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Linfoma de Hodgkin

(Enfermedad de Hodgkin)

Por

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Última modificación del contenido abr. 2018
Información: para pacientes
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El linfoma de Hodgkin es una proliferación maligna diseminada de células del sistema linforreticular, que compromete fundamentalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y la médula ósea. Los síntomas son linfadenopatías indoloras, a veces con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso no deliberado, prurito, esplenomegalia y hepatomegalia. El diagnóstico se basa en la biopsia de ganglios linfáticos. El tratamiento es curativo en alrededor del 75% de los casos y consiste en quimioterapia, con o sin radioterapia.

En los Estados Unidos, se diagnostican todos los años alrededor de 9.000 casos nuevos de linfoma de Hodgkin. El cociente sexo masculino:sexo femenino es de 1,4:1. El linfoma de Hodgkin es raro antes de los 10 años de edad y es más frecuente entre los 15 y 40 años; se observa un segundo pico en individuos > 60 años.

Fisiopatología

El linfoma de Hodgkin se debe a la transformación clonal de células originadas en los linfocitos B, lo que genera las células binucleadas patognomónicas de Reed-Sternberg.

Se desconoce la causa, pero intervienen la susceptibilidad genética y las asociaciones ambientales (p. ej., ocupaciones como la carpintería, antecedentes de tratamiento con fenitoína, radioterapia o quimioterapia, infecciones por virus Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpesvirus tipo 6, HIV). El riesgo es ligeramente mayor en individuos con ciertos tipos de inmunosupresión (p. ej., pacientes trasplantados que reciben inmunosupresores), en individuos con trastornos de inmunodeficiencia congénita (p. ej.,ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich) y en individuos con determinados trastornos autoinmunitarios (artritis reumatoide, enfermedad celíaca, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico).

La mayoría de los pacientes también presentan un defecto lentamente progresivo de la inmunidad celular (función de los linfocitos T) que, en la enfermedad avanzada, contribuye con las infecciones bacterianas frecuentes y las más infrecuentes micóticas, virales y protozorias. En la enfermedad avanzada se observa una depresión de la inmunidad humoral (producción de anticuerpos). A menudo, la muerte se debe a una infección.

Signos y síntomas

La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin debutan con adenopatías cervicales o axilares. Si bien no se ha esclarecido el mecanismo, puede haber dolor rara vez en las regiones enfermas inmediatamente después de tomar bebidas alcohólicas, lo que es una indicación temprana del diagnóstico.

A medida que la enfermedad se disemina a través del sistema reticuloendotelial, en general a localizaciones contiguas, aparecen otras manifestaciones. El prurito intenso refractario a las terapias habituales puede ser un síntoma temprano. Los síntomas generales son fiebre, sudoración nocturna y pérdida del apetito que produce descenso de peso no deliberado (> 10% del peso corporal en los 6 meses previos), que pueden significar compromiso de ganglios linfáticos internos (mediastínicos o retroperitoneales), vísceras (hígado) o médula ósea. Suele haber esplenomegalia; la hepatomegalia es inusual. A veces se observa fiebre de Pel-Ebstein (unos pocos días de fiebre alta que alternan regularmente con algunos días a varias semanas de temperatura normal o inferior a la normal). La caquexia es frecuente a medida que avanza la enfermedad.

A menudo, el compromiso óseo es asintomático, pero puede provocar lesiones osteoblásticas vertebrales (vértebras de marfil) y, rara vez, dolor por lesiones osteolíticas y fracturas por compresión. Las lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas son raras, y cuando están presentes, sugieren un linfoma de Hodgkin asociado a HIV.

La compresión local por masas tumorales suele provocar síntomas, como

  • Ictericia debida a obstrucción intra o extrahepática de los conductos biliares

  • Edema (linfedema) de miembros inferiores debido a obstrucción linfática en la pelvis o la región inguinal

  • Disnea grave y sibilancias debidas a compresión traqueobronquial como resultado de enfermedad mediastínica

  • Cavitación o absceso pulmonar debido a infiltración del parénquima pulmonar, que puede simular una consolidación lobar o una bronconeumonía

La invasión epidural que comprime la médula espinal puede causar paraplejía. Puede haber un síndrome de Horner y parálisis laríngea cuando las adenopatías comprimen los nervios simpáticos cervicales y laríngeos recurrentes. La compresión de raíces nerviosas provoca dolor neurálgico.

