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Zelluläre und molekulare Mechanismen von malignen Tumoren

Von

Robert Peter Gale

, MD, PhD,

  • Hematology Research Centre, Division of Experimental Medicine, Department of Medicine
  • Imperial College London

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Viele Faktoren sind an der Entstehung und Ermöglichung der unregulierten Proliferation von Zellen beteiligt, die bei Krebs auftreten.

(Siehe auch Tumoren im Überblick.)

Zellkinetik

Die Erzeugungszeit ist die Zeit, die eine Zelle benötigt, um einen Zyklus in der Zellteilung zu vollenden (siehe Abbildung Der Zellzyklus) und 2 Tochterzellen zu bilden. Maligne Zellen, vor allem solche, die im Knochenmark oder im lymphatischen System auftreten, können eine kurze Generationsdauer haben; zudem befindet sich meist ein kleinerer Anteil der Zellen in der G0-Phase (Ruhephase). Auf das initial exponentielle Tumorwachstum folgt eine Plateauphase, in der der Zelluntergang in etwa der Rate der Zellneubildung entspricht. Die verringerte Wachstumsrate kann mit der erschöpften Nährstoff- und O2-Versorgung des schnell wachsenden Tumors zusammenhängen. Kleine Tumoren weisen einen größeren Anteil an sich aktiv teilenden Zellen auf als große Tumoren.

Eine Subpopulation unter zahlreichen Tumoren, die sich durch Oberflächenproteine identifizieren lassen, können Eigenschaften primitiver "normaler" Stammzellen aufweisen, wie sie in frühen Embryonen gefunden werden. Daher sind diese Zellen dazu imstande, in einen proliferativen Zustand einzutreten. Sie reagieren weniger empfindlich auf Verletzungen durch Medikamente oder Bestrahlung. Es wird angenommen, dass sie Tumoren nach einer Operation, einer Chemotherapie oder einer Strahlentherapie neu besiedeln.

Die Zellkinetik von malignen Tumoren stellt eine bedeutende Grundlage bei der Erstellung von Chemotherapieprotokollen dar und beeinflusst die Dosierung und Zeitintervalle der Therapie. Viele Chemotherapeutika, wie etwa Antimetaboliten, sind dann wirksam, wenn sich die Zellen aktiv teilen, und einige wirken nur während einer spezifischen Phase des Zellzyklus. Sie erfordern daher eine längere Gabe, um die sich teilenden Zellen in der Phase ihrer maximalen Sensitivität zu erreichen.

Zellzyklus.

G0 = Ruhephase (nichtproliferierende Zellen); G1 = variable Prä-DNA-Synthese-Phase (12 h bis einige Tage); S = DNA-Synthese-Phase (meist 2–4 h); G2 = Post-DNA-Synthese-Phase (2–4 h; der DNA-Gehalt der Zellen ist jetzt tetraploid); M1= Mitosephase (1–2 h).

Zellzyklus.

Tumorwachstum und Metastasierung

Die für das Tumorwachstum notwendigen Nährstoffe werden direkt durch Diffusion aus dem Kreislauf geliefert. Das lokale Wachstum wird durch Enzyme (z. B. Proteasen) erleichtert, die benachbartes Gewebe zerstören. Bei zunehmender Tumorgröße werden durch den Tumoren Tumorangiogenesefaktoren, wie etwa der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), gebildet, die zu einer Gefäßneubildung führen, das für das weitere Tumorwachstum notwendig ist.

Bereits ab dem Beginn der Tumorentstehung können Tumorzellen in die Zirkulation abgegeben werden. Aus Tiermodellen weiß man, dass ein ca. 1 cm großer Tumor innerhalb von 24 h > 1 Mio. Zellen in die venöse Zirkulation abgibt. Zirkulierende Tumorzellen liegen bei vielen Patienten mit einem fortgeschrittenen Krebs vor und sogar bei manchen, die eine lokalisierte Erkrankung haben. Obwohl die meisten zirkulierenden Tumorzellen im intravasalen Raum absterben, gelingt es vereinzelten Zellen, an das Gefäßendothel zu binden und in das umgebende Gewebe einzudringen. Dies führt zur Ausbildung unabhängiger Tumoren (Metastasen) an vom Primärtumor entfernten Orten. Metastatisch entstandene Tumoren wachsen auf gleiche Weise wie der Primärtumor und können in der Folge zur Bildung neuer Metastasen beitragen.

