Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Die vier übergeordneten Phasen der Chemotherapie bei der akuten lymphoblastischen Leukämie umfassen

• Remissionsinduktion

• Konsolidierung nach Remission

• Vorübergehende Erhaltungsmaßnahmen und Intensivierung

• Erhaltungstherapie

Das Ziel der Induktionsbehandlung ist eine vollständige Remission, definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, eine absolute Neutrophilenzahl > 1000/mcl (> 1 × 10⁹/l), eine Thrombozytenzahl > 100.000/mcl (> 100 × 10⁹/l) und keine Notwendigkeit einer Bluttransfusion. Bei Patienten mit vollständiger Remission ist eine niedrig messbare Resterkrankung (auch als minimale Resterkrankung oder MRD bezeichnet) der wichtigste Prognosefaktor (1). Messbare oder minimale Resterkrankung ist eine mikroskopische Erkrankung, die durch Standardtests nicht erfasst wird, aber durch empfindlichere Tests gemessen werden kann. Eine niedrig messbare Resterkrankung (MRD-Negativität) wird variabel definiert (basierend auf dem verwendeten Test) als < 0,01 bis 0,1% Leukämiezellen im Knochenmark

Zu den Komponenten der Induktionstherapie gehören:

• ein hoch dosiertes Kortikosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison)

• ein Anthracyclin (z. B. Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin)

• Vincristin

Einige Therapien verwenden ein Kortikosteroid, um die Krankheitslast vor einer intensiven Induktion zu verringern. Bei jüngeren Erwachsenen kann ein Regime, das Asparaginase und/oder Cyclophosphamid zur Induktion enthält, ähnlich wie Behandlungsprotokolle bei Kindern, die Ansprechraten und das Erreichen einer nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung erhöhen. Wenn nach der Induktion keine vollständige Remission erreicht wird, empfehlen einige Schemata einen zweiten Induktionskurs, um zu versuchen, mehr Patienten vor der Konsolidierung zur vollständigen Remission zu bewegen.

Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph +) ALL kann ein Tyrosinkinase-Inhibitor (z. B. Imatinib, Dasatinib) dem Arzneimittelschema hinzugefügt werden. Bei Patienten mit CD20-positiver B-Lymphoblasten-Leukämie kann Rituximab zugegeben werden.

Ziel der Konsolidierung ist, ein Rezidiv zu verhindern. Die Konsolidierungstherapie dauert in der Regel einige Monate und kombiniert regimespezifische Verläufe nicht kreuzresistenter Medikamente, die unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen. Bei Erwachsenen mit Ph+ALL wird die allogene Stammzelltransplantation als Konsolidierungstherapie empfohlen.

Nach der Konsolidierungstherapie kommen die Interimserhaltung und die späte/verzögerte Intensivierungstherapie zum Einsatz. Diese Therapiephasen umfassen eine Vielzahl von Chemotherapeutika mit unterschiedlichen Dosen und Zeitplänen, die weniger intensiv sind als Induktion und Konsolidierung.

Die meisten Therapieschemata umfassen eine Erhaltungstherapie mit monatlichem Vincristin, wöchentlichem Methotrexat, täglichem Mercaptopurin und 5 Tage/Monat Kortikosteroid. Die Therapiedauer beträgt in der Regel 2½ bis 3 Jahre.

Die ZNS-Prophylaxe beginnt während der Induktion und setzt sich über alle Behandlungsphasen fort. Da Lymphoblasten häufig in die Rückenmarksflüssigkeit und die Hirnhäute infiltrieren, umfassen alle Schemata eine ZNS-Prophylaxe und die Behandlung mit intrathekalem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison in Kombination oder als Monotherapie. Hohe Dosen von systemischem Methotrexat und/oder Cytarabin dringen in das ZNS ein und bieten eine zusätzliche ZNS-Prophylaxe, wenn diese Medikamente in die Behandlung einbezogen werden. Die Bestrahlung des Hirnnervs oder des ganzen Gehirns wurde früher häufig bei Patienten mit einem hohen Risiko für ZNS-Erkrankungen (z. B. bei hohen Gesamtleukozytenwerten, hoher Serum-Laktatdehydrogenase, B-Zell-Phänotyp) durchgeführt, aber ihr Einsatz ist in den letzten Jahren zurückgegangen.

