Narkolepsie ist durch chronsische exzessive Tagesschläfrigkeit charakterisiert, häufig mit plötzlichem Verlust des Muskeltonus (Kataplexie). Weitere Symptome sind Schlafstörungen und hypnagoge und hypnopompe Halluzinationen. Die Diagnose wird mithilfe der Polysomnographie und des multiplen Schlaflatenztests gestellt. Die Behandlung von Kataplexie und übermäßiger Tagesschläfrigkeit erfolgt mit Modafinil, Armodafinil, Solriamfetol, Pitolisant oder Oxybates.
(Siehe auch Vorgehen beim Patienten mit Schlafstörungen oder Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus.)
Die Ursache der Narkolepsie ist unbekannt. In Europa, Japan und den USA liegt die Inzidenz bei 0,2–1,6/1000 (1). Die Narkolepsie kommt bei beiden Geschlechtern gleich häufig vor.
Es gibt zwei Typen (Narkolepsie Typ 2 ist häufiger als Typ 1) (2):
Typ 1: Narkolepsie aufgrund eines Hypocretinmangels, begleitet von Kataplexie (vorübergehende Muskelschwäche oder -lähmung, die durch plötzliche emotionale Reaktionen hervorgerufen wird), Schlaflähmung und hypnagoge Halluzinationen
Typ 2: Narkolepsie mit normalen Hypocretin-Werten und ohne Kataplexie; hauptsächlich ETS
Narkolepsie ist stark mit spezifischen humanem Leukozytenantigen-Haplotypen assoziiert, aber die Ursache wird nicht als genetisch bedingt angesehen. Die Konkordanz bei Zwillingen ist gering (ca. 25 % bei Typ-1-Narkolepsie [3]), was auf eine wichtige Rolle von Umweltfaktoren hindeutet, die häufig die Störung auslösen. Das Neuropeptid Hypocretin-1 ist im Liquor von narkoleptischen Tieren und menschlichen Patienten mit Typ-1-Narkolepsie unzureichend vorhanden, was darauf hindeutet, dass die Ursache eine HLA-assoziierte autoimmune Zerstörung von Hypocretin-haltigen Neuronen im lateralen Hypothalamus sein könnte.
Narkolepsie zeichnet sich durch eine Störung der zeitlichen Steuerung und Kontrolle des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) aus. Deswegen dringt der REM-Schlaf in die Wachphasen und die Einschlafmuster vom Wachen zum Schlafen ein. Viele Symptome von Patienten mit Typ-1-Narkolepsie sind auf eine Haltungsmuskelparalyse und lebhafte Träume zurückzuführen, die für die REM-Phase charakteristisch sind.
Das Kleine-Levin-Syndrom, eine sehr seltene Störung bei heranwachsenden Jungen, ähnelt der Narkolepsie. Das Kleine-Levin-Syndrom verursacht eine episodische Hypersomnie (exzessives Tagesschlafbedürfnis) und Hyperphagie. Die Ätiologie ist unklar, eventuell handelt es sich um eine Autoimmunreaktion auf eine Infektion.
Literatur
1. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al: The epidemiology of narcolepsy. Sleep 30(1):13-26, 2007. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
2. Ohayon MM, Duhoux S, Grieco J, et al: Prevalence and incidence of narcolepsy symptoms in the US general population. Sleep Medicine: X 6(10095):2590-1427, 2023. oi.org/10.1016/j.sleepx.2023.100095
3. Miyagawa T, Tokunaga K: Genetics of narcolepsy. Hum Genome Var 6:4, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7
Symptome und Anzeichen von Narkolepsie
Die wichtigsten Symptome der Narkolepsie sind
Übermäßige Tagesschläfrigkeit (ETS)
Kataplexie
Hypnagoge und hypnopompe Halluzinationen.
Schlaflähmung
Gestörter nächtlicher Schlaf (aufgrund erhöhter Erregung)
Bis zu 15% der Patienten haben alle 5 dieser Symptome (1).
Die Symptome beginnen normalerweise in der Adoleszenz oder bei jungen Erwachsenen ohne vorbestehende Erkrankung, wenn auch der Beginn durch eine Krankheit, einen Stressor oder eine Periode mit Schlafmangel begünstigt sein kann. Wenn sie einmal aufgetreten ist, besteht die Narkolepsie für das gesamte Leben. Die Lebenserwartung ist davon unbeeinflusst.