Experimente deuten darauf hin, dass die Fähigkeiten zur Invasion, Migration und erfolgreichen Implantation und Stimulation des Wachstums neuer Blutgefäße allesamt wichtige Eigenschaften metastatischer Zellen sind, die wahrscheinlich eine Untergruppe der Zellen im Primärtumor darstellen.

Das Immunsystem und Krebs

Maligne Zellen manifestieren typischerweise Antigene, die vom Immunsystem als "nicht selbst" interpretiert werden können. Dies führt häufig zu einer Zerstörung der bösartigen Zellen wie bei jedem fremden Eindringling. Diese Zerstörung kann vollständig sein, in welchem Fall der Krebs nie auftritt. Einige maligne Zellen besitzen oder erwerben jedoch die Fähigkeit, eine Erkennung und/oder Zerstörung durch das Immunsystem zu vermeiden, wodurch sie sich vermehren können.

Obwohl das Immunsystem offensichtlich eine schützende Funktion hat, ist es nicht klar, warum Menschen mit angeborene oder erworbene Immunschwäche ein erhöhtes Risiko haben, nur einige häufige Krebsarten (z. B. Melanom, Nierenzellkarzinom, Lymphom) und nicht andere (z. B. Lungen-, Brust-, Prostata-, Darmkrebs) zu bekommen. Eine Überlegung ist, dass es einen geringen selektiven evolutionären Druck gab, um die Immunantwort auf Krebserkrankungen zu verfeinern, die nach dem Reproduktionsalter auftreten.

Auf der anderen Seite haben bösartige Zellen einen starken evolutionären Druck, um Wege zu finden, um dem Immunsystem zu entkommen. Ein Abwehrmechanismus beinhaltet das Nachahmen normaler Zellen durch Expression von Checkpoint-Proteinen. Checkpoint-Proteine sind Zelloberflächenmoleküle, die zirkulierenden T-Zellen signalisieren, dass die sie tragende Zelle normal ist und nicht angegriffen werden sollte. Ein Beispiel ist das PD-L1-Protein, das vom PD-1-Molekül auf T-Zellen erkannt wird. Wenn PD-L1 an PD-1 in einer T-Zelle bindet, greift diese Zelle nicht an. Die Krebstherapie mit monoklonalen Antikörpern, die entweder PD-L1 oder PD-1 (Checkpoint-Inhibitoren) blockieren, kann dem Immunsystem ermöglichen, bösartige Zellen anzugreifen, die zuvor durch das Vorhandensein des PD-L1-Proteins geschützt wurden. CTLA-4 ist ein weiteres Checkpoint-Protein, das den Angriff des Immunsystems verhindert und auf ähnliche Weise durch einen Antikörper blockiert werden kann. Da Checkpoint-Proteine auf normalen Zellen vorhanden sein können, kann die Checkpoint-Inhibitor-Therapie auch das Immunsystem dazu bringen, diese Zellen anzugreifen.

Ein weiterer wichtiger Fortschritt in der Immuntherapie ist die Verwendung von gentechnisch veränderten T-Zellen (als chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie [CAR-T] bezeichnet). In diesem Prozess werden T-Zellen von einem Patienten entfernt und genetisch modifiziert, um Rezeptoren zu exprimieren, die eine Erkennungsdomäne für ein spezifisches Tumorantigen enthalten, das mit intrazellulären Signalgebungsdomänen gekoppelt ist, die die T-Zelle aktivieren. Wenn die modifizierten T-Zellen erneut infundiert werden, können sie Zellen angreifen, die dieses spezifische Tumorantigen tragen.

