Die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) beruht auf einem vererbten Mangel an der Aktivität des Enzyms Ferrochelatase. Die X-chromosomale Protoporphyrie (XLPP) ist auf eine vererbte Erhöhung der Aktivität der Delta-Aminolävulinsäure-Synthase-2 zurückzuführen. Enzyme, die sowohl EPP als auch XLPP verursachen, befinden sich im Häm- Biosyntheseweg (siehe Tabelle ). EPP und XLPP sind klinisch nahezu identisch. Sie manifestieren sich typischerweise im Kleinkindalter mit juckenden oder brennenden Hautschmerzen, die bereits nach kurzer Exposition gegenüber Sonnenlicht auftreten. Im weiteren Verlauf sind Gallensteine häufig, und bei etwa 10% tritt eine chronische Lebererkrankung auf. Die Diagnose basiert auf den Symptomen und auf erhöhten Werten für Protoporphyrin in Erythrozyten und Plasma. Die Prävention erfolgt durch Vermeidung von Auslösern (z. B. Sonnenlicht, Alkohol, Fasten). Die Implantation von Afamelanotid kann die Lichtempfindlichkeit verringern. Akute Hautsymptome können mit kalten Bädern oder feuchten Handtüchern, Analgetika und topischen und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden, obwohl der objektive Nutzen nur schwach belegt ist. Patienten mit Leberversagen können eine Lebertransplantation benötigen, diese ist jedoch nicht kurativ, weil die vorherrschende Quelle der Produktion von überschüssigem Protoporphyrin das Knochenmark ist.
(Siehe auch Übersicht über Porphyriie und bersicht über kutane Porphyrien.)
Da die XLPP der EPP so sehr ähnelt, wird sie manchmal als eine Variante der EPP betrachtet.
Ätiologie
Erythropoetische Protoporphyrie, die etwa 90% aller EPP-phänotypischen Vorstellungen ausmacht, wird durch einen ererbten Mangel des Enzyms Ferrochelatase. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv; so treten klinischen Manifestationen nur bei Menschen mit 2 defekten FECH-Allelen, oder häufiger, einem defekten und einem niedrig-exprimierenden Wildtyp-Allel auf (1).
X-verknüpfte Protoporphyrie, die die restlichen 10% der Fälle ausmacht, resultiert aus gain-of-function-Mutationen, die die Aktivität der Erythrozyten-spezifischen Delta-Aminolaevulinat-Synthase (ALAS 2) im Knochenmark erhöhen; Vererbung ist X-linked. Der Phänotyp heterozygoter Frauen kann zwischen asymptomatisch und dem betroffener Männer variieren (1).
Die Prävalenz des EPP-Phänotyps beträgt etwa 1/75.000. Eine Studie der UK Biobank ergab jedoch, dass die Prävalenz von EPP bei etwa 1/17.000 liegt (2). Die Autoren führen diese höhere Prävalenz auf eine Unterdiagnose zurück. Protoporphyrine akkumulieren im Knochenmark und in den Erythrozyten, gelangen ins Plasma und werden entweder in der Haut abgelagert oder über die Leber in die Galle abgegeben. Etwa 10% der Patienten entwickeln eine chronische Lebererkrankung; wenige dieser Patienten entwickeln Leberzirrhose, die zu Leberversagen fortschreiten kann. Eine weitere häufige Komplikation sind Calcium- bzw. Bilirubin-Gallensteine aufgrund starker Protoporphyrin-Ausscheidung.
Literatur zur Ätiologie
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Symptome und Beschwerden
Die Schwere der Symptome bei erythropoetischer Protoporphyrie und X-chromosomaler Protoporphyrie ist sehr unterschiedlich, selbst bei Patienten innerhalb einer Familie. Eine Studie deutet darauf hin, dass höhere Erythrozyten-Protoporphyrin-Werte bei Patienten mit EPP oder XLPP eine wichtige Determinante für die Schwere der Erkrankung und das Risiko einer Leberfunktionsstörung sind (1).
Die meisten Patienten entwickeln Symptome in der frühen Kindheit. Kurze Sonneneinstrahlung kann schwere Schmerzen, Brennen, Rötung und Ödeme der exponierten Haut verursachen. Normalerweise schreit ein Säugling oder Kleinkind sogar nach nur kurzer Exposition gegenüber Sonnenlicht für Stunden. Fälschlicherweise wird oft behauptet, dass die Patienten an einer "Sonnenallergie" leiden. Manchmal sind Hautschwellungen und Erytheme unauffällig oder gar nicht vorhanden, und EPP und XLPP können länger unentdeckt bleiben als andere Porphyrien.
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Aus Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Aus Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
Um die Lippen herum und auf den Handrücken kann es nach ausgedehnter Sonnenexposition zu einer Krustenbildung kommen. Allerdings treten Blasenbildung und Vernarbungen, die typisch sind bei Porphyria cutanea tarda, variegater Porphyrie und angeborener erythropoetischer Porphyrie (siehe Tabelle Einige weniger häufige Porphyrien), nicht auf.