Etwa ein Drittel der Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie sind ältere Erwachsene (> 65). Ältere ALL-Patienten haben mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Vorläufer-B-Zell-ALL und weisen ein höheres Risiko und eine komplexere Zytogenetik auf, einschließlich Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph+) oder t (v;11q23) MLL oder KMT2A neu angeordneter Erkrankung.

Einige, aber nicht alle ältere Patienten können eine Standardinduktionstherapie tolerieren. Die nachfolgenden Behandlungsschemata (ZNS-Prophylaxe, Konsolidierung oder Intensivierung nach der Remission und Erhaltung) hängen von den individuellen Komorbiditäten und dem Leistungsstatus des Patienten ab. Zum Beispiel können ältere Patienten mit mehreren Komorbiditäten und einem schlechten Leistungsstatus eine sanftere Induktionstherapie ohne Konsolidierung oder Erhaltung durchlaufen. Bei älteren Patienten mit Ph+ ALL haben Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib, Dasatinib) plus Kortikosteroide, die entweder mit geringer oder keiner Chemotherapie verabreicht wurden, zu einer 95- bis 100%igen vollständigen Remissionsrate geführt, mit 45–50% 2-Jahres-rezidivfreiem Überleben und etwa 70% 2-Jahres-Gesamtüberleben. Für ältere Patienten mit ALL, die sich in ihrer ersten vollständigen Remission befinden, ist eine nicht myeloablative oder konditionierende allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität eine Option.

Gezielte Immuntherapeutika, die zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären ALL zur Verfügung stehen, werden zunehmend zur Behandlung von älteren Patienten mit ALL in klinischen Studien oder in der klinischen Praxis eingesetzt.

Ältere Patienten mit ALL vertragen die Asparaginase wahrscheinlich schlechter als jüngere Patienten.

Leukämische Zellen können erneut in Knochenmark, Zentralnervensystem, Hoden oder anderen Stellen auftreten. Eine Beteiligung des Knochenmarks besteht fast immer. Obwohl eine neue Chemotherapie bei der Mehrheit der Kinder und etwa einem Drittel der Erwachsenen eine zweite Remission herbeiführen kann, sind die nachfolgenden Remissionen in der Regel von kurzer Dauer. Eine Chemotherapie verhilft nur wenigen Patienten mit einem frühen Knochenmarkrezidiv zu einer langen krankheitsfreien zweiten Remission oder Heilung.

Neue Immuntherapiemethoden zeigen beeindruckende Ergebnisse bei rezidivierter/refraktärer ALL. Antikörper wie Blinatumomab, die T-Zellen in die Nähe von leukämischen Blasten bringen, zeigen Aktivität bei rezidiviertem ALL. Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), die aus den T-Zellen des Patienten hergestellt und generiert werden, induzieren bei Patienten mit rezidivierter ALL eine Remission mit bemerkenswerter Wirksamkeit, wenn auch mit erheblicher Toxizität (2).

Zu den verfügbaren Immuntherapeutika für rezidivierte oder refraktäre ALL gehören:

• Blinatumomab

• Inotuzumab Ozogamicin

• Tisagenlecleucel

Blinatumomab, ein biospezifischer CD19-gesteuerter CD3-T-Zell-Engager, verlängert das Gesamtüberleben von Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-AL, egal ob Ph+ oder Ph-. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können das Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Toxizitäten gehören (z. B. Anfälle, Enzephalopathie mit verändertem Bewusstsein und Sprach-, Koordinations- und/oder Gleichgewichtsstörungen). Eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Blinatumomab mit oder ohne Verwendung von hochdosiertem Dexamethason kann erforderlich sein. Die häufigsten neurologischen Symptome nach der Anwendung von Blinatumomab sind Kopfschmerzen und Tremor (3).