Übermäßige Tagesschläfrigkeit
ETS ist das Hauptsymptom bei Patienten mit Typ-1 und 2-Narkolepsie und kann jederzeit auftreten. Die Schlafepisoden variieren von wenigen bis zu vielen über den Tag, und jede kann Minuten bis Stunden dauern. Die Patienten können dem Verlangen nach Schlaf nur zeitweise widerstehen, sie können jedoch genauso wie aus normalem Schlaf erweckt werden. Der Schlaf setzt bevorzugt während monotoner Umgebungssituationen ein (z. B. Lesen, Fernsehen, an Besprechungen teilnehmen), kann aber auch während komplexer Tätigkeiten (z. B. Autofahren, Sprechen, Schreiben, Essen) auftreten.
Die Patienten können auch Schlafattacken erleben – Episoden von Schlaf, die sie ohne Warnung überfallen. Die Patienten können sich erfrischt fühlen, wenn sie wieder wach werden und trotzdem innerhalb weniger Minuten wieder einschlafen.
Der nächtliche Schlaf kann unbefriedigend sein, mit häufigem Aufwachen und unterbrochen durch lebhafte, beängstigende Träume.
Die Folgen können sein: geringe Produktivität, zwischenmenschliche Beziehungsabbrüche, schlechte Konzentration, niedrige Motivation, Depression, eine dramatische Reduktion der Lebensqualität und das Risiko körperlicher Verletzungen (besonders durch Verkehrsunfälle).
Kataplexie
Kurzzeitige Episoden von Muskelschwäche oder Paralyse treten ohne Bewusstseinsverlust auf und dauern in der Regel < 2 Minuten; sie werden durch plötzliche emotionale Reaktionen wie Lachen, Wut, Angst, Freude oder oft auch Überraschung ausgelöst.
Die Schwäche kann auf die Extremitäten begrenzt sein (z. B. lassen die Patienten die Angel fallen, wenn ein Fisch anbeißt), oder sie können während eines herzlichen Gelächters [„schwach vor Lachen“] oder durch plötzlichen Ärger in sich zusammenfallen. Kataplexie kann auch andere Muskeln betreffen: Der Kiefer kann herabsinken, die Gesichtsmuskeln können zucken, die Augen können sich schließen, der Kopf kann nicken, die Knie können einknicken und die Sprache kann undeutlich werden. Das Sehen kann verschwommen sein. Diese Attacken ähneln dem Verlust des Muskeltonus, der während des REM-Schlafs auftritt.
Klinisch signifikante Kataplexie tritt bei etwa einem Fünftel der Patienten auf und nur bei Patienten mit Typ-1-Narkolepsie.
Schlaflähmung
Die Patienten sind kurzzeitig nicht in der Lage, sich zu bewegen, während sie gerade einschlafen oder unmittelbar nachdem sie aufgewacht sind. Diese Episoden können sehr beängstigend sein. Sie ähneln der motorischen Inhibition, die den REM-Schlaf begleitet.
Schlafparalyse kommt bei 25% der Patienten vor, aber auch bei einigen gesunden Kindern und seltener bei gesunden Erwachsenen (1) Bei Patienten mit Narkolepsie betrifft die Schlafparalyse vor allem Patienten mit Typ 1.
Hypnagoge oder hypnopompe Halluzinationen.
Es können besonders lebhafte auditorische oder visuelle Illusionen oder Halluzinationen unmittelbar beim Einschlafen (hypnagog) oder, weniger häufig, sofort nach dem Aufwachen (hypnopomp) vorkommen. Sie sind schwer von intensiven Tagträumen zu unterscheiden und ähneln lebhaften Träumen, die im REM-Schlaf normal sind.
Hypnagoge Halluzinationen kommen bei etwa 30-60% der Patienten vor, sie sind häufig bei gesunden kleinen Kindern und treten gelegentlich bei gesunden Erwachsenen auf (1). Bei Patienten mit Narkolepsie sind vor allem diejenigen mit Typ 1 betroffen.
Gestörter nächtlicher Schlaf
Auch bei Patienten mit Narkolepsie wird der Schlaf häufig durch verstärkte Weckreize gestört, was zu einer Verschlechterung des EDS führen kann. Schlafstörungen treten sowohl bei Patienten mit Narkolepsie Typ 1 als auch Typ 2 auf.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Drakatos P, Leschiziner GD: Update on hypersomnias of central origin. Curr Opin Pulm Med 20(6):572-580, 2014. doi: 10.1097/MCP.0000000000000098
Diagnose der Narkolepsie
Polysomnographie
Multipler Schlaflatenztest
Eine Verzögerung von 10 Jahren vom Beginn der Symptome bis zur Diagnose von Narkolepsie ist häufig.
Eine Anamnesie von Kataplexie deutet bei Patienten mit ETS stark auf eine Narkolepsie vom Typ 1 hin.
