El carcinoma de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en hombres y mujeres en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden incluir tos, malestar o dolor en el tórax, pérdida de peso y, con menor frecuencia, hemoptisis; sin embargo, muchos pacientes se presentan con enfermedad metastásica con o sin ningún síntoma clínico. El diagnóstico se hace en general por radiografía de tórax o exploración por TC y se confirma por biopsia. Según el estadio de la enfermedad, el tratamiento consiste en cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estas modalidades. Durante las últimas décadas, el pronóstico de un paciente con cáncer de pulmón fue malo, con sólo 15% de los pacientes que sobrevive 5 años desde el momento del diagnóstico. Para los pacientes con enfermedad en estadio IV (metastásica), la tasa de supervivencia a los 5 años fue 1%. Sin embargo, los resultados han mejorado debido a la identificación de ciertas mutaciones que pueden ser objetivos para la terapia y las tasas actuales de supervivencia a 5 años son del 19% (23% para las mujeres y 16% para los hombres).
En 2023, se estima que se diagnosticarán 238.340 nuevos casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos (120.790 en mujeres y 117.550 en hombres), y 127.070 personas morirán a causa de la enfermedad (1).
Referencia general
1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17-48, 2023. doi:10.3322/caac.21763
Etiología del carcinoma de pulmón
La causa más importante de cáncer de pulmón, responsable de alrededor del 85% de los casos, es
Tabaquismo (1)
El riesgo de cáncer difiere según la edad, la intensidad y la duración del tabaquismo.
El riesgo de cáncer de pulmón aumenta con la exposición combinada a toxinas y tabaquismo. Otros factores de riesgo posibles o confirmados incluyen la contaminación del aire, fumar marihuana, la exposición activa y pasiva al humo del cigarrillo y la exposición a agentes carcinógenos (p. ej., el amianto, la radiación, el radón, el arsénico, los cromatos, el níquel, los éteres del clorometilo, los hidrocarburos aromáticos policíclicos, el gas mostaza, las emisiones de horno de coque, humo de cocinas primitivas, la calefacción en chozas o cabañas). El riesgo de cáncer de pulmón asociado con los sistemas electrónicos de suministro de nicotina (p. ej., los cigarrillos electrónicos) aún no se ha determinado, aunque se cree que los productos de la combustión del tabaco son los principales carcinógenos.
El riesgo de cáncer disminuye después de dejar de fumar, pero nunca regresa al riesgo basal que presentan los que nunca fumaron. Cerca del 15 al 20% de las personas que desarrollan cáncer de pulmón nunca ha fumado o lo ha hecho mínimamente.
La exposición al radón en el hogar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón y es la segunda causa principal de cáncer de pulmón en los Estados Unidos (2).
La inflamación crónica aumenta el riesgo de muchos cánceres, incluido el cáncer de pulmón. Por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la deficiencia de alfa-1 antitripsina y la fibrosis pulmonar aumentan la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Las personas cuyos pulmones presentan cicatrices por otras enfermedades pulmonares (p. ej., tuberculosis) corren un riesgo potencialmente mayor de cáncer de pulmón. Asimismo, los fumadores activos y que toman suplementos de beta-caroteno tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.
Factores genéticos
Las células epiteliales respiratorias requieren una exposición prolongada a los agentes que promueven el cáncer y la acumulación de múltiples mutaciones genéticas antes de convertirse en neoplásicas (un efecto llamado carcinogenia de campo).
En algunos pacientes con cáncer de pulmón, las mutaciones secundarias o adicionales en los genes que estimulan el crecimiento celular (KRAS, MYC) causan alteraciones en la señalización del receptor del factor de crecimiento (EGFR, HER2) y pueden contribuir a la proliferación incontrolada de células anormales.
Además, las mutaciones que inhiben los genes supresores tumorales (p. ej., TP53, APC) pueden conducir al cáncer. Otras mutaciones que pueden ser responsables incluyen la translocación EML4-ALK y las mutaciones en ROS1, BRAF, y PIK3CA.
Los genes como estos, que son los principales responsables del cáncer de pulmón, se denominan mutaciones conductoras oncogénicas. Aunque las mutaciones oncogénicas conductoras pueden causar o contribuir al cáncer de pulmón entre los fumadores, es especialmente probable que estas mutaciones sean una causa de cáncer de pulmón entre los que nunca fumaron. En 2014, el Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) encontró mutaciones conductoras en el 64% de 733 cánceres de pulmón. Este grupo incluyó personas que fuman y personas que no fuman (25% de mutaciones en KRAS, 17% de mutaciones en EGFR, 8% de mutaciones en EML-4-ALK, y 2% de mutaciones en BRAF [3]). El segundo estudio de LCMC reclutó 904 pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV que tenían al menos uno de los 14 genes relacionado con el cáncer evaluados y encontró que las mutaciones oncogénicas conductoras estaban presentes en más de la mitad de los pacientes con adenocarcinoma y que las terapias biológicas mejoraron la supervivencia (4). Se informan mutaciones adicionales, y las nuevas terapias dirigidas a las mutaciones conductoras oncogénicas son un área de investigación activa; en este momento se llevan a cabo muchos ensayos clínicos sobre las llamadas terapias biológicas o dirigidas.