Inotuzumab-Ozogamicin, ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoffkonjugat mit Calicheamicin, ist auch für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Precursor-ALL erhältlich. Eine Studie fand signifikant höhere Remissionsraten nach 1 bis 2 Therapiezyklen mit Inotuzumab-Ozogamicin als bei einer Standard-Chemotherapie (4). Inotuzumab kann Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher Venenverschlusskrankheit, verursachen und ist mit einer höheren posttransplantierten Non-Replacement-Mortalität verbunden.

Tisagenlecleucel, eine CD19-gerichtete gentechnisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, steht für die Behandlung von Patienten bis zu 25 Jahren mit B-Zell-Precursor- ALL zur Verfügung, die refraktär oder in einem 2. oder späteren Rezidiv sind. Zu den lebensbedrohlichen Toxizitäten können das Zytokinfreisetzungssyndrom und neurologische Toxizitäten gehören (5).

Brexucabtagene autoleucel, eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, kann zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL eingesetzt werden. Komplikationen, einschließlich des Zytokin-Release-Syndroms und neurologischer Toxizitäten, können lebensbedrohlich sein.

Andere Wirkstoffe waren verfügbar, aber klinisch aussagekräftige Ergebnisse wurden nicht überzeugend nachgewiesen (d. h., die Zulassungen basierten auf der Ansprechrate, aber es gab keine Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome oder eine Verlängerung der Überlebenszeit nachwiesen). Beispiele sind:

• Liposomales Vincristin (ein Vinca-Alkaloid): Für Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph-ALL), die sich mindestens im 2. Rezidiv befinden oder die trotz ≥ 2 Antileukämie-Therapien fortgeschritten sind - die Vermarktung wurde eingestellt

• Clofarabin (ein Purin-Nukleosid-Analogon): Für Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierter oder refraktäre ALL nach ≥ 2 vorherigen Therapien

• Nelarabin (ein Purin-Nukleosid)-analoges Prodrug von Guanosin-Arabinosid: Für T-Zell-ALL, die nach ≥ 2 vorherigen Therapien nicht auf oder mit Rückfällen reagiert hat

Die Stammzelltransplantation nach einer Reinduktionschemotherapie oder Immuntherapie bietet die größte Hoffnung auf eine langfristige Remission oder Heilung, wenn ein passendes Geschwisterkind mit humanen Leukozytenantigenen zur Verfügung steht. Zellen von anderen Verwandten oder von passenden, nichtverwandten Spendern werden ebenfalls verwendet. Eine Transplantation wird selten bei Patienten > 65 Jahre durchgeführt, weil die Erfolgsaussichten sehr gering, die Nebenwirkungen dagegen häufig letal sind.

Die Behandlung eines ZNS-Rezidivs umfasst intrathekales Methotrexat (mit oder ohne Cytarabin oder Kortikosteroide) 2-mal wöchentlich, bis alle Zeichen verschwinden. Der Stellenwert der fortgesetzten intrathekalen Therapie und der Bestrahlung des Zentralnervensystems in dieser Situation ist noch nicht geklärt.

Ein Rezidiv im Bereich der Hoden tritt entweder klinisch durch eine derbe, schmerzlose Schwellung in Erscheinung oder wird durch eine Biopsie nachgewiesen. Bei klinischem Verdacht auf einen einseitigen Hodenbefall sollte dennoch auch der anscheinend unbeteiligte Hoden biopsiert werden. Die Behandlung besteht in der Bestrahlung der betroffenen Hoden und der Verabreichung einer systemischen Reinduktionstherapie.