Bei Patienten mit ETS können eine nächtliche Polysomnographie und ein anschließender multipler Schlaflatenztest (MSLT) die Diagnose von Narkolepsie bestätigen wenn die Befunde beinhalten:
Einschlaf-REM-Episoden während Möglichkeiten von mindestens 2 von 5 Nickerchen tagsüber oder einer tagsüber plus einer im vorangegangenen nächtlichen Polysomnogramms.
Durchschnittliche Schlaflatenz (Zeit, um einzuschlafen) von ≤ 8 Minuten
Keine anderen diagnostischen Anomalien in der nächtlichen Polysomnographie
Narkolepsie Typ 1 wird diagnostiziert, wenn Patienten auch Kataplexie haben; Typ 2 wird diagnostiziert, wenn die Patienten keine Kataplexie haben. Übermäßige Tageschläfrigkeit tritt bei Patienten mit Narkolepsie Typ 1 oder Typ 2 auf.
Der Wachbleibetest trägt nicht zur Diagnose bei, er hilft jedoch bei der Überwachung der Behandlungseffizienz.
Andere Störungen, die eine chronische ETS verursachen können, werden meist aufgrund der Anamnese und der körperlichen Untersuchung vermutet; eine Bildgebung des Gehirns und Laboruntersuchungen von Blut und Urin können die Diagnose bestätigen. Diese Störungen umfassen Raumforderungen, die den Hypothalamus oder den oberen Hirnstamm betreffen, einen erhöhten intrakraniellen Druck und bestimmte Formen von Enzephalitis. Hypothyreoidismus, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Anämie, Urämie, Hyperkapnie, Hyperkalzämie, Leberversagen und Anfallserkrankungen können ebenfalls eine ETS mit oder ohne Hypersomnie verursachen. Akute systemische Krankheiten wie Influenza werden in der Regel von einer akuten, relativ kurzen ETS und Hypersomnie begleitet. Hypersomnie tritt auch bei Patienten mit Meningoenzephalitis infolge der afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) auf, die von der Tsetsefliege übertragen wird.
Behandlung der Narkolepsie
Modafinil oder Armodafinil
Oxybate
Solriamfetol
Pitolisant
Narkolepsie muss möglicherweise nicht behandelt werden, wenn die Patienten gelegentliche Episoden von Schlaflähmung oder hypnagogische und hypnopompische Halluzinationen, seltene und partielle Kataplexie und ein leichtes EDS haben. Bei anderen werden wachheitsfördernde und antikataplektische Medikamente eingesetzt. Außerdem sollten die Patienten genug Nachtschlaf bekommen und tagsüber kurze Nickerchen (< 30 min) immer zur selben Tageszeit (typischerweise nachmittags) machen. Patienten mit Kataplexie sollten auslösende Faktoren (z. B. Lachen, Wut, Angst) vermeiden (1).
Für Typ-1-Narkolepsie, Oxybate oder Pitolisant sollten bei Kataplexie verwendet werden, und wenn ETS anhält, sollte Modafinil hinzugefügt werden.
Bei Narkolepsie vom Typ 2 sollte Modafinil die Erstbehandlung sein, bei EDS Solriamfetol die Zweitbehandlung. Pitolisant kann auch zur Behandlung von ETS verwendet werden.
Modafinil, ein lang wirkendes wachmachendes Medikament, kann Patienten mit EDS helfen. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. In der Regel wird Modafinil morgens eingenommen. Die Dosis wird nach Bedarf erhöht. Sollte die Wirkung nicht bis in den Abend hinein anhalten, kann eine kleine zweite Dosis um 12 oder 13 Uhr eingesetzt werden, obwohl diese Dosis manchmal den Nachtschlaf stören kann.
Unerwünschte Wirkungen von Modafinil umfassen Übelkeit und Kopfschmerz, sie können durch eine niedrige initiale Dosis und langsamere Titration abgeschwächt werden. Modafinil kann die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva verringern und hat Suchtpotenzial, das allerdings niedrig ist. Selten haben sich schwere Hautausschläge und ein Stevens-Johnson-Syndrom bei Patienten entwickelt, die Modafinil einnehmen. Wenn schwerwiegende Reaktionen auftreten, sollte das Medikament abgesetzt werden. Modafinil sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, da es schwere angeborene Fehlbildungen des Feten, einschließlich Herzfehler, verursachen kann.
Armodafinil, das R-Enantiomer von Modafinil, hat ähnliche positive und unerwünschte Auswirkungen, wirkt aber länger. Es wird einmal morgens eingenommen.
