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Leberschädigung durch Medikamente

Von

Steven K. Herrine

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
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Quellen zum Thema

Viele Medikamente (z. B. Statine) verursachen häufig asymptomatisch Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase). Allerdings ist klinisch signifikante Schädigung der Leber (z. B. mit Gelbsucht, Bauchschmerzen oder Pruritus) oder eingeschränkter Leberfunktion, d. h., was zu einer mangelhaften Proteinsynthese (z. B. bei längerem Prothrombinzeit oder mit Hypoalbuminämie) führt, selten.

Hinweise

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der DILI ist abhängig von dem Arzneimittel (oder anderen Hepatotoxinen) und ist in vielen Fällen noch nicht vollständig geklärt. Zu den schädigenden Mechanismen durch Arzneimittel gehören die kovalente Bindung des Wirkstoffes an zelluläre Proteine, was zur Schädigung des Immunsystems, Hemmung von Zell-Stoffwechselwegen, Blockierung von zellulären Transportwegen, induziertem Zelltod (Apoptose) und Störung der Mitochondrienfunktion führen kann.

Im Allgemeinen stehen folgende Faktoren im Verdacht, das Risiko von DILI zu erhöhen:

  • Alter 18 Jahre

  • Fettleibigkeit

  • Schwangerschaft

  • Gleichzeitiger Alkoholkonsum

  • Genetische Polymorphismen (zunehmend anerkannt)

Muster der Leberschädigung

DILI ist vorhersehbar (wenn die Schädigung in der Regel kurz nach der Exposition auftritt und dosisabhängig ist) oder ist unvorhersehbar (wenn sich die Schädigung nach einer Latenzzeit entwickelt und hat keinen Bezug zur Dosis hat). (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland wird für das "vorhersehbare " DILI als intrinsisch, das nicht vorhersagbare DILI als idiosynkratisch bezeichnet.) Intrinsisches DILI (gemeinehin Paracetamolvergiftung Paracetamolvergiftungen Eine Vergiftung mit Paracetamol kann innerhalb von Stunden eine Gastroenteritis bewirken und 1–3 Tage nach der Einnahme hepatotoxisch wirken. Die Schwere der Leberschädigung nach einer... Erfahren Sie mehr ) ist eine der häufigsten Ursache von akutem Ikterus Gelbsucht Gelbsucht ist eine gelbliche Verfärbung der Haut und der Schleimhäute, verursacht durch Hyperbilirubinämie. Gelbsucht wird sichtbar bei einem Bilirubinwert von etwa 2–3 mg/dl... Erfahren Sie mehr Gelbsucht und Leberversagen Akutes Leberversagen Akutes Leberversagen wird am häufigsten durch Arzneimittel und Hepatitis-Viren verursacht. Hauptmanifestationen sind Gelbsucht, Gerinnungsstörungen und Enzephalopathie. Die Diagnose... Erfahren Sie mehr in den USA Unvorhersehbare DILI ist eine seltene Ursache von schweren Lebererkrankungen. Subklinische DILI ist möglicherweise unterschätzt.

Tabelle
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Biochemisch werden allgemein 3 Arten von Leberschäden festgestellt (siehe Tabelle: Potenzielle hepatotoxische Präparate Potenzielle hepatotoxische Präparate  Potenzielle hepatotoxische Präparate ):

  • Hepatozellulär: Hepatocellulare Hepatotoxizität manifestiert sich in der Regel als Unwohlsein und mit Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten, mit einer deutlichen Erhöhung in Aminotransferase-Spiegel (ALT, AST oder beidem), die durch Hyperbilirubinämie in schweren Fällen verbunden sein kann. Hyperbilirubinämie in dieser Erscheinungsform ist als hepatozelluläre Gelbsucht bekannt und ist nach "Hy's law" mit einer Sterblichkeit von bis zu 50% assoziiert. Wenn hepatozelluläre Schädigung der Leber durch Gelbsucht, eingeschränkte Lebersynthese und Enzephalopathie begleitet wird, ist die Chance einer spontanen Erholung gering und Lebertransplantation Lebertransplantation Lebertransplantationen stellen die zweithäufigsten Transplantationen solider Organe dar. (Siehe auch Übersicht Transplantation.) Zu den Indikationen für eine Lebertransplantation gehören... Erfahren Sie mehr sollte in Betracht gezogen werden. Diese Art der Schädigung kann von Medikamenten wie Paracetamol und Isoniazid verursacht sein.

  • Cholestatische: Cholestatische Hepatotoxizität wird durch die Entwicklung von Juckreiz und Gelbsucht geprägt begleitet durch eine deutliche Erhöhung der alkalischen Phosphatase-Serumspiegel. Normalerweise ist diese Art von Verletzungen weniger gravierend als hepatozelluläre Syndrome, aber die Erholung kann langwierig sein. Stoffe, die bekanntermaßen zu dieser Art von Verletzung führen sind Amoxicillin/Clavulansäure und Chlorpromazin. Selten führt cholestatische Hepatotoxizität zu chronischen Lebererkrankungen und Gallengangsverlustsyndrom (progressive Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge).

