Msd Manual

Please confirm that you are a health care professional

Lädt...

Leberschädigung durch Medikamente

Von

Steven K. Herrine

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
Zur Patientenaufklärung hier klicken.
Quellen zum Thema

Viele Medikamente (z. B. Statine) verursachen häufig asymptomatisch Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase). Allerdings ist klinisch signifikante Schädigung der Leber (z. B. mit Gelbsucht, Bauchschmerzen oder Pruritus) oder eingeschränkter Leberfunktion, d. h., was zu einer mangelhaften Proteinsynthese (z. B. bei längerem PT oder mit Hypoalbuminämie) führt, selten.

Der Begriff arzneimittelinduzierte Leberschäden ("drug-induced liver injury", DILI) kann verwendet werden, um klinisch signifikante Leberschäden oder alle (einschließlich asymptomatische) Leberschädigungen zu verstehen. DILI schließt Schädigung ein, die durch Heilkräuter, Pflanzen und Nahrungsergänzungsmittel sowie Medikamente(1,2) verursacht werden.

Hinweise

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der DILI ist abhängig von dem Arzneimittel (oder anderen Hepatotoxinen) und ist in vielen Fällen noch nicht vollständig geklärt. Zu den schädigenden Mechanismen durch Arzneimittel gehören die kovalente Bindung des Wirkstoffes an zelluläre Proteine, was zur Schädigung des Immunsystems, Hemmung von Zell-Stoffwechselwegen, Blockierung von zellulären Transportwegen, induziertem Zelltod (Apoptose) und Störung der Mitochondrienfunktion führen kann.

Im Allgemeinen stehen folgende Faktoren im Verdacht, das Risiko von DILI zu erhöhen:

  • Alter 18 Jahre

  • Fettleibigkeit

  • Schwangerschaft

  • Gleichzeitiger Alkoholkonsum

  • Genetische Polymorphismen (zunehmend anerkannt)

Muster der Leberschädigung

DILI ist vorhersehbar (wenn die Schädigung in der Regel kurz nach der Exposition auftritt und dosisabhängig ist) oder ist unvorhersehbar (wenn sich die Schädigung nach einer Latenzzeit entwickelt und hat keinen Bezug zur Dosis hat). (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland wird für das "vorhersehbare " DILI als intrinsisch, das nicht vorhersagbare DILI als idiosynkratisch bezeichnet.) Intrinsisches DILI (gemeinehin Paracetamolvergiftung) ist eine der häufigsten Ursache von akutem Ikterus und Leberversagen in den USA Unvorhersehbare DILI ist eine seltene Ursache von schweren Lebererkrankungen. Subklinische DILI ist möglicherweise unterschätzt.

Tabelle
icon

Potenzielle hepatotoxische Präparate

Befund

Wirkstoff

Hepatozellulär: erhöhte ALT

Acarbose

Paracetamol

Allopurinol

Amiodaron

ART-Medikamente

Bupropion

Fluoxetin

Gamander

Grüner-Tee-Extrakt

Baclofen

Isoniazid

Kava

Ketoconazol

Lisinopril

Losartan

Methotrexat

NSAIDs

Omeprazol

Paroxetin

Pyrazinamid

Rifampicin

Risperidon

Sertralin

Statine

Tetrazykline

Trazodone

Trovafloxacin

Valproat

Cholestatisch Erhöhte alkalische Phosphatase und erhöhtes Gesamtbilirubin

Amoxicillin/Clavulansäure

Anabole Steroide

Chlorpromazine

Clopidogrel

Orale Kontrazeptiva

Erythromycin

Östrogene

Irbesartan

Mirtazapin

Phenothiazine

Terbinafin

Trizyklische Antidepressiva

Gemischt Erhöhte alkalische Phosphatase und ALT

Amitriptylin

Azathioprin

Captopril

Carbamazepin

Clindamycin

Cyproheptadine

Enalapril

Nitrofurantoin

Phenobarbital

Phenytoin

Sulfonamide

Trazodone

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Verapamil

ART = antiretrovirale Therapie

Biochemisch werden allgemein 3 Arten von Leberschäden festgestellt (siehe Tabelle: Potenzielle hepatotoxische Präparate):

  • Hepatozellulär: Hepatocellulare Hepatotoxizität manifestiert sich in der Regel als Unwohlsein und mit Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten, mit einer deutlichen Erhöhung in Aminotransferase-Spiegel (ALT, AST oder beidem), die durch Hyperbilirubinämie in schweren Fällen verbunden sein kann. Hyperbilirubinämie in dieser Erscheinungsform ist als hepatozelluläre Gelbsucht bekannt und ist nach "Hy's law" mit einer Sterblichkeit von bis zu 50% assoziiert. Wenn hepatozelluläre Schädigung der Leber durch Gelbsucht, eingeschränkte Lebersynthese und Enzephalopathie begleitet wird, ist die Chance einer spontanen Erholung gering und Lebertransplantation sollte in Betracht gezogen werden. Diese Art der Schädigung kann von Medikamenten wie Paracetamol und Isoniazid verursacht sein.