Die supportive Therapie gleicht sich bei den akuten Leukämien und besteht aus

• Transfusionen

• Antimikrobielle Medikamente

• Hydratation und Harnalkalisierung

• Psychologische Unterstützung

Transfusionen von Erythrozyten und manchmal auch Thrombozyten werden bei Bedarf an Patienten mit Blutungen oder Anämie verabreicht. Eine prophylaktische Thrombozytentransfusion wird durchgeführt, wenn die Thrombozyten auf < 10.000/mcl (< 10 × 10⁹/l) fallen. Erythrozytenkonzentrate werden bei Anämie (Hämoglobin < 7-8 g/dl [< 70-80 g/l]) transfundiert. Granulozytentransfusionen werden nicht routinemäßig eingesetzt.

Antimikrobielle Substanzen werden oft zur Prophylaxe und Behandlung benötigt, da die Patienten immunsupprimiert sind; bei solchen Patienten können Infektionen rasch und mit wenigen klinischen Prodromi fortschreiten. Nach Durchführung geeigneter Untersuchungen und der Abnahme von Blutkulturen sollten febrile Patienten mit Neutrophilenwerten < 500/mcl (< 0,5 × 10⁹/l) mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt werden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist (z. B. Ceftazidim, Piperacillin/Tazobactam, Meropenem). Pilzinfektionen, insbesondere Pneumonien, können sich entwickeln und sind schwer zu diagnostizieren, so dass eine Thorax-CT zum Nachweis einer Pilzpneumonie frühzeitig durchgeführt werden sollte (d. h. innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten von neutropenischem Fieber, je nach Grad des Verdachts). Bei unzureichendem Ansprechen auf die antibakterielle Therapie innerhalb von 72 h sollten empirisch antimykotische Arzneimittel verabreicht werden. Es gibt eine signifikante Wechselwirkung zwischen Vincristin, das üblicherweise in allen ALL-Behandlungsschemata eingesetzt wird, und Azol-Antimykotika. Bei Patienten mit refraktärer Pneumonitis sollte eine Infektion mit Pneumocystis jirovecii oder eine Virusinfektion vermutet und nach Sicherung durch Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage entsprechend behandelt werden.

Posaconazol, ein Triazol-Antimykotikum der 2. Generation, ist zur Primärprophylaxe bei Patienten im Alter von > 13 Jahren indiziert, bei denen aufgrund einer Immunsuppression ein hohes Risiko besteht, invasive Aspergillus- und Candida-Infektionen zu entwickeln (z. B. bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten mit Graft-versus-Host-Disease). Bei Patienten mit arzneimittelinduzierter Immunsuppression (z. B. bei längerer Anwendung von Kortikosteroiden zur ALL-Behandlung) sind Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX), Dapson, Atovaquon oder Pentamidin zur Vorbeugung einer P. jirovecii-Pneumonie indiziert. Eine Prophylaxe mit Acyclovir oder Valacyclovir wird generell für alle Patienten empfohlen.

Hydratation, Harnalkalisierung mit intravenösem Natriumbikarbonat und Allopurinol oder Rasburicase können die Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Hyperkaliämie (d. h. das Tumor-Lyse-Syndrom) verhindern und behandeln, die durch die schnelle Lyse der leukämischen Zellen während der Initialtherapie bei ALL verursacht werden Die Hyperurikämie wird minimiert, indem die Umwandlung von Xanthin in Harnsäure durch die Verabreichung von Allopurinol (ein Xanthin-Oxidase-Inhibitor) oder Rasburicase (ein rekombinantes Urat-Oxidase-Enzym) vor Beginn der Chemotherapie reduziert wird. Bei Patienten mit G6PD-Mangel kann Rasburicase zu einer schweren Hämolyse führen, die bei diesen Patienten kontraindiziert ist.

Patienten und ihren Angehörigen kann durch psychologische Unterstützung geholfen werden, den Schock der Krankheit und die Therapiefolgen dieser potenziell lebensbedrohlichen Situation zu verarbeiten.

1. 1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580

2. 2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385(9967) :517–528, 2015.

3. 3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.

4. 4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.

5. 5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.