Referencias de la etiología
1. Division of Cancer Prevention and Control, Centers for Disease Control and Prevention: What Are the Risk Factors for Lung Cancer? Revisado el 25 de octubre de 2022. Accedido el 24 de abril de 2023
2. U.S. Cancer Statistics Working Group: U.S. Cancer Statistics Data Visualizations Tool, based on 2021 submission data (1999-2019): U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute; https://www.cdc.gov/cancer/dataviz, released in November 2022
3. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741
4. Aisner DL, Sholl LM, Berry LD, et al: The Impact of Smoking and TP53 Mutations in Lung Adenocarcinoma Patients with Targetable Mutations-The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC2). Clin Cancer Res 24(5):1038-1047, 2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2289
Clasificación del carcinoma pulmonar
El cáncer de pulmón se clasifica en 2 categorías principales:
Cáncer pulmonar microcítico (CPM), alrededor del 15% de los casos
Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), alrededor del 85% de los casos
El CPM es muy agresivo y casi siempre aparece en los fumadores. Crece rápidamente y alrededor del 80% de los pacientes tiene enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.
El comportamiento clínico del CPNM es más variable y depende del tipo histológico, pero cerca del 40% de los pacientes tendrá enfermedad metastásica fuera del tórax en el momento del diagnóstico. Las mutaciones oncogénicas conductoras se han identificado principalmente en el adenocarcinoma, y se están haciendo intentos para identificar mutaciones similares en el carcinoma epidermoide (p. ej., KRAS, EGFR, FGFR1, DDR2, PIK3CA).
Otras características de ambas categorías (p. ej., localización, riesgos, tratamiento, complicaciones) también varían (véase tabla Características del cáncer de pulmón).
Síntomas y signos del carcinoma de pulmón
Alrededor del 25% de los cánceres de pulmón son asintomáticos y se detectan en forma incidental en estudios de diagnóstico por imágenes del tórax obtenidas debido a otra razón. Los signos y síntomas son consecuencia de la progresión tumoral local, la diseminación regional o las metástasis a distancia. Los síndromes paraneoplásicos y los síntomas constitucionales pueden aparecer en cualquier estadio de la enfermedad. Aunque los síntomas no son específicos para la clasificación o la histología del cáncer, ciertas complicaciones pueden ser más probables con los diferentes tipos (véase tabla Características del cáncer de pulmón).
Tumor local
El tumor local puede causar tos. Con menor frecuencia, el tumor local causa disnea debido a la obstrucción de la vía aérea, atelectasia posobstructiva o neumonía y pérdida del parénquima debido a la diseminación linfangítica. En el caso de neumonía posobstructiva, puede aparecer fiebre. Hasta la mitad de los pacientes refiere dolor torácico vago o localizado. La hemoptisis es menos común, y la pérdida de sangre es mínima, salvo en raras ocasiones cuando el tumor erosiona en una arteria principal y causa hemorragia masiva y a menudo la muerte por asfixia o exanguinación. La hemoptisis es el síntoma de presentación en alrededor del 10% de los pacientes; el 20% de los pacientes la experimentan durante el curso de su enfermedad.
Diseminación regional
La diseminación regional del tumor puede causar dolor torácico pleurítico o disnea debido al desarrollo de un derrame pleural, ronquera debida a la invasión del tumor en el nervio laríngeo recurrente y disnea e hipoxia por parálisis diafragmática debido al compromiso del nervio frénico.
El síndrome de la vena cava superior es consecuencia de la compresión o la invasión de la síndrome de la vena cava superior y puede causar cefalea o una sensación de embotamiento, hinchazón facial o del miembro superior, falta de aire en decúbito supino, dilatación de las venas del cuello, cara y parte superior del tronco, y rubor facial y del tronco (plétora).
El síndrome de Pancoast ocurre cuando los tumores apicales, en general CPNM (tumor de Pancoast), invaden el plexo braquial, la pleura o las costillas y causan dolor de hombro y del miembro superior y debilidad o atrofia de la mano homolateral. El síndrome de Pancoast también puede incluir el síndrome de Horner.
El síndrome de Horner se produce cuando se ve afectada la cadena simpática paravertebral o el ganglio estrellado cervical, lo que causa ptosis, miosis y anhidrosis.
La propagación del tumor al pericardio puede ser asintomática o conducir a una pericarditis constrictiva o taponamiento cardíaco.
En casos raros, la compresión esofágica por el tumor provoca disfagia.
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Metástasis
Con el tiempo, las metástasis causan síntomas que varían según la localización. Las metástasis pueden extenderse a
Hígado, que causan dolor, náuseas, saciedad temprana y, en última instancia, insuficiencia hepática
Encéfalo, lo que causa cambios de comportamiento, confusión, afasia, convulsiones, paresia o parálisis, náuseas y vómitos y, por último, coma y muerte
Huesos, que pueden provocar dolor intenso y fracturas patológicas
Glándulas suprarrenales, rara vez con insuficiencia suprarrenal
Síndromes paraneoplásicos
Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que se producen en sitios distantes del tumor o de sus metástasis. Los síndromes paraneoplásicos comunes en pacientes con cáncer de pulmón incluyen
Hipercalcemia (en pacientes con carcinoma epidermoide, que se produce porque el tumor libera proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea, o debido a metástasis óseas extensas que estimulan la producción de factores de activación de los osteoclastos)
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Hipocratismo digital con o sin osteoartropatía pulmonar hipertrófica
Hipercoagulabilidad con tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de Trousseau)
Síntomas similares a los de la miastenia (síndrome de Eaton-Lambert)
Varios otros síndromes neurológicos
Otros síndromes neurológicos incluyen neuropatías, encefalopatías, encefalitis, mielopatías y enfermedad cerebelosa. Los mecanismos para los síndromes neuromusculares implican la expresión tumoral de autoantígenos con producción de autoanticuerpos, pero se desconoce la causa de la mayoría de los otros síndromes.
