eficacia contra fármacos muy emetógenos, como los complejos de platino, puede mejorarse mediante la administración concomitante de dexametasona 8 mg IV administrados 30 min antes de la quimioterapia con dosis repetidas de 4 mg IV cada 8 h.

• Un antagonista de la sustancia P/neurocinina-1, el aprepitant, puede disminuir las náuseas y vómitos debidos a quimioterapia emetógena. La dosis es de 125 mg por vía oral 1 h antes de la quimioterapia el día 1 y después 80 mg por vía oral 1 h antes de la quimioterapia los días 2 y 3.

• Otros antieméticos tradicionales, como fenotiazinas (p. ej., proclorperazina 10 mg IV cada 8 h, prometazina 12,5 a 25 mg por vía oral o IV cada 8 h) y metoclopramida 10 mg por vía oral o IV administrados 30 min antes de la quimioterapia con dosis repetidas cada 6-8 h, son alternativas limitadas para pacientes con náuseas y vómitos de leves a moderados.

• El dronabinol (Δ-9-tetrahidrocannabinol [THC]) es un tratamiento alternativo de las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia. El THC es el principal componente psicoactivo de la marihuana. Se desconoce su mecanismo de acción antiemético, pero los cannabinoides se unen a receptores opiáceos del prosencéfalo y pueden inhibir indirectamente el centro del vómito. El dronabinol se administra en dosis de 5 mg/m² por vía oral de 1 a 3 h antes de la quimioterapia, con dosis repetidas cada 2-4 h después del comienzo de la quimioterapia (máximo de 4-6 dosis/día). Sin embargo, su biodisponibilidad oral es variable, no es eficaz para inhibir las náuseas y vómitos de los esquemas de quimioterapia basados en platino y presenta efectos adversos significativos (p. ej., somnolencia, hipotensión ortostática, sequedad bucal, cambios del estado de ánimo, alteraciones visuales y de la sensación de tiempo). Puede ser más eficaz fumar marihuana. En algunos estados, puede obtenerse legalmente marihuana con este fin, aunque la ley federal aún prohibe su uso. Se la utiliza con menor frecuencia debido a los obstáculos para conseguirla y porque muchos pacientes no pueden tolerar fumar.

• Las benzodiazepinas, como lorazepam 1-2 mg por vía oral o IV administrados de 10 a 20 min antes de la quimioterapia, con dosis repetidas cada 4-6 h según sea necesario, a veces son útiles para las náuseas y vómitos resistentes al tratamiento o anticipatorios.

El síndrome de lisis tumoral se desarrolla porque la muerte rápida de las células cancerosas como resultado de fármacos citotóxicos y algunos tipos de inmunoterapia (p. ej., tratamiento con células CAR-T), libera componentes intracelulares en el torrente sanguíneo, en particular ácidos nucleicos (que se degradan en ácido úrico y causan hiperuricemia), fosfato y potasio. El ácido úrico puede precipitar en los túbulos renales y causar lesión renal aguda (véase también Nefropatía aguda por uratos). En función del producto fosfato × calcio, la hiperfosfatemia puede inducir el depósito de fosfato de calcio en los túbulos renales y en el sistema de conducción cardíaco; también puede conducir a hipocalcemia, que puede causar tetania. La hiperpotasemia puede causar arritmias cardíacas. Los síntomas de la lisis tumoral incluyen letargo, anorexia, náuseas, vómitos y convulsiones.

El síndrome de lisis tumoral se observa principalmente en las leucemias y los linfomas, pero también puede aparecer en otros cánceres hematológicos y, rara vez, luego del tratamiento de cánceres sólidos. Las vacunas de células T utilizadas para tratar las leucemias de células B pueden precipitar las lisis tumoral y la liberación de citocinas que pone en peligro la vida días o semanas después de la vacunación.

Los criterios diagnósticos para el síndrome de lisis tumoral incluyen

• Lesión renal aguda

• Hipocalcemia (calcio < 7 mg/dL [< 1,75 mmol/L])

• Hiperuricemia (ácido úrico > 8 mg/dL [> 0,48 mmol/L])

• Hiperfosfatemia (fósforo > 6,5 mg/dL [> 2 mmol/L])

• Hiperpotasemia (potasio > 6 mEq/L [> 6 mmol/L])

El tratamiento del síndrome de lisis tumoral se basa en alopurinol en dosis de 200-400 mg/m² 1 vez al día, hasta un máximo 600 mg/día, y solución fisiológica por vía IV para lograr una diuresis > 2 L/día, con control de laboratorio y monitorización cardíaca estricta. Si bien algunos médicos recomiendan bicarbonato de sodio IV para alcalinizar la orina y aumentar la solubilización del ácido úrico, la alcalinización puede favorecer el depósito de fosfato de calcio en pacientes con hiperfosfatemia, y debe evitarse un pH > 7. El tratamiento de la hiperpotasemia se administra dependiendo de la concentración sérica de potasio y puede incluir fármacos hipoglucemiantes orales, calcio, glucosa e insulina por vía intravenosa. El tratamiento de la hipocalcemia se realiza con calcio IV, pero como este puede determinar un aumento de la precipitación de fosfato de calcio, no debe administrarse calcio en la hipocalcemia asintomática, a menos que se corrija la hiperfosfatemia. Los pacientes sintomáticos con hipocalcemia (p. ej., con arritmias, tetania) deben recibir calcio IV en forma independiente de la concentración sérica de fosfato.

