Medikamente gegen tiefe Venenthrombose

Faktor-Xa-Inhibitoren

Rivaroxaban und Apixaban können als Monotherapie sofort nach Diagnosestellung begonnen oder im Übergang von einem injizierbaren Heparin jederzeit ohne Überlappung eingesetzt werden (1). Die Dosierung von Rivaroxaban beträgt 15 mg oral zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 3 bis 6 Monaten. Die Dosierung von Apixaban beträgt 10 mg oral 2-mal täglich für 7 Tage, gefolgt von 5 mg oral 2-mal täglich für 3 bis 6 Monate.

Bevor mit Edoxaban begonnen wird, ist eine anfängliche 5 bis 7-tägige Behandlung mit LMWH oder UFH erforderlich. Dann wird Edoxaban einmal täglich in einer Dosierung von 60 mg oral verabreicht. Für den Übergang von einem injizierbaren Antikoagulans wird der Faktor-Xa-Inhibitor in der Regel innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis einer zweimal täglich verabreichten LMWH-Kur und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einer einmal täglich verabreichten LMWH-Kur begonnen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban bei ausgewählten Patienten mit krebsbedingten venösen Thromboembolien (VTE) als Alternative zur Monotherapie mit LMWH eingesetzt werden können (2, 3, 4, 5).

Fondaparinux, ein parenteraler, selektiver Faktor-Xa-Hemmer kann als Alternative zur UFH oder LMWH zur anfänglichen Behandlung von tiefe Venenthrombose oder Lungenembolien verwendet werden. Es wird in einer festen Dosis von 7,5 mg subkutan einmal/Tag verabreicht (10 mg für Patienten > 100 kg, 5 mg für Patienten < 50 kg). Es hat den Vorteil der festen Dosierung und ist verursacht weniger wahrscheinlich Thrombozytopenie.

Direkte Thrombin-Inhibitoren

Dabigatran 150 mg p.o. zweimal täglich wird nur nach einer anfänglichen Behandlung mit LMWH für 5 Tage verabreicht (1). Es wird in der Regel innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis einer zweimal täglich verabreichten LMWH-Dosis und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einer einmal täglich verabreichten Gabe begonnen.

Parenterale direkte Thrombin-Inhibitoren (Argatroban, Bivalirudin, Desirudin) sind verfügbar, spielen bei der Behandlung und Prävention von tiefe Venenthrombose oder tiefe Venenthrombose jedoch keine Rolle. Argatroban kann für die Behandlung von tiefe Venenthrombose bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (6) nützlich sein.

Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin)

Warfarin ist eine Behandlungsoption für Patientinnen mit TVT, die nicht schwanger sind. Es ist auch eine Option für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Warfarin ist auch eine Second-Line-Option für Patienten mit krebsassoziierter VTE.

Warfarin kann sofort zusammen mit Heparin begonnen werden, anfänglich in einer Dosis von 5 bis 10 mg einmal täglich, da es etwa 5 Tage dauert, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist. Ältere Patienten und Patienten mit Leberkrankheiten brauchen typischerweise niedrigere Warfarindosen. Das therapeutische Ziel ist eine INR (International Normalized Ratio) von 2,0 bis 3,0 (1). Die INR wird in den ersten 1 bis 2 Monaten der Warfarin-Behandlung wöchentlich und danach monatlich überwacht; die Dosis wird so angepasst, dass die INR in diesem Zielbereich bleibt. Patienten, die Warfarin nehmen, sollten über mögliche Medikamenteninteraktionen informiert werden, inkl. Interaktionen mit Nahrungsmitteln und nichtverschreibungspflichtigen pflanzlichen Medikamenten.

Selten verursacht Warfarin bei Patienten mit erblichem Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel Hautnekrosen.

Niedermolekulare Heparine (LMWH)

Ein niedermolekulares Heparin (NMH, z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin) kann ambulant verabreicht werden. Ebenso wie UFH katalysieren LMWH die Wirkung von Antithrombin (das die Proteasen der Koagulationsfaktoren inhibiert), was zu einer Inaktivierung des Koagulationsfaktors Xa und in geringerem Ausmaß von Faktor IIa führt. LMWH haben auch eine geringe Antithrombin-vermittelte antiinflammatorische Wirkung, die die Thrombusorganisation unterstützt und das Verschwinden der Symptome und Entzündung begünstigt. Die LMWH sind ebenso wirksam wie unfraktioniertes Heparin (UFH) zur Reduzierung von TVT-Rezidiven, Thrombusausdehnung und Todesrisiko durch Lungenembolie (7). Die primären Indikationen für niedermolekulares Heparin (NMH) als Erstlinientherapie sind die Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) bei schwangeren Patientinnen sowie einer Durchbruch-TVT bei Patientinnen und Patienten unter Warfarintherapie, wobei NMH in diesen Situationen gegenüber DOAK bevorzugt wird (1, 8, 9).