Diagnóstico del carcinoma de pulmón
Radiografía de tórax
TC o tomografía por emisión de positrones (PET) asociada aTC
Examen citopatológico del líquido pleural o del esputo
Biopsia transtorácica guiada por broncoscopia o biopsia centralpercutánea
A veces, biopsia quirúrgica de pulmón
Estudios de diagnóstico por imágenes
La radiografía de tórax suele ser el estudio por la imagen inicial. Puede mostrar anomalías claramente definidas, como una sola masa, masas multifocales, un nódulo pulmonar solitario, hilio agrandado, mediastino ensanchado, estrechamiento traqueobronquial, atelectasias, infiltrados parenquimatosos que no desaparecen, lesiones cavitarias o engrosamiento o derrame pleural inexplicable. Estos hallazgos son sugerentes pero no diagnósticos de cáncer de pulmón y requieren un seguimiento con TC o combinación de PET–TC y confirmación citopatológica.
Imagen cortesía de Anne S. Tsao, MD.
La TC muestra muchos patrones y aspectos anatómicos característicos que sugieren fuertemente el diagnóstico. Si una lesión que se encuentra en una radiografía simple sugiere con intensidad un cáncer de pulmón (es decir, sobre la base de factores de riesgo como la edad, el consumo de tabaco, los síntomas), se puede indicar una PET-TC para ayudar a guiar la evaluación diagnóstica y la estadificación. Este estudio combina imágenes anatómicas de la TC con imágenes funcionales de la PET. Las imágenes de la PET pueden ayudar a diferenciar procesos inflamatorios y malignos. Tanto la TC como la PET-TC pueden ayudar a dirigir la biopsia con aguja gruesa de las lesiones que no se pueden biopsiar bajo guía broncoscópica. Estas imágenes de PET también pueden detectar enfermedad metastásica regional o a distancia.
Citología
El método utilizado para obtener células o tejidos para la confirmación diagnóstica depende de la accesibilidad del tejido y la localización de las lesiones. La citología de una muestra de esputo o líquido pleural es el método menos invasivo para confirmar el diagnóstico de cáncer de pulmón.
En pacientes con tos productiva, las muestras de esputo obtenidas al despertar pueden contener altas concentraciones de células malignas, pero el rendimiento global de este método es < 50%.
El líquido pleural es otra fuente conveniente de células; un derrame maligno indica mal pronóstico y enfermedad en estadio avanzado.
En general, pueden minimizarse los resultados falsos negativos de la citología mediante la obtención de volúmenes tan grandes de esputo o líquido pleural como sea posible a la mañana temprano (para las muestras de esputo) y el envío de la muestra al laboratorio de anatomía patológica de inmediato para minimizar los retrasos en el procesamiento, dado que estas demoras conducen a la destrucción celular.
Se pueden hacer estudios moleculares (genéticos) en los sedimentos de células tumorales del líquido pleural embebidos en parafina si el líquido se centrifuga y el sedimento celular se conserva el tiempo justo.
Procedimientos
La biopsia percutánea es el siguiente procedimiento menos invasivo. Es más útil para sitios metastásicos (p. ej., ganglios supraclaviculares u otros ganglios linfáticos periféricos, pleura, hígado, glándulas suprarrenales) que para las lesiones pulmonares. Los riesgos incluyen una probabilidad de 20 a 25% de neumotórax (principalmente en pacientes con enfisema significativo) y el riesgo de obtener un resultado falso negativo.
Se prefiere una biopsia del núcleo a una biopsia con aguja fina porque esta última recupera muy poco tejido para estudios genéticos precisos.
La broncoscopia es el procedimiento más utilizado para el diagnóstico del cáncer de pulmón. En teoría, el procedimiento de elección para obtener tejido es aquel que sea menos invasivo; sin embargo, en la práctica, la broncoscopia se realiza además de o en lugar de procedimientos menos invasivos porque los rendimientos diagnósticos son mayores y es también importante para la estadificación. Una combinación de lavados, cepillados y biopsias de las lesiones endobronquiales visibles y de los ganglios linfáticos paratraqueales, subcarinales, mediastínicos e hiliares a menudo brinda un diagnóstico tisular.
Los avances en las técnicas para guiar el broncoscopio han aumentado el rendimiento diagnóstico y la precisión de las biopsias de las lesiones más periféricas. La biopsia guiada por ecografía endobronquial (EEB) se puede durante la broncoscopia y se asocia con elevado rendimiento. La biopsia guiada por ecografía endobronquial (EEB) es actualmente el método preferido para estadificar el mediastino, excepto en los casos en que los ganglios linfáticos no se pueden tomar muestras debido a consideraciones anatómicas. La broncoscopia por navegación también se utiliza para obtener biopsias de las lesiones más periféricas con mayor precisión diagnóstica. La broncoscopia robótica también se está implementando en ciertos centros para mejorar el rendimiento diagnóstico y limitar el número de procedimientos quirúrgicos torácicos.
La mediastinoscopia había sido la prueba de referencia para evaluar los ganglios linfáticos mediastínicos, pero es un procedimiento de alto riesgo que se utiliza típicamente antes de procedimientos quirúrgicos torácicos más extensos para confirmar o excluir la presencia de tumor en aquellos pocos pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos agrandados que no pueden ser estudiados por biopsia guiada por ecografía endobronquial.
La biopsia pulmonar quirúrgica, realizada a través de una toracotomía o utilizando asistencia por video, está indicada cuando los métodos menos invasivos no proporcionan un diagnóstico en pacientes cuyas características clínicas y radiográficas sugieren con firmeza que el tumor es resecable.
Estadificación del carcinoma pulmonar
El CPM tiene 2 etapas:
Limitado
Diseminado
El CPM en estadio limitado es un cáncer confinado a un hemitórax (que incluye los ganglios linfáticos homolaterales) que puede incluirse dentro de un puerto de radioterapia tolerable, a menos que exista un derrame pleural o pericárdico.