  • Gemischt Bei diesen klinischen Syndromen überwiegt weder ein Anstieg von Aminotransferase noch von alkalischer Phosphatase. Die Symptome können auch gemischt sein. Medikamente wie Phenytoin können zu dieser Art der Verletzung führen.

Diagnose

  • Identifizierung von charakteristischen Mustern von Laboranomalien

  • Ausschluss anderer Ursachen

Das Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich und reicht von abwesenden oder unspezifischen Symptomen (z. B. Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie) bis Gelbsucht, eingeschränkter Lebersynthese und Enzephalopathie. Frühzeitiges Erkennen von DILI verbessert die Prognose.

Da es keine bestätigenden diagnostischen Test gibt, müssen andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, biliäre, alkoholische, metabolische und Autoimmunursachen ausgeschlossen werden. Die Reprovokation mit dem Medikament solte, obwohl sie die Diagnose bestätigen kann, sollte vermieden werden. Verdachtsfälle von DILI sollten in den USA "MedWatch" (FDA Adverse Drug Reaction Monitoring Programm) gemeldet werden. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland sollten Verdachtsfälle auf DILI der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gemeldet werden.)

Tipps und Risiken

  • Keine Reprovokation mit einem Medikament, das verdächtig ist, Leberschäden zu verursachen.

Therapie

  • Sofortiges Absetzen des Medikaments

Die Patientenversorgung muss auf das Absetzen des Medikaments bestehen, was in der Regel zu einer Erholung führt, wenn es frühzeitig erfolgt. In schweren Fällen ist die Beratung mit einem Spezialisten angezeigt, vor allem, wenn Patienten hepatozelluläre Gelbsucht und Leberfunktionsstörungen haben, weil eine Lebertransplantation Lebertransplantation Lebertransplantationen stellen die zweithäufigsten Transplantationen solider Organe dar. (Siehe auch Übersicht Transplantation.) Zu den Indikationen für eine Lebertransplantation gehören... Erfahren Sie mehr erforderlich sein könnte. Gegenmittel für DILI sind nur für ein paar Hepatotoxine verfügbar; solche Gegenmittel sind N -Azetylzystein für Paracetamol-Toxizität und Silymarin oder Penizillin für Amanita phalloides-Toxizität.

Vorbeugung

Die Bemühungen, eine DILI zu vermeiden beginnt bereits während der Medikamentenentwicklung, obwohl gezeigte Sicherheit in kleinen präklinischen Studie, keine Garantie für die Sicherheit des Medikaments in der breiten Anwendung ist. Postmarketingüberwachung, die heute zunehmend nach der Zulassung durch BfARM/EMEA, erfolgt, kann die Aufmerksamkeit auf potenziell hepatotoxische Medikamente lenken.

Das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) hat die LiverTox Database gegründet, um Fälle von schwerer Leberschädigung aufgrund von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimitteln und alternativer Heilmittel wie pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel Nahrungsergänzungsmittel im Überblick Nahrungsergänzungsmittel sind die am häufigsten angewandte Form von komplementärer oder alternativer Therapie, in erster Linie wegen ihrer breiten Verfügbarkeit, relativen Kostengünstigkeit... Erfahren Sie mehr zu sammeln und zu analysieren. Dies ist eine Datenbank, die leicht zugänglich ist und genaue Informationen bzgl. bekannter Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Drogen und Ergänzungen zur Verfügung stellt.

Es konnte nicht gezeigt werden, dass routinemäßige Kontrollen von Leberwerten die Inzidenz von DILI verringern können. Die Nutzung der Pharmakogenomik kann eine exakte Anpassung des Medikamentengebrauchs und damit die Vermeidung potenzieller Toxizitäten bei gefährdeten Patienten ermöglichen.

Wichtige Punkte

  • Medikamente verursachen viel eher eine asymptomatische Abnormalität der Leberfunktion als klinisch manifeste Leberverletzungen oder Funktionsstörungen.

  • Zu den Risikofaktoren für medikamenteninduzierte Leberschädigungen (DILI) gehören Alter ≥ 18 Jahre, Übergewicht, Schwangerschaft, gleichzeitiger Alkoholkonsum und bestimmte genetische Polymorphismen.

  • DILI kann vorhersehbar und dosisabhängig oder unvorhersehbar und dosisunabhängig auftreten.

  • DILI kan hepatozellulär, cholestatisch (in der Regel weniger schwerwiegend als hepatozellulär) oder beides sein.

  • Um die Diagnose zu bestätigen, sind andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, Gallenwegs-, alkoholische, Autoimmun- und Stoffwechselerkrankungen auszuschließen.

  • Keine Reprovokation mit Medikamenten, die im Verdacht stehen, DILI zu verursachen.

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