Diagnóstico

  • Biopsia de ganglios linfáticos

  • FDG-PET/TC de tórax, abdomen y pelvis para estadificación

  • RM si hay síntomas neurológicos

  • A veces biopsia de médula ósea (1)

Por lo general, se sospecha un linfoma de Hodgkin en pacientes con linfadenopatías indoloras o adenopatías mediastínicas detectadas en el examen físico o en la radiografía de tórax de rutina. Pueden desarrollarse adenopatías similares debido a infecciones virales como mononucleosis infecciosa (EBV) o citomegalovirus (CMV), toxoplasmosis, linfoma no Hodgkin o leucemia. Se pueden observar signos parecidos en la radiografía de tórax (realizada para evaluar una masa mediastínica, ver Masas mediastínicas : Diagnóstico) en caso de cáncer de pulmón, sarcoidosis o tuberculosis.

Las radiografías de tórax o las anomalías en el examen físico deben confirmarse con una tomografía computarizada o PET de tórax para elegir el procedimiento de biopsia más eficaz. Si solo hay adenopatías mediastínicas, puede estar indicada una mediastinoscopia, una toracoscopia vídeo-asistida (VATS) o un procedimiento de Chamberlain (una toracotomía anterior izquierda limitada que permite la biopsia de ganglios mediastínicos inaccesibles por mediastinoscopia cervical). Asimismo, puede considerarse una biopsia del núcleo guiada por TC; una aspiración con aguja fina a menudo es inadecuada para el diagnóstico de linfoma de Hodgkin.

La biopsia revela células de Reed-Sternberg (células binucleadas grandes) con un infiltrado celular heterogéneo característico, que consiste en histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. El linfoma de Hodgkin clásico tiene 4 subtipos histológicos (ver Subtipos histopatológicos de linfoma de Hodgkin (clasificación de la OMS)); también hay un tipo con predominio linfocítico. Ciertos antígenos de las células de Reed-Sternberg pueden ayudar a diferenciar el linfoma de Hodgkin del no Hodgkin, y el linfoma de Hodgkin clásico del tipo con predominio linfocítico.

Por lo general, se efectúa un hemograma completo con recuento diferencial, velocidad de eritrosedimentación, LDH y pruebas de funcionalidad renal y hepática. Los resultados de las pruebas pueden ser anormales pero no son diagnósticos.

El hemograma completo puede mostrar una ligera leucocitosis polimorfonuclear. La linfocitopenia puede ser temprana y es un factor pronóstico adverso. Se observa una eosinofilia en alrededor del 20% de los pacientes, y puede haber trombocitosis. Por lo general, aparece anemia en la enfermedad avanzada. En dicho caso, la reutilización defectuosa del hierro se caracteriza por bajas concentraciones séricas de éste, baja capacidad de fijación del hierro, aumento de la ferritina sérica e incremento del hierro en médula ósea. En ocasiones, hay pancitopenia causada por invasión de la médula ósea, en general por el tipo de depleción linfocítica. Puede ocurrir hiperesplenismo en pacientes con marcada esplenomegalia. Puede haber altas concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, pero los aumentos no siempre indican compromiso de la médula ósea o hepático. Los aumentos de la fosfatasa alcalina leucocítica, la haptoglobina sérica y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar la presencia de citocinas inflamatorias del linfoma de Hodgkin agudo.

Una FDG-PET/TC combinada de tórax, abdomen y pelvis es el estudio de diagnóstico por imágenes de elección para la estadificación del linfoma de Hodgkin (véase más abajo). Las lesiones óseas se detectan más comúnmente con el uso de FDG-PET. Si no se dispone de FDG-PET/TC combinada, se realiza una tomografía computarizada con contraste de tórax, abdomen y pelvis.

En función de los hallazgos se solicitan otros estudios (p. ej., RM si hay síntomas de compresión medular). Por lo general solo se realiza una biopsia de médula ósea si no se obtiene una PET/TC. Otras pruebas recomendadas incluyen fracción de eyección cardíaca y pruebas de funcionalidad pulmonar antes del tratamiento.