El estadio extenso de la enfermedad es el cáncer fuera de un solo hemitórax o la presencia de células malignas detectadas en los derrames pleurales o pericárdicos. Menos de un tercio de los pacientes con CPM se presentará con enfermedad limitada; el resto a menudo tiene metástasis a distancia extensas.
El CPNM tiene 4 estadios, I a IV (utilizando el sistema TNM). La estadificación TNM se basa en el tamaño y la localización del tumor, los ganglios linfáticos y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (véase tabla Sistema de estadificación internacional para el cáncer de pulmón).
Pruebas para la evaluación inicial y la estadificación
Algunos componentes de la estadificación forman parte de la evaluación diagnóstica típica, como por ejemplo la biopsia bajo guía ecográfica endobronquial (EEB), que se puede usar para obtener muestras de ganglios linfáticos aumentados de tamaño al mismo tiempo que se biopsia una lesión pulmonar.
Todos los pacientes con cáncer de pulmón necesitan estudios de diagnóstico por imágenes para determinar si la enfermedad se ha diseminado. Pueden realizarse diferentes combinaciones de estudios. Algunos se realizan en forma sistemática y otros dependen de si los resultados pueden impactar en las decisiones terapéuticas:
PET o PET–TC integradas
TC desde el cuello a la pelvis y gammagrafía ósea (si no se dispone de PET–TC)
RM de tórax (para los tumores cercanos al vértice o al diafragma para evaluar la irrigación)
Biopsia de los ganglios cuestionables (si la PET no es determinante)
TC de cabeza o RM de cerebro
La exploración con PET es un estudio no invasivo, razonablemente preciso, utilizado para identificar ganglios mediastínicos malignos y otras metástasis a distancia (estadificación metabólica). La exploración con PET–TC integrada, en la que las imágenes obtenidas por PET y TC se combinan en una única imagen mediante tomógrafos en un único portal de exploración (gantry), es más exacta para la estadificación del CPNM que la TC o la PET solas o que la correlación visual de ambas pruebas. El uso de PET y PET–TC integrada está limitado por el costo, la disponibilidad y la especificidad (es decir, la prueba es muy sensible y tiene un excelente valor predictivo negativo, pero su valor predictivo positivo no es tan alto). Se puede indicar PET-TC si un procedimiento como broncoscopia o biopsia con aguja no permite hacer un diagnóstico si la sospecha clínica de cáncer de pulmón sigue siendo alta.
Si no se dispone de PET–TC, la exploración con TC de alta resolución con cortes delgados desde el cuello a la parte superior del abdomen (para detectar metástasis cervicales y supraclaviculares, hepáticas y suprarrenales) es una de las primeras pruebas de estadificación para el CPM y el CPNM. Sin embargo, la TC a menudo no permite distinguir los cambios posinflamatorios del aumento de tamaño maligno de los ganglios linfáticos intratorácicos o las lesiones benignas de las lesiones malignas hepáticas o suprarrenales (distinciones que determinan el estadio). Por lo tanto, cuando existen alteraciones en estas áreas, suelen realizarse otras pruebas.
Cuando los resultados de la exploración con PET son indeterminados, puede utilizarse la broncoscopia con ecografía endobronquial, la mediastinoscopia o la cirugía toracoscópica asistida por video (CTAV) para tomar biopsias de los ganglios mediastínicos cuestionables. Sin la PET, las lesiones hepáticas o suprarrenales deben ser evaluadas por biopsia con aguja.
La RM de tórax es ligeramente más precisa que la TC de alta resolución de la parte superior del tórax para estadificar los tumores apicales (de Pancoast) y los cánceres cercanos al diafragma (p. ej., mesotelioma) y permite evaluar la vasculatura que rodea los tumores. La RM también puede ayudar a determinar si puede considerarse la resección quirúrgica.
En general se realizan análisis de sangre. Las concentraciones de calcio y de fosfatasa alcalina, si están elevadas, sugieren posibles metástasis óseas. Otros análisis de sangre, como hemograma completo y niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirrubina total, electrolitos, albúmina sérica y creatinina no son útiles para la estadificación, pero proporcionan información pronóstica importante sobre la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento y pueden demostrar la presencia de síndromes paraneoplásicos.
Después del diagnóstico, todos los pacientes con cáncer de pulmón deben ser sometidos a imágenes del cerebro; se prefiere la resonancia magnética a la TC. Éstos son especialmente necesarios en aquellos con cefaleas o alteraciones neurológicas.
Los pacientes con dolor óseo o concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina o calcio deben realizarse una PET–TC o una gammagrafía ósea si la PET–TC no está disponible.
Cribado del cáncer de pulmón
Las pruebas de cribado para el cáncer de pulmón benefician a los pacientes con enfermedad temprana, especialmente carcinoma epidermoide no microcítico tratable con resección quirúrgica, y se recomiendan para las poblaciones de alto riesgo. Un estudio de gran envergadura (1) ha demostrado que el cribado anual con TC helicoidal a bajas dosis logró una disminución del 20% de las muertes por cáncer de pulmón en comparación con el cribado con radiografía de tórax. El estudio definió a la población de alto riesgo como exfumadores o fumadores activos (principalmente de 55 a 74 años) con al menos 30 paquetes-año de tabaquismo y, en ex fumadores, que hayan dejado de fumar en los últimos 15 años). Un estudio reciente de cribado en pacientes de alto riesgo mostró una mejor supervivencia en los pacientes sometidos a pruebas de cribado con TC helicoidal a bajas dosis basadas en el volumen de los nódulos y el tiempo de duplicación del volumen (2). Sin embargo, la detección por TC helicoidal con baja dosis puede no ser apropiada para los pacientes que no tienen alto riesgo.