Molekulare Veränderungen

Für die Entstehung maligner Tumorzellen sind genetische Mutationen verantwortlich, die deswegen bei allen Krebsarten auftreten. Diese Mutationen verändern die Menge oder die Funktion von Proteinen, die das Zellwachstum, die Zellteilung und die DNA-Reparatur regulieren. Die beiden wichtigsten Klassen mutierter Gene umfassen

  • Onkogene

  • Tumorsuppressorgene

Onkogene

Onkogene sind abnormale Formen normaler Gene (Proto-Onkogene), die verschiedene Aspekte des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung regulieren. Mutationen in diesen Genen können zur direkten und kontinuierlichen Stimulation der Signalwege führen, die das Zellwachstum und die Zellteilung, Zellstoffwechsel, DNA-Reparatur, Angiogenese und andere physiologische Prozesse kontrollieren (z. B. Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Zelloberfläche, intrazelluläre Signaltransduktionswege, Transkriptionsfaktoren, sezernierte Wachstumsfaktoren).

Es sind > 100 Onkogene bekannt, die zur neoplastischen Transformation von humanen Zellen führen können. Beispielsweise verschlüsselt das RAS-Gen das Ras-Protein, das die Signale der an die Membran gebundenen Rezeptoren entlang des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs zum Zellkern trägt und dadurch die Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Gen führen zu einer übermäßigen Aktivierung des Ras-Proteins, wodurch ein unkontrolliertes Zellwachstum ausgelöst werden. Das Ras-Protein ist bei etwa 25% der menschlichen Krebserkrankungen abnormal.

Andere Onkogene sind mit spezifischen Tumorarten verbunden. Hierzu gehören

  • HER2 (verstärkt bei Brust- und Magenkrebs und seltener bei Lungenkrebs)

  • BCRABL1 (eine Translokation zweier Gene, die chronischer myeloischer Leukämie und einigen akuten lymphatischen B-Zell-Leukämien zugrunde liegen)

  • CMYC (Burkitt-Lymphom)

  • NMYC (kleinzelliges Lungenkarzinom, Neuroblastom)

  • EGFR (Adenokarzinom der Lunge)

  • EML4ALK (eine Translokation, die die ALK-Tyrosinkinaseaktivität aktiviert und eine besondere Form des Adenokarzinoms der Lunge verursacht)

Bestimmte Onkogene können eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Therapie und Prognose spielen (s. unter den einzelnen Tumorarten).

Onkogene entstehen typischerweise aus

  • Erworbene somatische Zellpunktmutationen (z. B. durch chemische Karzinogene)

  • Genamplifikation (z. B, Erhöhung der Kopienzahl eines normalen Gens)

  • Translokationen (in denen Teile verschiedener Gene zu einer einzigartigen Sequenz zusammengefügt werden)

Diese Veränderungen können entweder die Aktivität der Genproduktion (Protein) erhöhen oder seine Funktion verändern. Gelegentlich führt die Mutation von Genen in Keimzellen zur Vererbung einer Krebsveranlagung.

Tumorsuppressorgene

Gene wie das TP53, BRCA1 und BRCA2spielen bei der normalen Zellteilung und der DNA-Reparatur eine Rolle und sind entscheidend für die Entdeckung von inadäquaten Wachstumssignalen oder DNA-Schäden in Zellen. Wenn diese Gene ihre Funktion infolge einer angeborenen oder erworbenen Mutation verlieren, wird das Beobachtungssystem der DNA-Integration ineffizient, während Zellen mit spontanen genetischen Mutationen persistieren und sich vermehren, woraus Tumoren resultieren.

Wie bei den meisten Genen liegen auch bei Tumorsuppressorgenen zwei Allele vor. Ein Defekt in einem Gen kann angeboren sein, sodass der Betroffene mit lediglich einem funktionsfähigen Allel für ein einzelnes Tumorsuppressorgen ausgestattet ist. Tritt nun eine erworbene Mutation in dem funktionalen Allel auf, geht der normale Schutzmechanismus des zweiten normalen Tumorsuppressorgens verloren.

