La deficiencia de alfa-1 antitripsina es la ausencia congénita de una importante antiproteasa pulmonar, la alfa-1 antitripsina, que conduce a un aumento de la destrucción tisular mediada por el incremento de la proteasa y enfisema en adultos. La acumulación hepática de alfa-1 antitripsina anormal puede causar enfermedad hepática tanto en niños como en adultos. Una concentración sérica de alfa-1 antitripsina < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) apoya el diagnóstico. El diagnóstico debe confirmarse mediante la búsqueda de genotipos o fenotipos específicos. El tratamiento consiste en dejar de fumar, administrar broncodilatadores, el tratamiento temprano de la infección y, en casos seleccionados, la administración de alfa-1 antitripsina. La enfermedad hepática grave puede necesitar trasplante. El pronóstico se relaciona sobre todo con el grado de deterioro pulmonar.
El déficit de alfa-1 antitripsina es un trastorno hereditario causado por variantes alélicas de la alfa-1 antitripsina, lo que da lugar a concentraciones reducidas o a una proteína alfa-1 antitripsina disfuncional, pudiendo ocasionar enfermedad pulmonar (p. ej., enfisema) y hepatopatía (1).
Referencia general
1. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. doi:10.1056/NEJMra1910234
Fisiopatología de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
La alfa-1 antitripsina es un inhibidor de la elastasa de los neutrófilos (una antiproteasa), cuya principal función es proteger a los pulmones de la destrucción tisular mediada por proteasas (1, 2). En su mayor parte, la alfa-1 antitripsina es sintetizada por los hepatocitos y los monocitos y difunde en forma pasiva a través de la circulación a los pulmones; parte es producida secundariamente por los macrófagos alveolares y las células epiteliales. La conformación de la proteína (y por lo tanto, su funcionalidad) y la cantidad de alfa-1 antitripsina circulante están determinadas por la expresión codominante de los alelos parentales; se han identificado y descrito > 140 alelos diferentes según el fenotipo del inhibidor de la proteasa (PI*) (3) (véase tabla ).
Hígado
La herencia de algunos alelos variantes causa un cambio en la conformación de la molécula de alfa-1 antitripsina, lo que conduce a la polimerización y la retención dentro de los hepatocitos. La acumulación hepática de moléculas aberrantes de alfa-1 antitripsina causa ictericia colestásica neonatal en un 10 a un 15% de los pacientes; el resto de los pacientes probablemente sea capaz de degradar la proteína anormal, aunque se desconoce el mecanismo protector exacto (4). Cerca del 20% de los casos de compromiso hepático neonatal produce el desarrollo de cirrosis en la niñez. Cerca del 10% de los pacientes sin enfermedad hepática en la niñez desarrolla cirrosis clínica en la edad adulta. Las series de autopsias indican que la cirrosis puede encontrarse en aproximadamente un tercio de los adultos afectados (5). El compromiso hepático aumenta el riesgo de cáncer de hígado.
Esta micrografía óptica de tejido teñido con hematoxilina y eosina muestra la hepatopatía por déficit de alfa-1 antitripsina. El hallazgo histológico característico de la enfermedad en el hígado es la presencia de glóbulos (círculos de color rosa claro) en el interior de los hepatocitos.
ZIAD M. EL-ZAATARI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Pulmones
En los pulmones, la deficiencia de alfa-1 antitripsina aumenta la actividad de la elastasa de los neutrófilos, lo que facilita la destrucción tisular y conduce a enfisema (sobre todo en los fumadores, porque el humo del cigarrillo también aumenta la actividad de las proteasas). La deficiencia de alfa-1 antitripsina es responsable de aproximadamente el 1 al 2% de todos los casos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (6). La deficiencia de alfa-1 antitripsina causa con mayor frecuencia enfisema temprano; los síntomas y signos de compromiso pulmonar aparecen antes en las personas que fuman que en los que no lo hacen, pero el compromiso pulmonar es raro en pacientes menores de 25 años. Algunos pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina también pueden desarrollar bronquiectasias.
Otros tejidos
Otros trastornos posiblemente asociados con variantes alélicas de alfa-1 antitripsina incluyen la paniculitis (un trastorno inflamatorio del tejido subcutáneo), la hemorragia potencialmente mortal (a través de una mutación que convierte a la alfa-1 antitripsina de ser un inhibidor de la elastasa de neutrófilos a un inhibidor de los factores de la coagulación), los aneurismas, la colitis ulcerosa, la vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) positivos y la enfermedad glomerular.