La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) actualizó las recomendaciones para el cribado anual con TC helicoidal con bajas dosis de personas asintomáticas de 50 a 80 años que fuman ≥ 20 paquetes-año o que han dejado de fumar esa cantidad hace menos de 15 años (3). Las discusiones sobre toma de decisiones compartidas entre un profesional de la salud y el paciente deben llevarse a cabo antes de la realización de las pruebas de cribado. La toma de decisiones compartida sobre el cribado debe incluir análisis para excluir a los pacientes que no se beneficiarían con la detección temprana, así como aquellos que rechazarían el tratamiento o no podrían completar el tratamiento debido a otras afecciones médicas graves. Además, se recomienda que el cribado con TC helicoidal con bajas dosis se realice en instalaciones con experiencia demostrada en este estudio y que se cumplan los protocolos establecidos para el diagnóstico y el tratamiento de seguimiento.
En el futuro, el cribado del cáncer de pulmón podría involucrar alguna combinación de análisis molecular para marcadores genéticos (p. ej., KRAS, TP53, EGFR), citometría de esputo y la detección de compuestos orgánicos volátiles relacionados con el cáncer (p. ej., alcano, benceno) en el aire espirado.
Referencias de cribado
1. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. New Engl J Med 365 (5):395–409, 2011. doi: 10.1056/NEJMoa1102873.
2. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al: Reduced lung-cancer mortality With volume CT screening in a randomized trial. New Engl J Med 382:503–513, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1911793
3. US Preventive Services Task Force: Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 325(10):962-970, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.1117
Tratamiento del carcinoma de pulmón
Cirugía (según el tipo celular y el estadio)
Quimioterapia
Radioterapia
Inmunoterapia
El tratamiento varía según el tipo celular y el estadio de la enfermedad. Muchos factores del paciente no relacionados con el tumor afectan la elección del tratamiento. La reserva cardiopulmonar deficiente, la desnutrición, la debilidad o el estado físico inadecuado (evaluado mediante, p. ej., el estado de Karnofsky [KPS] o el estado del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOGPS]), las enfermedades concomitantes, incluyendo las citopenias, y la enfermedad psiquiátrica o cognitiva pueden llevar a una decisión de tratamiento paliativo más que curativo o a no realizar ningún tratamiento en absoluto, incluso a pesar de que técnicamente sería posible una curación con un tratamiento agresivo.
La radioterapia acarrea el riesgo de neumonitis por radiación cuando se exponen grandes zonas del pulmón a altas dosis de radiación en el tiempo. La neumonitis por radiación puede aparecer 1-12 meses después de haber finalizado el tratamiento. La tos, la disnea, la fiebre leve o el dolor torácico pleural puede indicar este cuadro, y también los crepitantes o un roce de fricción pleural detectado en la auscultación del tórax. La radiografía de tórax puede revelar hallazgos inespecíficos; la TC puede mostrar un infiltrado inespecífico sin una masa evidente. El diagnóstico suele ser por exclusión. La neumonitis por radiación puede tratarse con un corticoide que se disminuye gradualmente durante varias semanas y broncodilatadores para el alivio de los síntomas.
La ablación por radiofrecuencia, en la que se utiliza corriente eléctrica de alta frecuencia para destruir las células cancerosas, es una técnica que a veces puede utilizarse en pacientes que tienen tumores pequeños, incipientes o tumores pequeños que han reaparecido en un tórax previamente irradiado. Este procedimiento puede preservar la función pulmonar más que la cirugía a cielo abierto y, como es menos invasiva, puede ser apropiada para pacientes que no son candidatos para la cirugía a cielo abierto.
La inmunoterapia aprovecha el sistema inmunológico del cuerpo para eliminar el cáncer y se usa para tratar el cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado (IV) si expresa altos títulos de PD-1 (programmed cell death protein 1) o PDL-1 (véase tabla Algunos fármacos dirigidos contra el cáncer de pulmón no microcítico).
CPM
El CPM en cualquier estadio en general responde inicialmente al tratamiento, pero las respuestas suelen ser de corta duración. La quimioterapia, con radioterapia o sin ella, se administra dependiendo del estadio de la enfermedad. También se puede utilizar inmunoterapia en el CPM extenso. En muchos pacientes, la quimioterapia prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida lo suficiente como para justificar su uso. En general, la cirugía no cumple ninguna función en el tratamiento del CPM, aunque puede ser curativa en pacientes ocasionales que tienen un pequeño tumor focal sin propagación (como un nódulo pulmonar solitario) y quienes fueron sometidos a resección quirúrgica antes de que el tumor fuera identificado como CPM.
Perlas y errores
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Con frecuencia se utilizan regímenes quimioterápicos de etopósido y un compuesto de platino (cisplatino o carboplatino), así como otros fármacos: irinotecán, topotecán, alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), doxorrubicina, taxanos (docetaxel, paclitaxel) y gemcitabina.
En la enfermedad en estadio limitado, cuando está confinada a un hemitórax, la radioterapia mejora aún más los resultados clínicos; esta respuesta a la radioterapia fue la base para la definición de enfermedad en estadio limitado. También se recomienda el uso de la irradiación craneal profiláctic para prevenir las metástasis cerebrales en ciertos casos; las micrometástasis son frecuentes en el CPM y la quimioterapia tiene menos capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.