Das bedeutende regulatorische Protein ist p53, das die Replikation beschädigter DNA in normalen Zellen verhindert und den Zelltod (Apoptose) in Zellen mit abnormer DNA fördert. Inaktives oder verändertes p53 führt zum Überleben und zur Teilung der Zellen mit abnormer DNA. TP53 - Mutationen werden so an Tochterzellen weitergegeben, erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Replikation zu Fehler neigender DNA und eine neoplastische Transformation resultiert. Bei vielen menschlichen Tumoren liegt ein defektesTP53 -Gen vor.

BRCA1- und BRCA2-Mutationen, die die Funktion verringern, erhöhen das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs.

Ein weiteres Beispiel, das Retinoblastoma (RB)-Gen kodiert für das Protein Rb, das den Zellzyklus reguliert, indem es die DNA-Replikation stoppt. Mutationen in der RB Genfamilie führen zu einer fortgesetzten Zellteilung der betroffenen Zellen und treten bei zahlreichen menschlichen Tumoren auf.

Ebenso wie bei den Onkogenen führen Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie im TP53- oder RB-Gen bei Keimbahnzellen zur vertikalen Transmission und einer höheren Inzidenz von Tumorerkrankungen bei den Nachkommen.

Chromosomenveränderungen

Schwerwiegende Chromosomenschäden können durch Deletion, Translokation oder Duplikation auftreten. Wenn diese Veränderungen zur Aktivierung oder Inaktivierung von Genen führen und es hierdurch zu einem Wachstumsvorteil in der Proliferation gegenüber normalen Zellen kommt, kann sich Krebs entwickeln. Chromosomale Veränderungen treten bei den meisten menschlichen Tumorarten auf. Bei einigen hereditären Krankheiten (z. B. Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Down-Syndrom) ist der DNA-Reparaturmechanismus defekt und Chromosomenbrüche treten häufig auf, wodurch das Risiko bei Kindern ansteigt, an einer akuten Leukämie oder anderen Lymphomen zu erkranken.

Andere Einflüsse

Die meisten Epithelkrebsarten resultieren wahrscheinlich aus einer Sequenz von Mutationen, die zu einer neoplastischen Konversion führt. Beispielsweise entwickelt sich Darmkrebs bei der familiären Polyposis über eine Sequenz von genetischen Ereignissen. Über die Schritte epitheliale Hyperproliferation (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 5), frühes Adenom (Veränderungen der DNA-Methylierung), intermediäres Adenom (Überaktivität des RAS-Onkogens) und spätes Adenom (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 18) entsteht letztlich ein Karzinom (Verlust eines Gens auf Chromosom 17). Die Entwicklung von Metastasen kann weitere genetische Veränderung voraussetzen.

Telomere sind Nukleoproteinkomplexe, die an den Enden der Chromosomen aufgelagert sind und ihre Integrität erhalten. In normalem Gewebe führt die Telomerverkürzung (die mit dem Alterungsprozess einhergeht) zu einer endlichen Zahl an möglichen Zellteilungen. Wenn das Enzym Telomerase in Tumorzellen aktiviert wird, erlaubt es eine neue Telomersynthese und eine kontinuierliche Vermehrung von Krebs.

Umwelteinflüsse

Infektionen

Auch Viren können die Entstehung von menschlichen malignen Tumoren (siehe Tabelle Virusassoziierte Tumorerkrankungen) fördern. Die Pathogenese kann durch die Integration von viralen Genen in die Wirts-DNA erfolgen. Diese neuen Gene werden vom Wirt exprimiert und können Einfluss auf Zellwachstum oder Zellteilung nehmen oder die für die Regulation von Zellwachstum und Zellteilung notwendigen Gene zerstören. Darüber hinaus kann eine Virusinfektion zu einer immunologischen Dysfunktion führen, die mit einer Verminderung der immunologischen Antwort und der Immunüberwachung gegenüber frühen Tumoren einhergeht. HIV-Infektionen erhöhen das Risiko von vielen Krebsarten (Siehe Tumorerkrankungen, die häufig bei HIV-infizierten Patienten vorkommen)