LMWH werden typischerweise subkutan gegeben in einer standardisierten gewichtsadaptierten Dosis (z. B. Enoxaparin 1,5 mg/kg subkutan einmal täglich oder 1 mg/kg subkutan alle 12 h oder Dalteparin 200 I.E./kg subkutan einmal täglich). Patienten mit Niereninsuffizienz können mit UFH oder mit reduzierten Dosen von LMWH behandelt werden. Ein Monitoren ist nicht zuverlässig, weil LMWH die Ergebnisse der globalen Tests zur Blutgerinnung nicht wesentlich verlängern. Darüber hinaus haben sie eine vorhersagbare Dosiswirkung, und es gibt keine eindeutige Beziehung zwischen der gerinnungshemmenden Wirkung von LMWH und Blutungen. Wenn Warfarin nach der initialen Antikoagulation verwendet wird, wird die Behandlung mit LMWH fortgesetzt, bis eine vollständige Antikoagulation mit Warfarin erreicht ist (in der Regel etwa 5 Tage). Die Umstellung auf die oralen Medikamente Rivaroxaban oder Apixaban kann jederzeit ohne Überlappung erfolgen. Die Umstellung auf Edoxaban oder Dabigatran erfordert eine mindestens 5-tägige LMWH-Behandlung, aber keine Überlappung.

Zu den Komplikationen von LMWH gehören Blutungen, Thrombozytopenie, Urtikaria, und, selten, Thrombose und Anaphylaxie. Stationäre und wenn möglich auch ambulante Patienten sollten in Hinblick auf mögliche Blutungen mit seriellen Blutbildern und, wenn angebracht, mit Untersuchungen auf okkultes Blut im Stuhl überwacht werden.

Unfraktioniertes Heparin (UFH)

Unfraktioniertes Heparin kann anstelle von LMWH bei hospitalisierten Patienten und bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 mL/Minute (0,17 bis 0,5 mL/s/m²) verwendet werden, da UFH nicht renal eliminiert wird. UFH wird als Bolus und Infusion verabreicht, um eine vollständige Antikoagulation zu erreichen (z. B. aktivierter partieller Thromboplastinzeit [a] 1,5 bis 2,5-mal ho hoch wie der Referenz-Bereich). Für ambulante Patienten kann UFH 333 I.E./kg als initialer Bolus gegeben werden, dann können 250 I.E./kg subkutan alle 12 h durch intravenöses UFH ersetzt werden, um die Mobilität zu erleichtern; die Dosis muss nicht auf aPTT angepasst werden. Wenn Warfarin nach der initialen Antikoagulation verwendet wird, wird die Behandlung mit UFH fortgesetzt, bis eine vollständige Antikoagulation mit Warfarin erreicht ist (in der Regel etwa 5 Tage).

Die Komplikationen von unfraktioniertem Heparin ähneln denen von niedermolekularem Heparin (LMWH), außer dass die heparininduzierte Thrombozytopenie, die selten ist und lebensbedrohlich sein kann, bei unfraktioniertem Heparin häufiger auftritt. Die Langzeitanwendung von UFH verursacht eine Hyperkaliämie, Leberenzymerhöhungen und eine Osteopenie. Selten verursacht subkutan gegebenes UFH Hautnekrosen. Stationäre und möglicherweise ambulante Patienten, die unfraktioniertes Heparin erhalten, sollten auf Blutungen untersucht werden.

Umkehrung von Antikoagulanzien

Viele der Antikoagulanzien haben spezifische Gegenmittel. Wenn diese nicht verfügbar oder unwirksam sind, können Gerinnungsfaktoren, typischerweise in Form von 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat oder manchmal frisches gefrorenes Plasma, verabreicht werden. Einige Antikoagulanzien können durch Hämodialyse entfernt werden oder die Absorption wird durch Aktivkohle blockiert.

Bei den Heparinen kann die Blutung mit Protamin gestoppt oder verlangsamt werden (3). Es ist bei unfraktioniertem Heparin (UFH) wirksamer als bei niedermolekularem Heparin (NMH), da Protamin die NMH-induzierte Inaktivierung von Faktor Xa nur teilweise neutralisiert. Während allen Infusionen sollten die Patienten in Hinblick auf eine Hypotonie und anaphylaxieähnliche Reaktionen beobachtet werden. Da unfraktioniertes Heparin (UFH) bei intravenöser Verabreichung eine Halbwertszeit von 30 bis 60 Minuten hat, wird in der Regel an Patienten, die 60 bis 120 Minuten zuvor UFH erhalten haben, kein Protamin> verabreicht, oder es wird in einer reduzierten Dosis verabreicht, die sich nach der geschätzten Heparinmenge richtet, die aufgrund der Halbwertszeit von UFH noch im Plasma vorhanden ist.

Warfarin-Antikoagulation kann mit Vitamin K antagonisiert werden (3). Bei schweren Blutungen sollte ein Prothrombinkomplexkonzentrat verabreicht werden; wenn kein Prothrombinkomplexkonzentrat verfügbar ist, kann gefrorenes Frischplasma verwendet werden. Ausgewählte Patienten mit Überantikoagulation (INR 5–9), die weder aktiv bluten noch ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, können durch Weglassen von 1 oder 2 Dosen Marcumar und die stärkere Überwachung des INR behandelt werden, woraufhin die Dosis von Marcumar reduziert werden sollte.