Solriamfetol ist ein Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer. Es ist zur Behandlung von EDS (aber nicht von Kataplexie) bei Patienten mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe angezeigt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich, und Solriamfetol sollte bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht angewendet werden. In klinischen Studien war Solriamfetol gut verträglich und linderte die Symptome übermäßiger Schläfrigkeit (dokumentiert durch die Epworth Sleepiness Scale und Tests zur Aufrechterhaltung der Wachsamkeit) bei Erwachsenen mit Narkolepsie und bei Patienten mit obstruktive Schlafapnoe und EDS deutlich. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, verminderter Appetit und Diarrhö. Es gibt keine Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva.
Pitolisant ist ein Histamin-3-Rezeptor-inverser Agonist, der zur Behandlung von ETS und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie indiziert ist. Pitolisant wird einmal täglich (nach dem Aufwachen) eingenommen. Die Dosis kann erhöht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich, und Pitolisant sollte bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht angewendet werden. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Angstzustände und Übelkeit. Es interagiert mit oralen Kontrazeptiva, wodurch diese weniger wirksam sind. Es kann das QT-Intervall verlängern, das überwacht werden sollte.
Oxybat, das in drei Formulierungen erhältlich ist (eine hochnatriumhaltige Formulierung, die 2-mal pro Nacht verabreicht wird, eine hochnatriumhaltige Formulierung, die einmal pro Nacht verabreicht wird, und eine niedrignatriumhaltige Formulierung, die zweimal pro Nacht verabreicht wird), kann auch zur Behandlung von EDS und Kataplexie eingesetzt werden. Es wird vor dem Schlafengehen eingenommen, während man im Bett liegt, gefolgt von der gleichen Dosis 2,5 bis 4 Stunden später (wenn eine Formulierung für zweimalige Einnahme pro Nacht verwendet wird). Unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Nasopharyngitis, Somnolenz, Erbrechen, Harninkontinenz und manchmal Schlafwandeln. Oxybate gehören zu den Arzneimitteln der Kategorie III und bergen ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Sie sind kontraindiziert bei Patienten mit einem Mangel an Succinsäure-Semialdehyd-Dehydrogenase. Oxybat sollte bei Patienten mit unbehandelten Atemwegserkrankungen, Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Trizyklische Antidepressiva (v. a. Clomipramin, Imipramin und Protriptylin) und SSRI (z. B. Venlafaxin, Fluoxetin) wurden in der Vergangenheit zur Behandlung von Kataplexie, Schlaflähmung und hypnagogischen und hypnopompischen Halluzinationen eingesetzt; die Daten über die Wirksamkeit dieser Medikamente sind jedoch begrenzt. Sie sollten nur eingesetzt werden, wenn Pitolisant und Oxybates wirkungslos sind.
Methylphenidat oder Amphetaminderivate (einschließlich Methamphetamin und Dextroamphetamin) können eingesetzt werden, wenn Patienten nicht auf wachmachende Medikamente ansprechen oder diese nicht vertragen. Alle Stimulanzien sollten jedoch als Mittel der dritten oder vierten Wahl nach Modafinil, Armodafinil, Solriamfetol und Pitolisant betrachtet werden. Wenn Stimulanzien für Patienten über 40 Jahre verschrieben werden, sollte ein Belastungstest durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Patienten eine kardiovaskuläre Grunderkrankung haben.
Methylphenidat- und Amphetaminderivate sind als Retardpräparate erhältlich und können daher bei vielen Patienten einmal täglich verabreicht werden. Diese Stimulanzien haben jedoch signifikante unerwünschte Wirkungen, einschließlich Erregung, Bluthochdruck, Tachykardie, Myokardinfarkt (sekundär zu Vasokonstriktion), Appetitveränderungen und Stimmungsschwankungen (z. B. manische Reaktionen). Das Missbrauchspotenzial ist hoch.
Literatur zur Therapie
1. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al: Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 17(9):1881-1893, 2021. doi: 10.5664/jcsm.9328
Wichtige Punkte
Narkolepsie kann durch autoimmune Zerstörung hypokretinhaltiger Neuronen im lateralen Hypothalamus verursacht werden.
Die Hauptsymptome sind exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS), Kataplexie, hypnagogische und hypnopompische Halluzinationen, Schlaflähmung und gestörter nächtlicher Schlaf.
Die Diagnose wird mithilfe von Polysomnographie und multiplem Schlaflatenztest gestellt.
EDS spricht in der Regel auf Modafinil oder ein anderes wachmachendes Medikament an; Kataplexie spricht auf Pitolisant oder Oxybate an.