La prevención del síndrome de lisis tumoral es deseable. A menudo, es posible anticipar el desarrollo de un síndrome de lisis tumoral (p. ej., cuando se tratan cánceres con recambio celular rápido) y administrar grandes volúmenes de líquido y alopurinol o rasburicasa antes de comenzar la quimioterapia y, a veces, la inmunoterapia (como anticuerpos monoclonales biespecíficos o células T CAR) para proteger los riñones del daño por el ácido úrico. Los pacientes deben recibir hidratación IV abundante para inducir una diuresis de por lo menos 100 mL/h antes del tratamiento. Los pacientes también deben recibir alopurinol durante no menos de 2 días previos a la quimioterapia y durante ella; en los pacientes con alta carga celular, este esquema puede continuarse durante 10-14 días después del tratamiento. La rasburicasa es una enzima que oxida el ácido úrico en alantoína (una molécula más soluble) y se administra en dosis de 0,15 a 0,2 mg/kg IV durante 30 minutos una vez al día durante 5 a 7 días, por lo general iniciada entre 4 y 24 horas antes del primer tratamiento de quimioterapia. Los efectos adversos pueden ser anafilaxia, hemólisis, hemoglobinuria y metahemoglobinemia.

Existen guías para la evaluación y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral (1, 2).

El síndrome de liberación de citocinas está relacionado con el síndrome de lisis tumoral, pero es distinto. El síndrome de liberación de citocinas se produce cuando un gran número de células inmunitarias se activa y libera citocinas inflamatorias, como la interleucina (IL)-6 y el interferón gamma. Es una complicación frecuente de las inmunoterapias, como los anticuerpos monoclonales biespecíficos o las células T CAR.

Las características clínicas incluyen fiebre, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, exantema y cefalea. Los signos incluyen taquipnea, taquicardia, hipopresión arterial, temblor, pérdida de coordinación, convulsiones y delirio.

Las características típicas incluyen

• Hipoxia

• Aumento de la presión diferencial

• Aumento o disminución del gasto cardíaco

• Aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN), el dímero D, las enzimas hepáticas y la bilirrubina

• Bajo nivel de fibrinógeno

La clasificación del síndrome de liberación de citocinas (3) es la siguiente:

• Grado 1: los síntomas (p. ej., fiebre, náuseas, fatiga, cefalea, mialgias, malestar general) no ponen en peligro la vida y solo requieren tratamiento sintomático

• Grado 2: síntomas que requieren y responden a la intervención moderada con suplementos de oxígeno de hasta 40% de FiO2, hipotensión que responde a líquidos o baja dosis de vasopresores o toxicidad orgánica de grado 2

• Grado 3: síntomas que requieren y responden a la intervención agresiva con suplementos de oxígeno ≥ 40% de FiO2, hipotensión que requiere dosis altas o vasopresores múltiples, toxicidad orgánica grado 3 o transaminitis grado 4

• Grado 4: síntomas que amenazan la vida, incluida la necesidad de asistencia respiratoria o toxicidad orgánica grado 4 (excluyendo transaminitis).

• Grado 5: Muerte

La terapia del CRS (síndrome de liberación de citocinas) de bajo grado es sintomática. El CRS de grado moderado requiere oxigenoterapia y líquidos y uno o más fármacos hipotensores para elevar la tensión arterial. Los CRS de grado moderado y alto (es decir, grados 3 y 4) se tratan con fármacos inmunosupresores, como corticosteroides. Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6 (IL-6), también se usa en el síndrome de liberación de citocinas grave.

El síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) es un síndrome neuropsiquiátrico que puede ocurrir en algunos pacientes con cáncer tratados con inmunoterapia. También está relacionado con la toxicidad mediada por citocinas y se ha denominado síndrome de encefalopatía con liberación de citocinas (CRES). Los síntomas incluyen confusión, disminución del nivel de consciencia, alteración de la atención, letargo, cambios en el estado mental, agitación psicomotriz, mareos, espasmos musculares y debilidad muscular (1).

La neurotoxicidad leve se maneja sintomáticamente. La neurotoxicidad más grave se trata con dexametasona o metilprednisolona. Los pacientes con neurotoxicidad grave pueden necesitar tratamiento en la unidad de cuidados intensivos.

1. 1. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 149(4):578–586, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08143.x

2. 2. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 26(16):2767–2778, 2008. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0177

3. 3. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al: ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 25(4):625–638, 2019. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758