Tabla
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Subtipos histopatológicos de linfoma de Hodgkin (clasificación de la OMS)

Tipo histológico

Aspecto morfológico

Inmunogenotipo de las células tumorales

Incidencia

Clásico

Esclerosis nodular

Tejido fibroso denso que rodea nódulos de tejido de Hodgkin

CD15+, CD30+, CD20–

67%

Celularidad mixta

Cantidad moderada de células de Reed-Sternberg con un infiltrado basal mixto

CD15+, CD30+, CD20–

25%

Rico en linfocitos

Escasas células de Reed-Sternberg

Numerosos linfocitos B

CD15+, CD30+, CD20–

3%

Depleción linfocítica

Numerosas células de Reed-Sternberg

Fibrosis extensa

CD15+, CD30+, CD20–

Infrecuente

Nodular con predominio linfocítico

Pocas células neoplásicas (células linfocíticas o histiocítcas o ambas)

Muchos linfocitos B pequeños

Patrón nodular

CD15–, CD30–, CD20+, EMA+

3%

EMA = antígeno de membrana epitelial.

Referencia del diagnóstico

  • Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Estadificación

Después del diagnóstico, se determina el estadio para orientar el tratamiento. El sistema de estadificación de Ann Arbor empleado habitualmente (ver Modificación de Cotswold de la estadificación de Ann Arbor del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin) incorpora síntomas, hallazgos del examen físico, resultados de los estudios de diagnóstico por imágenes, como TC de tórax, abdomen y pelvis, y pruebas funcionales con FDG-PET, y biopsia de médula ósea en casos selectos. No se requiere laparotomía para la estadificación. Las modificaciones de Cotswold del sistema de estadificación de Ann Arbor incorporan las implicaciones pronósticas del volumen tumoral y las localizaciones de la enfermedad.

Tabla
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Modificación de Cotswold de la estadificación de Ann Arbor del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin

Estadio*

Criterios

I

Sólo en 1 región linfática

II

En 2 regiones linfáticas del mismo lado del diafragma

III

En los ganglios linfáticos, el bazo o ambos y a ambos lados del diafragma

IV

Compromiso extraganglionar (p. ej., hueso, médula ósea, pulmones, hígado)

*La subclasificación E indica compromiso extraganglionar adyacente a un ganglio linfático comprometido (p. ej., la enfermedad de los ganglios mediastínicos y adenopatías hiliares con infiltración pulmonar adyacente se clasifica como estadio IIE). Además, los estadios pueden clasificarse en A para indicar la ausencia o B para señalar la presencia de síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna). Por lo general, los síntomas sistémicos suelen aparecer en los estadios III y IV (20-30% de los pacientes). El sufijo X se usa para enfermedad voluminosa, con > 10 cm de dimensión máxima o que compromete más de un tercio del diámetro torácico (observado en la radiografía de tórax o una TC de abdomen).

El agregado de la letra A a cualquier estadio significa que no hay síntomas sistémicos. El agregado de la letra B significa que hay por lo menos un síntoma sistémico. La presencia de síntomas se correlaciona con la respuesta al tratamiento. La enfermedad voluminosa actualmente se define como > 7 cm según la medición con TC.

Pronóstico

En el linfoma de Hodgkin clásico, la supervivencia sin enfermedad a 5 años después del tratamiento se considera curación. La recidiva es muy rara después de los 5 años. La quimioterapia con o sin radioterapia induce curación en el 70-80% de los pacientes. La mayor posibilidad de recidiva depende de muchos factores, como sexo masculino, edad > 45 años, estadio avanzado y signos de inflamación inducida por el tumor (hipoalbuminemia, anemia, leucocitosis y linfopenia). Los pacientes que no alcanzan remisión completa o que recaen dentro de los 12 meses tienen mal pronóstico.

Tratamiento

  • Quimioterapia

  • Radioterapia

  • Cirugía

  • En ocasiones, trasplante de células madre hematopoyéticas

La elección de la modalidad terapéutica es compleja y depende del estadio preciso de la enfermedad. Antes del tratamiento y cuando corresponda, debe proponerse a los hombres conservar espermatozoides en un banco de esperma, y las mujeres deben analizar opciones para preservar la fertilidad con sus oncólogos un especialista en fertilidad. Las opciones incluyen terapia hormonal para detener el ciclo en los ovarios y la crioconservación de ovocitos o embriones antes de la quimioterapia.

Por lo general, la enfermedad estadio IA, IIA, IB o IIB se trata con un esquema de quimioterapia abreviado de doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) más radioterapia o con un curso más prolongado de quimioterapia sola. Este tipo de tratamiento cura a alrededor del 80% de los pacientes. En caso de enfermedad mediastínica voluminosa, la quimioterapia puede ser de mayor duración o de un tipo diferente, y por lo general se usa radioterapia.

La enfermedad estadio IIIA y IIIB se suele tratar con quimioterapia combinada ABVD solamente. Se han logrado tasas de curación del 75% al 80% en pacientes con enfermedad en estadio IIIA y del 70 al 80% en aquellos con enfermedad en estadio IIIB.