  • Cholestatische: Cholestatische Hepatotoxizität wird durch die Entwicklung von Juckreiz und Gelbsucht geprägt begleitet durch eine deutliche Erhöhung der alkalischen Phosphatase-Serumspiegel. Normalerweise ist diese Art von Verletzungen weniger gravierend als hepatozelluläre Syndrome, aber die Erholung kann langwierig sein. Stoffe, die bekanntermaßen zu dieser Art von Verletzung führen sind Amoxicillin/Clavulansäure und Chlorpromazin. Selten führt cholestatische Hepatotoxizität zu chronischen Lebererkrankungen und Gallengangsverlustsyndrom (progressive Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge).

  • Gemischt Bei diesen klinischen Syndromen überwiegt weder ein Anstieg von Aminotransferase noch von alkalischer Phosphatase. Die Symptome können auch gemischt sein. Medikamente wie Phenytoin können zu dieser Art der Verletzung führen.

Diagnose

  • Identifizierung von charakteristischen Mustern von Laboranomalien

  • Ausschluss anderer Ursachen

Das Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich und reicht von abwesenden oder unspezifischen Symptomen (z. B. Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie) bis Gelbsucht, eingeschränkter Lebersynthese und Enzephalopathie. Frühzeitiges Erkennen von DILI verbessert die Prognose.

Die Identifizierung eines potenziellen Hepatotoxins und eines Musters von Lebertest-Anomalien, die charakteristisch sind für die Substanz (ihre Signatur) macht die Diagnose einfacher.

Da es keine bestätigenden diagnostischen Test gibt, müssen andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, biliäre, alkoholische, metabolische und Autoimmunursachen ausgeschlossen werden. Die Reprovokation mit dem Medikament solte, obwohl sie die Diagnose bestätigen kann, sollte vermieden werden. Verdachtsfälle von DILI sollten in den USA "MedWatch" (FDA Adverse Drug Reaction Monitoring Programm) gemeldet werden. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland sollten Verdachtsfälle auf DILI der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gemeldet werden.)

Tipps und Risiken

  • Keine Reprovokation mit einem Medikament, das verdächtig ist, Leberschäden zu verursachen.

Therapie

  • Sofortiges Absetzen des Medikaments

Die Patientenversorgung muss auf das Absetzen des Medikaments bestehen, was in der Regel zu einer Erholung führt, wenn es frühzeitig erfolgt. In schweren Fällen ist die Beratung mit einem Spezialisten angezeigt, vor allem, wenn Patienten hepatozelluläre Gelbsucht und Leberfunktionsstörungen haben, weil eine Lebertransplantation erforderlich sein könnte. Gegenmittel für DILI sind nur für ein paar Hepatotoxine verfügbar; solche Gegenmittel sind N -Azetylzystein für Paracetamol-Toxizität und Silymarin oder Penizillin für Amanita phalloides-Toxizität.

Prävention

Die Bemühungen, eine DILI zu vermeiden beginnt bereits während der Medikamentenentwicklung, obwohl gezeigte Sicherheit in kleinen präklinischen Studie, keine Garantie für die Sicherheit des Medikaments in der breiten Anwendung ist. Postmarketingüberwachung, die heute zunehmend nach der Zulassung durch BfARM/EMEA, erfolgt, kann die Aufmerksamkeit auf potenziell hepatotoxische Medikamente lenken.

Das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) hat die LiverTox Database gegründet, um Fälle von schwerer Leberschädigung aufgrund von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimitteln und alternativer Heilmittel wie pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel zu sammeln und zu analysieren. Dies ist eine Datenbank, die leicht zugänglich ist und genaue Informationen bzgl. bekannter Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Drogen und Ergänzungen zur Verfügung stellt.

Es konnte nicht gezeigt werden, dass routinemäßige Kontrollen von Leberwerten die Inzidenz von DILI verringern können. Die Nutzung der Pharmakogenomik kann eine exakte Anpassung des Medikamentengebrauchs und damit die Vermeidung potenzieller Toxizitäten bei gefährdeten Patienten ermöglichen.

Wichtige Punkte

  • Medikamente verursachen viel eher eine asymptomatische Abnormalität der Leberfunktion als klinisch manifeste Leberverletzungen oder Funktionsstörungen.

  • Zu den Risikofaktoren für medikamenteninduzierte Leberschädigungen (DILI) gehören Alter ≥ 18 Jahre, Übergewicht, Schwangerschaft, gleichzeitiger Alkoholkonsum und bestimmte genetische Polymorphismen.

  • DILI kann vorhersehbar und dosisabhängig oder unvorhersehbar und dosisunabhängig auftreten.

  • DILI kan hepatozellulär, cholestatisch (in der Regel weniger schwerwiegend als hepatozellulär) oder beides sein.

  • Um die Diagnose zu bestätigen, sind andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, Gallenwegs-, alkoholische, Autoimmun- und Stoffwechselerkrankungen auszuschließen.

  • Keine Reprovokation mit Medikamenten, die im Verdacht stehen, DILI zu verursachen.

Zur Patientenaufklärung hier klicken.
HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
Erfahren Sie

Auch von Interesse

SOZIALE MEDIEN

NACH OBEN