Tabelle
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Virusassoziierte Tumorerkrankungen

Virus

Assoziierter Tumor

Epstein-Barr-Virus

Hepatitis-B- oder Hepatitis C-Virus

Humanes Herpesvirus-8

Humane Papillomaviren

Humanes T-Zell-lymphotropes Virus-1

Bakterien können ebenfalls maligne Tumoren verursachen. Eine Infektion mit Helicobacter pylori erhöht das Risiko verschiedener maligner Tumoren (Adenokarzinom des Magens, Magenlymphom, MALT [Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe]-Lymphom).

Auch einige parasitäre Infektionen können zu einem Tumorleiden führen. Schistosoma haematobium verursacht eine chronische Entzündung und Fibrose der Blase. Infolgedessen kann sich ein Blasenkarzinom entwickeln. Opisthorchis sinensis steht im Zusammenhang mit der Entwicklung von Karzinomen des Pankreas und des Gallengangs.

Strahlung

Ultraviolette Strahlung kann durch Schädigung der DNA die Entwicklung von Hauttumoren (z. B. Basalzell- und Plattenepithelkarzinome, malignes Melanom) auslösen. Bei diesen DNA-Schäden handelt es sich um die Bildung von Thymidindimeren, die von der Exzision und Resynthese normaler DNA-Stränge unentdeckt bleiben können. Patienten mit inhärenten Defekten bei der DNA-Reparatur (z. B. Xeroderma pigmentosum) oder einer durch Medikamente oder Grunderkrankungen unterdrückten Immunität neigen besonders zu Hautkrebs durch ultraviolette Strahlung.

Darüber hinaus kann auch ionisierende Strahlung eine karzinogene Wirkung haben. So zeigt sich z. B. bei Überlebenden der Atombombenexplosionen in Hiroshima und Nagasaki eine höhere Inzidenz von Leukämien und anderen Tumorerkrankungen. In ähnlicher Weise kann das Ausgesetztsein gegenüber einer therapeutischen Bestrahlung Jahre später zu Leukämie, Brustkrebs, Sarkome und anderen solide Krebsarten führen. Die Exposition gegenüber Röntgenstrahlen für diagnostische Bildgebungsstudien soll das Krebsrisiko erhöhen (siehe Risiken der medizinischen Strahlung). Durch die industrielle Strahlenexposition (z. B. gegenüber Uran bei Bergleuten) können sich nach 15–20 Jahren Lungenkarzinome entwickeln. Eine langandauernde Exposition gegenüber Strahlen aufgrund der beruflichen Tätigkeit oder durch Thoriumdioxiddepots im Körper ist prädisponierend für die Entwicklung von Angiosarkomen oder akuten nichtlymphatischen Leukämien.

Die Exposition gegenüber dem aus dem Boden abgegebenen radioaktiven Gas Radon erhöht das Lungenkrebsrisiko, besonders bei Rauchern Normalerweise verteilt sich Radon schnell in der Atmosphäre und verursacht keinen Schaden. Wenn ein Gebäude jedoch auf einem Boden mit hohem Radongehalt steht, kann sich Radon ansammeln, das manchmal ausreichend hohe Werte in der Luft produziert, um Schäden zu verursachen. Exponierte Personen, die zusätzlich rauchen, haben ein weiter erhöhtes Lungenkrebsrisiko.

Arzneimittel und Chemikalien

Östrogen in oralen Kontrazeptiva kann geringfügig das Brustkrebsrisiko erhöhen, wobei aber dieses Risiko im Laufe der Zeit abnimmt. Östrogen und Gestagen in der Hormonersatztherapie erhöhen ebenfalls das Brustkrebsrisiko.

Diethylstilbestrol (DES) erhöht das Brustkrebsrisiko bei Frauen, die das Medikament einnahmen, und erhöht das Risiko von Vaginalkrebs bei Töchtern dieser Frauen, die vor der Geburt exponiert wurden.