En la enfermedad estadio IVA y IVB, la quimioterapia combinada ABVD es el esquema convencional e induce remisión completa en el 70-80% de los pacientes; > 50% permanece sin enfermedad a los 5 años. Otros fármacos eficaces son las nitrosoureas, la ifosfamida, la procarbazina, el cisplatino o el carboplatino y el etopósido. Otras combinaciones de fármacos son bleomicina, etopósido, doxorrubicina (Adriamycin), ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), procarbazina y prednisona (conocido como BEACOPP); y mecloretamina, doxorrubicina, vinblastina, vincristina, etopósido, bleomicina y prednisona (conocido como Standford V).

La Standford V incorpora la irradiación de los campos comprometidos como tratamiento de consolidación. Los pacientes deben rsometerse a PET después de varios ciclos de terapia y al final del tratamiento. Los pacientes con una PET negativa durante la terapia tienen mejor pronóstico y todos deben tener una PET negativa al final de la terapia.

Debe considerarse el trasplante autólogo con productos de células madre periféricas en todos los pacientes fisiológicamente elegibles que experimentaron una recidiva o un fracaso en la terapia de inducción. Los nuevos tratamientos, como el brentuximab (un quimioinmunoconjugado), y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab se aprobaron para el tratamiento de rescate del linfoma de Hodgkin recidivante. Los pacientes que logran una respuesta con estas terapias de rescate pueden ser considerados para trasplantes autólogos.

Complicaciones del tratamiento

La quimioterapia, particularmente con agentes alquilantes (mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina), vincristina y etopósido, aumenta el riesgo leucemia entre 3 y 10 años después del tratamiento. Tanto la quimioterapia como la radioterapia aumentan el riesgo de tumores sólidos malignos (p. ej., mamarios, digestivos, pulmonares, de partes blandas). La irradiación mediastínica aumenta el riesgo de aterosclerosis coronaria y enfermedad cardíaca valvular. En las mujeres, el riesgo de cáncer de mama aumenta alrededor de 7 años después de haber recibido radioterapia en regiones ganglionares adyacentes.

Control posterior al tratamiento

Todos los pacientes que no tienen PET negativa al final de la terapia de inducción deben someterse a una biopsia; si hay enfermedad residual, es necesario un tratamiento adicional. Una vez en remisión, se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de recaída durante 5 años. En aquellos con manifestaciones de recaída, se deben obtener imágenes con PET/TC o solo TC. Las pruebas de diagnóstico por imágenes de cribado programadas en pacientes asintomáticos ya no se consideran obligatorias, aunque parece razonable realizar PET/TC al año y a los 2 años de la terapia, incluso en pacientes sin síntomas. Para el cronograma de vigilancia postratamiento, ver Vigilancia postratamiento del linfoma de Hodgkin.

Tabla
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Vigilancia postratamiento del linfoma de Hodgkin

Evaluación

Cronograma

Anamnesis y examen físico, hemograma completo con recuento diferencial, creatinina, pruebas de funcionalidad hepática

Primeros 1 años, cada 3-4 meses

Años 2-5, cada 6 meses

> 5 años, cada 12 meses

PET/CT

En cualquier momento durante el seguimiento si surgen síntomas; parece razonable obtenerlo al año y a los 2 años de la terapia (mayor riesgo de recaída)

Concentraciones de tirotropina

Cada 6 meses después de la radioterapia cervical

Mamografía

Anualmente a partir del año 7 si la irradiación supradiafragmática comenzó < 30 años de edad

Anualmente a partir de los 37 años de edad si la irradiación supradiafragmática comenzó 30 años de edad

RM mamaria

En pacientes de alto riesgo (los que recibieron irradiación supradiafragmática antes de los 30 años de edad), alternante cada 6 meses con mamografía (un estudio cada 6 meses)

Conceptos clave

  • El linfoma de Hodgkin se origina en las células B.

  • Los pacientes habitualmente se presentan con adenopatías indoloras o con una adenopatía mediastínica incidental descubierta en la radiografía de tórax o el examen físico.

  • La biopsia muestra células patognomónicos, binucleadas de Reed-Sternberg.

  • La tasa de curación global es de 70 a 80% usando la quimioterapia combinada y a veces radioterapia.

  • El brentuximab y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab son terapias nuevas que están cambiando rápidamente el panorama terapéutico para el linfoma de Hodgkin.

Información: para pacientes
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