Bei Dabigatran ist der humanisierte monoklonale Antikörper Idarucizumab ein wirksames Gegenmittel gegen Blutungen (3). Wenn der Wirkstoff nicht verfügbar ist, kann ein 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat verabreicht werden. Auch eine Hämodialyse kann helfen, da Dabigatran nicht stark proteingebunden ist. Orale Aktivkohle ist eine Option, wenn die letzte Dabigatran-Dosis innerhalb von 2 Stunden verabreicht wurde.

Bei den Faktor-Xa-Inhibitoren steht in den Vereinigten Staaten mit Andexanet alfa ein Antidot zur Verfügung, dessen Einsatz jedoch zum Teil aufgrund der hohen Kosten eingeschränkt ist (3, 4). Die Antikoagulation mit Fondaparinux kann theoretisch auch mit Andexanet alfa rückgängig gemacht werden, obwohl dies in Forschungsstudien nicht untersucht worden ist. Wenn Andexanet alfa nicht verfügbar ist, kann ein 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat in Betracht gezogen werden. Orale Aktivkohle ist eine Option bei Patienten, die einen oralen Faktor Xa-Inhibitor innerhalb weniger Stunden vor der Einnahme eingenommen haben (8 Stunden für Rivaroxaban, 6 Stunden für Apixaban und 2 Stunden für Edoxaban). Eine Hämodialyse ist für die Entfernung der oralen Faktor Xa-Inhibitoren nicht wirksam.

Gerinnungsfaktoren

Gerinnungsfaktoren sind erhältlich in Form von:

• Prothrombinkomplexkonzentrat

• Gefrorenes Frischplasma

• individuellen Gerinnungsfaktoren

Prothrombinkomplexkonzentrat ist in verschiedenen Formen erhältlich. 3-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat enthält hohe Konzentrationen der Faktoren II, IX und X, und 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat enthält zusätzlich Faktor VII; beide enthalten zudem Protein C und Protein S. Prothrombinkomplexkonzentrat kann unaktiviert oder aktiviert vorliegen, wobei einige der Faktoren bereits in ihre aktiven Formen gespalten sind. 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat wird bevorzugt, da es bei der Stillung von Blutungen tendenziell wirksamer ist als die 3-Faktoren-Form (3, 5). Wenn 3-Faktor-Prothrombinkomplex-Konzentrat verwendet wird, kann auch gefrorenes Frischplasma verabreicht werden, da dieses Faktor VII enthält. Die typische Dosis beträgt 50 Einheiten/kg i.v. Da der Nutzen ungewiss ist und das Thromboserisiko erheblich, sollten Prothrombinkomplexkonzentrate lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten bleiben.

Gefrorenes Frischplasma enthält alle Gerinnungsfaktoren, aber nur in normalen Plasmaspiegeln. Es wird typischerweise nur verwendet, wenn Prothrombinkomplexkonzentrat nicht verfügbar ist; es gibt keine Evidenz für eine Wirksamkeit bei Blutungen durch Faktor-Xa-Inhibitoren (3).

Individuelle Gerinnungsfaktoren wie aktivierter rekombinanter Faktor VII sind verfügbar, gelten aber nicht als hilfreich bei gerinnungshemmenden Blutungen.

Antifibrinolytika und andere Substanzen

Antifibrinolytika (Tranexamsäure und Aminocapronsäure) können ebenfalls ausprobiert werden, allerdings wurde ihr Einsatz zur Umkehrung von Blutungen bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, nicht untersucht.

Wiederaufnahme der Antikoagulation nach Blutungen

Bei der Entscheidung, ob das Antikoagulans dauerhaft abgesetzt oder die Dosis gesenkt werden soll, ist eine klinische Beurteilung erforderlich.

Wenn ein Patient seine Behandlung mit einem Antikoagulans fast abgeschlossen hat und eine schwere Blutungsepisode auftritt, kann das Antikoagulans abgesetzt werden. Wenn ein Patient jedoch gerade mit der Behandlung begonnen hat oder sich in der Mitte der Behandlung befindet und eine schwere Blutung hat, ist die Entscheidung, ob die Dosis des Antikoagulans abgesetzt oder reduziert werden soll, nicht so einfach und sollte in Absprache mit einem multidisziplinären Team und unter Berücksichtigung der Prioritäten des Patienten getroffen werden.

Literatur zu Blutungen unter Antikoagulanzien

1. 1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. doi:10.1378/chest.11-2292

2. 2. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost. 2019;119(9):1498-1507. doi:10.1055/s-0039-1692425

3. 3. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053

4. 4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

5. 5. Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O. 3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2023;123(1):40-53. doi:10.1055/s-0042-1758653

Literatur zur thrombolytischen Therapie

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:2240–2252. doi: 10.1056/NEJMoa1615066

2. 2. Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130(18):1636-1661. doi:10.1161/CIR.0000000000000130

3. 3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830