Eine langfristige Einnahme von Anabolika kann das Risiko für ein Leberzellkarzinom erhöhen.

Die Behandlung von Krebs mit Chemotherapeutika allein oder mit Strahlentherapie erhöht das Risiko, einen zweiten Krebs zu entwickeln, ebenso wie immunsuppressive Medikamente zur Organtransplantation.

Chemische Karzinogene können genetische Mutationen induzieren und zu einem unkontrollierten Wachstum und der Bildung von Tumoren führen (siehe Tabelle Häufige chemische Karzinogene). Andere Substanzen, so genannte Cokarzinogene, haben nur wenig oder gar kein karzinogenes Potenzial, können aber den karzinogenen Effekt anderer Substanzen verstärken, wenn die Exposition hiermit gleichzeitig auftritt.

Tabelle
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Häufige chemische Karzinogene

Karzinogen

Tumorart

Umwelt und Arbeitsplatz

Aromatische Amine

Arsen

Asbest

Lungenkrebs

Benzol

Chromate

Lungenkrebs

Dieselabgase

Lungenkrebs

Formaldehyd

Leukämie

Nasenkarzinom

Haarfärbemittel

Blasenkarzinom

Ionisierende Strahlung

Leukämie

Künstliche Mineralfasern

Lungenkrebs

Nickel

Lungenkrebs

Karzinom der Nasennebenhöhlen

Lacke

Lungenkrebs

Pestizide, nichtarsenhaltige

Lungenkrebs

Radon

Lungenkrebs

Bestrahlung

Verschiedene Krebsarten

UV-Strahlung

Hautkrebs

Vinylchlorid

Hepatisches Angiosarkom

Lebensstil

Betelnüsse

Tabak

Blasenkarzinom

Lungenkrebs

Arzneimittel*

Alkylierende Medikamente (Cyclophosphamid, Platin-Analoga)

Leukämie

Diethylstilbestrol (DES)

Zervikovaginales Karzinom bei Exposition des weiblichen Fetus

Immunsuppressiva

Lymphom

Hautkrebs

Oxymetholon

Topoisomeraseinhibitoren (Anthracycline, Etoposid)

Leukämie

* Im Gesundheitswesen tätige Personen mit einer Exposition gegenüber antineoplastischen Medikamenten sind dem Risiko nachteiliger Auswirkungen auf die Fortpflanzung ausgesetzt.

Ernährung

Bestimmte Substanzen in der Nahrung können das Krebsrisiko erhöhen. Zum Beispiel wurde eine fettreiche Ernährung mit einem erhöhten Risiko für Darm-, Brust- und möglicherweise Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Menschen, die viel Alkohol trinken, sind einem höheren Risiko ausgesetzt, verschiedene Krebsarten zu entwickeln, darunter Kopf- und Halskrebs und Speiseröhrenkrebs. Besteht die Ernährung zu einem hohen Teil aus geräucherten und eingelegten Lebensmitteln oder aus Fleisch, das bei hohen Temperaturen gekocht wird, besteht ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko. Übergewichtige oder fettleibige Personen haben ein höheres Risiko für Karzinome der Mamma, des Endometriums, des Dickdarms, der Niere und der Speiseröhre.

Physikalische Faktoren

Chronische Haut-, Lungen-, Magen-Darm- oder Schilddrüsenentzündungen können das Risiko für eine Krebsentwicklung erhöhen. Beispielsweise haben Patienten mit einer lange bestehenden entzündlichen Darmkrankheit (ulzerative Kolitis) ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs. Sonnenlicht und Bräunungslampen erhöhen das Risiko für Hautkrebs und Melanome.

Immunerkrankungen

Dysfunktionen des Immunsystems infolge vererbter genetischer Mutationen, erworbener Krankheiten, Immunsuppressiva oder Krankheiten des Alters beeinflussen die physiologischen Überwachungsfunktionen gegenüber frühen Tumoren und führen zu einer erhöhten Tumorerkrankungsrate. Zu den bekannten tumorassoziierten Immunkrankheiten gehören

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