En la enfermedad en estadio extendido, el tratamiento se basa en la quimioterapia más que en la radioterapia, aunque esta última a menudo se utiliza como tratamiento paliativo para las metástasis óseas o cerebrales. En pacientes con excelente respuesta a la quimioterapia, a veces se utiliza la irradiación profiláctica craneal como en el CPM en etapa limitada para prevenir el crecimiento del CPM en el cerebro. En muy pocos pacientes seleccionados que revelan una respuesta casi completa a la quimioterapia, la radioterapia torácica a veces se cree que mejora el control de la enfermedad. No está claro si la sustitución de etopósido con inhibidores de la topoisomerasa (irinotecán o topotecán) mejora la supervivencia. Estos fármacos solos o en combinación con otros también se utilizan con frecuencia en la enfermedad resistente al tratamiento y en el cáncer de cualquier estadio que ha recidivado. También se puede utilizar inmunoterapia en el CPM extenso.
En general, el CPM recidivante conlleva un mal pronóstico, aunque a los pacientes que mantienen un buen estado funcional se les debe ofrecer un tratamiento adicional en un ensayo clínico.
CPNM
El tratamiento del CPNM normalmente implica la evaluación de la elegibilidad para la cirugía, seguida por la elección de la cirugía, la quimioterapia (que incluye terapia biológica e inmunoterapia), la radioterapia o una combinación de modalidades según el caso, dependiendo del tipo de tumor y el estadio.
Para los estadios I y II de la enfermedad, el enfoque estándar es la resección quirúrgica con lobectomía o neumonectomía combinada con toma de muestras de los ganglios linfáticos mediastínicos o disección completa de los ganglios linfáticos. Las resecciones menores, que comprenden la segmentectomía y la resección en cuña, son consideradas para los pacientes con mala reserva pulmonar. La cirugía es curativa en cerca del 55 al 70% de los pacientes con enfermedad en estadio I y del 35 al 55% de aquellos con enfermedad en estadio II. Los resultados parecen mejores cuando la resección quirúrgica es realizada por un cirujano oncológico torácico con experiencia en cáncer de pulmón (1, 2). Los pacientes con enfermedad en estadio temprano, para quienes la cirugía es de alto riesgo, pueden en cambio recibir tratamiento local no quirúrgico, como radioterapia (estereotáxica o convencional) o ablación por radiofrecuencia.
Se evalúa la función pulmonar preoperatoria. La cirugía se realiza solo si los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico tendrán reserva pulmonar adecuada una vez resecado un lóbulo o el pulmón. Los pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1) > 2 L antes de la operación en general toleran la neumonectomía. A los pacientes que tienen un VEF1 < 2 L se les debe realizar una gammagrafía de perfusión cuantitativa con el radionúclido xenón para determinar la proporción de la función que pueden esperar que se pierda como resultado de la resección. El VEF1 posoperatorio puede predecirse mediante la multiplicación del porcentaje de perfusión del pulmón no resecado por el VEF1 preoperatorio. Un VEF1 > esperado > 800 mL o > 40% del FEV1 esperado normal sugiere una función pulmonar posoperatoria adecuada, aunque estudios de cirugía de reducción del volumen pulmonar en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica sugieren que aquellos con VEF1 < 800 mL pueden tolerar la resección si el cáncer se encuentra en las regiones de pulmón bullosas (en general, apical) con mal funcionamiento.
La quimioterapia neoadyuvante (preoperatoria) también se usa con frecuencia en el cáncer pulmonar no microcítico en estadio temprano y consiste en 4 ciclos de cisplatino-dupla (combinación de cisplatino y otro fármaco quimioterápico, como vinorelbina, docetaxel, paclitaxel). En los pacientes que no pueden recibir cisplatino, puede sustituirse con carboplatino. La combinación de quimioterapia neoadyuvante e inmunoterapia es un área de investigación activa; el tratamiento es bien tolerado en ciertas poblaciones y mejora la supervivencia.
La quimioterapia adyuvante después de la cirugía es ahora práctica estándar para los pacientes con enfermedad en estadio II o III y posiblemente también para aquellos con enfermedad IB y tumores > 4 cm. La quimioterapia adyuvante aumenta las tasas de supervivencia a 5 años. Sin embargo, la decisión de usar quimioterapia adyuvante depende de las enfermedades concomitantes del paciente y de la evaluación de los riesgos. Un régimen de quimioterapia de uso común consiste en un par de medicamentos, uno de los cuales es cisplatino.
La enfermedad en estadio III se trata con quimioterapia, radioterapia, cirugía o una combinación de terapias; la secuencia y la elección del tratamiento dependen de la localización de la enfermedad y las comorbilidades del paciente. En general, la radioterapia y la quimioterapia simultáneas, la inmunoterapia, se consideran el tratamiento estándar para la enfermedad clínicamente irresecable del estadio IIIA, pero la supervivencia sigue siendo mala (mediana de la supervivencia, de 10 a 14 meses). A los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con enfermedad ganglionar mediastínica contralateral o enfermedad ganglionar supraclavicular se les ofrece radioterapia o quimioterapia. Los pacientes con tumores localmente avanzados que invaden el corazón, los grandes vasos, el mediastino o la columna vertebral en general reciben radioterapia. En algunos pacientes (es decir, aquellos con tumores T4 N0 M0) puede ser factible la resección quirúrgica combinada con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y radioterapia.
En la enfermedad en estadio IV, los objetivos son prolongar la supervivencia y aliviar los síntomas. La quimioterapia, los fármacos dirigidos y la radioterapia pueden utilizarse para reducir la carga tumoral, aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, si no se ha identificado una mutación tratable con un fármaco dirigido, la mediana de la supervivencia es de sólo 9 meses y < 25% de los pacientes sobrevive 1 año. Pueden necesitarse procedimientos quirúrgicos paliativos, como toracocentesis y pleurodesis de derrames recidivantes, colocación de catéteres permanentes para el drenaje pleural, fulguración broncoscópica de tumores que afecten la tráquea y el bronquio principal, colocación de endoprótesis para evitar la obstrucción de las vías respiratorias y, en algunos casos, estabilización vertebral para la compresión inminente de la médula espinal.