Referencias de fisiopatología
1. Feitosa PHR, Castellano MVCO, Costa CHD, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency. J Bras Pneumol. 2024;50(5):e20240235. doi:10.36416/1806-3756/e20240235
2. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. doi:10.1056/NEJMra1910234
3. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
4. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818
5. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol. 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
6. McGrady T, Mannino DM, Malanga E, et al. Characteristics of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Patients Reporting Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the WebMD Lung Health Check Database. Chronic Obstr Pulm Dis. 2015;2(2):141-151. doi:10.15326/jcopdf.2.2.2015.0160
Clasificación de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
El fenotipo PI normal es PI*MM. Más del 95% de las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina y enfisema son homocigotas para el alelo Z (PI*ZZ). La prevalencia en la población general es de 1/2.000 a 1/10.000 (1). La mayoría de los pacientes tienen ascendencia del norte de Europa; el alelo Z es muy poco frecuente en personas de ascendencia asiática y africana.
Aunque el enfisema es común entre los pacientes que son homocigotos para el alelo Z, muchos pacientes que no fuman y son homocigotos para PI*ZZ no desarrollan enfisema; los pacientes que si lo desarrollan por lo general tienen antecedentes familiares de EPOC (Enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Las personas que fuman y son homocigotas para PI*ZZ tienen una expectativa de vida más baja que las personas que no fuman y son homocigotas para PI*ZZ. Las personas que son homocigotas para PI*ZZ que no fuman tienen una expectativa de vida más baja que las personas con PI*MM en forma independiente de si fuman. Si fuman, las personas que son heterocigotas para PI*MZ son más propensas a experimentar disminuciones más rápidas en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) con el tiempo que las personas en la población general.
Otros fenotipos raros incluyen PI*SZ y 2 tipos de deficiencia de alfa-1 antitripsina con alelos no expresivos, PI*Z-nulo y PI*nulo-nulo (véase tabla ). El fenotipo null conduce a concentraciones séricas indetectables de alfa-1 antitripsina. En caso de mutaciones raras, pueden observarse concentraciones séricas normales de alfa-1 antitripsina en pacientes con alteraciones de la funcionalidad.
Expresión del fenotipo en la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Fenotipo | Concentración sérica de alfa-1 antitripsina* | Riesgo de enfisema |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL (2,5–7 micromol/L) | Alto |
PI*MZ | 90–210 mg/dL (17–33 micromol/L) | Mínimamente aumentado |
PI*SZ | 75–120 mg/dL (8–16 micromol/L) | Levemente aumentado |
PI*SS | 100–200 mg/dL (15–33 micromol/L) | Mínimamente aumentado |
PI*MM | 150–350 mg/dL (20–48 micromol/L) | Normal |
*Los niveles séricos administrados se miden utilizando un estándar comercial típico (mg/dL) y el patrón purificado (micromol/L) utilizado por el U.S. Registration (Registro de EE. UU). | ||
Data from American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Referencia de la clasificación
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med. 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Signos y síntomas de la deficiencia de alfa-1-antitripsina
Los neonatos con compromiso hepático se presentan con ictericia colestásica y hepatomegalia durante la primera semana de vida; en general, la ictericia se resuelve a los 2 a 4 meses de edad. La cirrosis y el carcinoma hepatocelular pueden aparecer en la infancia o en la edad adulta.
Los adultos con enfisema suelen presentar síntomas y signos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluyen disnea progresiva, tos productiva, sibilancias y espiración prolongada.
La gravedad de la enfermedad pulmonar varía mucho según el fenotipo, el tabaquismo y otros factores. La función pulmonar está bien conservada en algunos pacientes que fuman y son homocigotos para PI*ZZ. La función pulmonar puede verse gravemente afectada en algunos pacientes que son homocigotas para PI*ZZ pero que no fuman. Las personas homocigotas para PI*ZZ identificadas en las encuestas poblacionales (es decir, aquellas sin síntomas ni enfermedad pulmonar) tienden a presentar una mejor funcionalidad pulmonar, tanto si fuman como si no, que las personas identificadas porque tienen enfermedad pulmonar. La obstrucción del flujo de aire se produce con mayor frecuencia en los varones y en las personas con asma, infecciones respiratorias recurrentes, exposición ocupacional al polvo y antecedentes familiares de enfermedad pulmonar.
La paniculitis, un trastorno inflamatorio del tejido blando subcutáneo, se manifiesta como placas o nódulos indurados, dolorosos y con cambio de color, localizadas de manera característica en la parte inferior del abdomen, las nalgas y los muslos.