Terapia dirigida para el cáncer de pulmón no microcítico
El tratamiento del CPNM se basa en medicina de precisión. El análisis molecular se realiza en adenocarcinomas para buscar mutaciones específicas que puedan dirigir la terapia (véase tabla Algunos fármacos dirigidos contra el cáncer de pulmón no microcítico). Varios medicamentos de oncología inmunológica (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab y atezolizumab) están disponibles para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. Estos medicamentos estimulan la capacidad de respuesta inmunitaria, ayudan a que el cáncer sea reconocido como extraño e inhiben la capacidad del tumor para bloquear la respuesta natural del sistema inmunitario. Estos medicamentos se usan si el tumor avanza a pesar de la quimioterapia (la mayoría de los regímenes dobles basados en platino) y se lleva a cabo en la actualidad un extenso trabajo para determinar qué tumores responderán a este tratamiento. Por ejemplo, los tumores que tienen una alta expresión de la proteína PD-L1 responden al tratamiento con pembrolizumab.
Para tumores portadores de una mutación oncogénica conductora, primero se indican tratamientos específicos. En pacientes en estadio IV y con mutaciones EGFR sensibles (es decir, deleción del exón 19, mutación del exón 21 L858), los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (TKI) se pueden administrar como terapia de primera línea; las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión son mejores que las obtenidas con la quimioterapia estándar. Los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR incluyen gefitinib, erlotinib, afatinib y brigatinib.
Osimertinib es el tratamiento de elección para el cáncer de pulmón no microcítico con EGFR mutante, que tiene una mutación en T790M adquirida. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no epidermoide sin una mutación conductora oncogénica, puede usarse bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular, en combinación con quimioterapia convencional (p. ej., un régimen doble basado en platino, como carboplatino más paclitaxel) para mejorar los resultados. El necitumumab puede usarse en combinación con cisplatino más gemcitabina como tratamiento de primera línea del cáncer epidermoide de pulmón no microcítico.
Los pacientes que tienen translocaciones EML -4-ALK deben recibir un inhibidor de ALK y ROS-1 (crizotinib, ceritinib o alectinib). Los pacientes con mutaciones ALK pueden recibir alectinib o ceritinib.
Los pacientes con mutaciones BRAF se pueden beneficiar con inhibidores de BRAF (p. ej., dabrafenib, trametinib). Muchos otros agentes biológicos dirigidos están bajo investigación, incluyendo algunos que se dirigen específicamente a las vías de transducción de la señal de las células cancerosas o a las vías de la angiogénesis que aportan oxígeno y nutrición para el crecimiento de las células tumorales.
Cáncer de pulmón recidivante
Las opciones terapéuticas para el cáncer de pulmón que recidiva después del tratamiento definitivo varían según la localización e incluyen la repetición de la quimioterapia o los fármacos dirigidos para las metástasis, la radioterapia para la recidiva local o el dolor causado por las metástasis y la braquiterapia para la enfermedad endobronquial cuando no puede tolerarse la radiación externa adicional. En raras ocasiones, se considera la resección de una metástasis solitaria o con fines paliativos.
El tratamiento de un CPNM con recidiva local sigue las mismas pautas que para el tumor primario en estadios I a III. Si la cirugía se utilizó inicialmente, la radioterapia es la modalidad principal. Si la recidiva se manifiesta como metástasis a distancia, los pacientes se tratan como si tuvieran una enfermedad en estadio IV, con un enfoque paliativo.
El tratamiento para el CPNM recurrente o metastásico en estadio IV incluye quimioterapia o los medicamentos dirigidos. La elección depende de la histología del tumor, el perfil mutacional, el estado funcional del paciente y sus preferencias. Por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR, tal como gefitinib o erlotinib, se puede utilizar como terapia de segunda o tercera línea incluso entre los pacientes que no tienen mutaciones EGFR sensibles. Cuando el cáncer de pulmón no microcítico progresa, se suelen repetir las biopsias para repetir el análisis molecular y PD-L1, que puede guiar el tratamiento futuro.
Complicaciones del cáncer de pulmón
Los derrames pleurales malignos asintomáticos no requieren tratamiento. El tratamiento inicial de un derrame sintomático es la toracocentesis. Los derrames sintomáticos que recidivan a pesar de las múltiples toracocentesis se drenan a través de un tubo de tórax. La infusión de talco (o, en ocasiones, tetraciclina o bleomicina) dentro del espacio pleural (un procedimiento llamado pleurodesis) escarifica la pleura, elimina el espacio pleural y es eficaz en > 90% de los casos. La pleurodesis también se puede hacer quirúrgicamente, a menudo con un procedimiento de cirugía toracoscópica asistida por video (VATS).
El tratamiento del síndrome de la vena cava superior es igual al del cáncer de pulmón, con quimioterapia (CPM), radioterapia (CPNM) o ambos (CPNM). Con frecuencia se utilizan los corticoides, si bien su beneficio no está comprobado.
El tratamiento del síndrome de Horner causado por tumores apicales consiste en la cirugía con terapia radiante preoperatoria o sin ella, o en la radioterapia con quimioterapia adyuvante o sin ella.
El tratamiento de los síndromes paraneoplásicos varía según cada caso.