Diagnóstico de deficiencia de alfa-1-antitripsina
Concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina
Genotipificación
Se sospecha deficiencia de alfa-1 antitripsina en las siguientes situaciones:
Fumadores que desarrollan enfisema antes de los 50 años de edad
Personas que no fuman y no tienen exposiciones ocupacionales y que desarrollan enfisema a cualquier edad
Pacientes cuya radiografía de tórax muestra enfisema con predominio en los campos pulmonares inferiores
Pacientes con antecedentes familiares de enfisema o cirrosis inexplicados
Personas con antecedentes familiares de deficiencia de alfa-1-antitripsina
Pacientes con paniculitis
Neonatos con ictericia o elevaciones de las enzimas hepáticas
Pacientes con bronquiectasias o enfermedad hepática inexplicadas
El cribado suele realizarse con el genotipo. El diagnóstico se confirma mediante la detección de concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) si se miden por el método de inmunodifusión radial o concentraciones < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) si se miden por nefelometría (1, 2).
Referencias del diagnóstico
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi:10.1164/rccm.168.7.818
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Diagnosis and assessment. Global Strategy for the Prevention, Diagnosis, and Management of COPD: 2026 report.
Tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Tratamiento de sostén
En caso de enfermedad pulmonar, a menudo sustitución de alfa-1 antitripsina
El tr atamiento de la enfermedad pulmonar se realiza con alfa-1 antitripsina humana purificada, que puede mantener el nivel de alfa-1 antitripsina sérica por encima de un nivel protector objetivo de 80 mg/dL (35% de lo normal) mediante inmunodifusión radial.
Dado que el enfisema causa un cambio estructural permanente, el tratamiento no puede reparar la estructura pulmonar dañada ni mejorar la función pulmonar, pero se administra para detener la progresión. El tratamiento se reserva para los pacientes no fumadores que presentan 2 alelos anormales, una alteración de leve a moderada de la función pulmonar y un diagnóstico confirmado por concentraciones séricas bajas de alfa-1 antitripsina. No está indicado para los pacientes que tienen enfermedad grave o para los que uno o ambos alelos son normales. Los pacientes homocigotos para PI*ZZ con función pulmonar normal deben ser monitorizados con espirometría anual para identificar a aquellos con un deterioro rápido de la función pulmonar. El umbral habitual para iniciar el tratamiento sustitutivo es un VEF1 inferior al 65% del valor teórico y superior al 35% del valor teórico.
El cese del tabaquismo, el uso de broncodilatadores y el tratamiento temprano de las infecciones respiratorias son particularmente importantes para los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina y enfisema.
En las personas < 60 años con deterioro grave, debe considerarse el trasplante pulmonar.
La cirugía para la reducción del volumen pulmonar se considera controvertida para el tratamiento del enfisema por deficiencia de alfa-1 antitripsina; los resultados son inferiores a los de los pacientes sin deficiencia de alfa-1 antitripsina.
El tratamiento de la enfermedad hepática es de sostén. La enzimoterapia sustitutiva no es útil porque la enfermedad es causada por el procesamiento anormal más que por la deficiencia enzimática. El trasplante hepático puede usarse para los pacientes con insuficiencia hepática.
El tratamiento de la paniculitis no está bien definido. Se han utilizado dapsona, glucocorticoides y tetraciclinas (1).
Referencia del tratamiento
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol. 2022;87(4):825-832. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Pronóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Como grupo, las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina que nunca han fumado tienen una esperanza de vida normal y solo un deterioro moderado de la función pulmonar (1).
La causa más común de muerte en la deficiencia de alfa-1 antitripsina es el enfisema, seguida por cirrosis, a menudo con carcinoma hepatocelular.
Referencia del pronóstico
1. Stoller JK, Hupertz V, Aboussouan LS. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. 2006 Oct 27 [Updated 2023 Jun 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1519/
Conceptos clave
Se debe sospechar la deficiencia de alfa-1 antitripsina en pacientes con enfisema de causa desconocida, hepatopatía (sobre todo en los recién nacidos), paniculitis o bronquiectasias.
Diagnóstico preliminar basado en el genotipado y confirmado mediante concentraciones séricas de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
El tratamiento de los pacientes seleccionados (no fumadores con ambos alelos anormales, función pulmonar de leve a moderadamente anormal y concentraciones séricas bajas de alfa-1 antitripsina) se realiza con alfa-1 antitripsina humana purificada.
Se debe considerar el trasplante hepático si se desarrolla insuficiencia hepática.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable del contenido de estos recursos.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Public Health Genomics and Precision Health Knowledge Base (v10.0). Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. February 29, 2026. Accessed April 17, 2026.