Cuidados paliativos
Sobre la base de la escasa supervivencia global, debe anticiparse la necesidad de cuidados terminales paliativos. Los estudios han informado que una intervención temprana de cuidados paliativos conduce a un menor uso de la quimioterapia al final de la vida e incluso puede prolongar la vida (es decir, al evitar los efectos adversos de los tratamientos agresivos).
Los síntomas de disnea pueden tratarse con oxígeno suplementario y broncodilatadores. La disnea preterminal se puede tratar con opioides.
El dolor, la ansiedad, las náuseas y la anorexia son especialmente frecuentes y pueden tratarse con morfina parenteral, opiáceos orales, transdérmicos o parenterales y antieméticos.
La atención proporcionada por los programas especiales para pacientes desahuciados es muy bien aceptada por los pacientes y las familias; sin embargo, esta intervención está marcadamente subutilizada.
Referencias del tratamiento
1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030
2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055
Pronóstico del carcinoma pulmonar
Para el CPM, el pronóstico general sigue siendo malo. La mediana del tiempo de supervivencia del CPM en estadio limitado es de 20 meses, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 20%. Los pacientes con CPM en estadio extenso es especialmente malo, con una tasa de supervivencia a los 5 años < 1%.
La tasa de supervivencia a los 5 años de pacientes con CPNM varía según el estadio, del 8 al 92% para los pacientes con enfermedad en estadio I a < 0-10% para los pacientes con enfermedad en estadio IV (1). En promedio, los pacientes con CPNM metastásico sin tratar sobreviven 6 meses, mientras que la mediana de supervivencia para los pacientes tratados es de alrededor de 9 meses. Se ha mejorado la supervivencia de los pacientes con CPNM tanto en estadio temprano como más tardío. La evidencia muestra una mejoría en la supervivencia en estadios tempranos de la enfermedad (estadios IB a IIIB) cuando los regímenes de quimioterapia basada en platino se utilizan después de la resección quirúrgica. Además, las terapias dirigidas han mejorado la supervivencia en pacientes con enfermedad en estadio IV; en particular pacientes con una mutación de EGFR o translocaciones EML4-ALK o ROS1. Las terapias biológicas y los tratamientos secuenciales mejorados están prolongando gradualmente la supervivencia, sobre todo en la enfermedad en etapas tardías.
Referencia del pronóstico
1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 11(1):39-51, 2016. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009
Prevención del carcinoma pulmonar
Ninguna intervención activa para prevenir el cáncer de pulmón ha probado ser eficaz, salvo dejar de fumar.
La corrección de los niveles elevados de radón en residencias privadas elimina la radiación conocida que favorece el cáncer, si bien no está comprobada la reducción de la incidencia del cáncer de pulmón.
El aumento del consumo de frutas y vegetales con alto contenido de retinoides y beta-carotenos parece no tener efecto sobre la incidencia de cáncer de pulmón. El suplemento de vitaminas no está probado (vitamina E) o es perjudicial (beta-carotenos) en fumadores. La evidencia que sugiere que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y los suplementos con vitamina E pueden proteger a los exfumadores del cáncer de pulmón no se ha confirmado. Las intervenciones quimiopreventivas, además del abandono del hábito de fumar, deben realizarse solo como parte de un ensayo clínico.
Se investigan estrategias moleculares dirigidas a las vías de señalización y al ciclo celular, así como a los antígenos asociados al tumor (quimioprevención de precisión).
Conceptos clave
El principal factor que contribuye al cáncer de pulmón es fumar.
Alrededor del 15% de todos los pacientes con cáncer de pulmón nunca ha fumado cigarrillos y puede tener mutaciones conductoras.
El cáncer de pulmón puede ser un carcinoma pulmonar de células pequeñas o microcítico (CPM) o carcinoma de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM).
En el CPNM se han identificado varias mutaciones genéticas conductoras que son susceptibles a los medicamentos dirigidos; se debe evaluar el adenocarcinoma diagnosticado en etapa reciente para detectar mutaciones en EGFR, ALK, BRAF y ROS1. Los tumores también deben tener inmunotinción de PD-L1.
Las manifestaciones pueden incluir tos, fiebre, ronquera, derrame pleural, neumonía, tumor de Pancoast, síndromes paraneoplásicos, síndrome de vena cava superior, síndrome de Horner, y metástasis al cerebro, el hígado y los huesos.
Sospechar el diagnóstico sobre la base de la información y los estudios clínicos de imágenes (p. ej., TC, PET-TC), y confirmarlo histológicamente (p. ej., mediante la citología de esputo o líquido pleural o biopsia con aguja gruesa).
Se debe considerar la posibilidad de un cribado anual con TC helicoidal en bajas dosis para las personas que actualmente fuman y los que fumaban y tienen ≥ 50 años y alto riesgo (> 20 paquetes-año, en las personas ex-tabaquistas, el hábito debe haberse dejado < 15 años antes); la discusión para la toma de decisiones compartida debe efectuarse antes de obtener las imágenes.
Hacer los estudios, comenzando con estudios de imágenes de todo el cuerpo, para estadificar el cáncer.
Tratar el CPNM en etapa temprana con resección cuando la reserva pulmonar es adecuada, a menudo seguida de quimioterapia.
Tratar los estadios avanzados de CPM y CPNM con quimioterapia y/o inmunoterapia.
Los estudios genéticos deben completarse en el adenocarcinoma para ayudar a definir los regímenes de tratamiento.
Más información
Los siguientes son recursos en inglés que proporcionan información para los médicos. El MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Lung Cancer Mutation Consortium: group of cancer centers that conduct clinical trials
US Preventive Services Task Force Recommendations for Lung Cancer Screening
Eastern Cooperative Oncology Group: A multidisciplinary organization that designs and conducts cancer research