Wenn der Schutz der Haut über längere Zeit vernachlässigt wird, kann sich eine raue, verdickte und lederartige Haut (Lichenifikation) entwickeln, besonders über den Knöcheln. Periorale lineare Furchen (Karpfenmund) können auftreten. Patienten mit XLPP neigen dazu, eine höhere Lichtempfindlichkeit und eine schwerere Lebererkrankung zu haben, als diejenigen mit EPP.
Wenn sie nicht erkannt werden, können erythropoetische Protoporphyrie und X-chromosomale Protoporphyrie psychosoziale Probleme verursachen, weil Kinder sich unerklärlicherweise weigern, ins Freie zu gehen. Die Angst vor oder die Erwartung von Schmerzen können so schwer sein, dass Kinder nervös, angespannt oder aggressiv werden, oder das Gefühl des Losgelöstseins aus der Umgebung oder Selbstmordgedanken entwickeln.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnose
Messung der Erythrozyten und des Protoporphyrins im Plasma
Gentests für FECH oder ALAS 2-Genmutationen
Erythropoetische Protoporphyrie oder X-linked Protoporphyrie sollte bei Kindern und Erwachsenen mit schmerzhafter kutaner Lichtempfindlichkeit vermutet werden, die keine Blasen oder Narben aufweisen. Gallensteine bei Kindern sollten Tests für EPP und XLPP veranlassen. Die Familienanamnese ist meist negativ.
Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter Erythrozyten- und Protoporphyrinkonzentrationen im Plasma bestätigt. Der Spitzenwert der Plasmafluoreszenz tritt bei 634 nm auf, nach einer Anregung bei 410 nm.
Das Erythrozyten-Protoporphyrin sollte auch fraktioniert werden, um die Verhältnisse des metallfreien und des Zinkprotoporphyrins zu bestimmen. Bei EPP ist das Verhältnis des Erythrozyten-Protoporphyrins, das metallfrei ist, beinahe immer > 85%. Die Gegenwart von > 15% Zinkprotoporphyrin deutet auf XLPP hin.
Wenn gemessen wird, sind Koproporphyrinspiegel im Plasma und Porphyrinspiegel im Urin normal. Protoporphyrin im Stuhl kann erhöht sein, aber der Koproporphyrinspiegel ist normal.
Potenzielle Träger unter Verwandten können identifiziert werden, indem erhöhte Protoporphyrinspiegel in den roten Blutkörperchen gefunden werden und durch genetische Tests, wenn im Indexfall eine Mutation festgestellt wurde.
Therapie
Vermeidung von Sonneneinstrahlung durch den Einsatz von Schutzkleidung und lichtundurchlässigem Sonnenschutzmittel
Afamelanotid zur Prävention von phototoxischen Ereignissen und zur Verbesserung von phototoxischen Reaktionen
Symptomatische Behandlung von Hautverbrennungen mit kalten Kompressen, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und topischen und/oder oralen Kortikosteroiden
Umgang mit hepatobiliären Komplikationen
Die Behandlung der erythropoetischen Protoporphyrie und der X-chromosomal verknüpften Protoporphyrie ist ähnlich. Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie oder X-chromosomaler Protoporphyrie sollten Sonnenexposition vermeiden; Schutzkleidung, Hüte und lichtdurchlässige Titandioxid- oder zinkoxidhaltige Sonnenschutzmittel sollten verwendet werden.
Afamelanotid, ein langwirksames Kongener des melanozytenstimulierenden Hormons das zu einer erhöhten Produktion von Eumelanin führt, kann alle 60 Tage als subkutanes Implantat verabreicht werden, verringert die Lichtempfindlichkeit, ermöglicht eine längere Lichtexposition und verbessert die Lebensqualität (1).
Orales Beta-Carotin, ein Antioxidans, reduziert die Lichtempfindlichkeit. Allerdings nehmen die Patienten Beta-Carotin oft nur unzureichend an, da es die Symptome nicht sehr wirksam bekämpft und außerdem eine orangefarbene Hautpigmentierung verursacht; daher wird es zwar oft ausprobiert, aber in der Regel nicht fortgesetzt. Die Beta-Carotin-Dosis hängt vom Alter des Patienten ab (siehe Tabelle Dosen von Beta-Carotin bei Erythropoetischer Protoporphyrie).
Medikamente, die akute Porphyrien auslösen, müssen nicht vermieden werden (siehe Drug Database for Acute Porphyria oder die American Porphyria Foundation drug database).
Bei einigen Patienten können die akuten Hautsymptome durch kalte Bäder oder feuchte Handtücher, Schmerzmittel und topische und/oder orale Kortikosteroide gelindert werden. Viele Patienten empfinden solche Maßnahmen jedoch nicht als sehr wirksam. Es kann bis zu einer Woche dauern, bis sich die Symptome auflösen.
Wenn diese Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erzielen (z. B. Patienten mit erhöhter Photosensitivität, ansteigender Porphyrinkonzentration, zunehmendem Ikterus), kann eine Übertransfusion von Hämatin und/oder Erythrozyten (d.h. auf Hb-Werte oberhalb des Normwerts) die Überproduktion von Protoporphyrin verringern. Die Gabe von Gallensäuren kann die biliäre Exkretion von Protoporphyrinen erleichtern.
Orales Cholestyramin oder Kohle wurden verwendet, um den enterohepatischen Kreislauf von Protoporphyrin zu unterbrechen und die fäkale Ausscheidung zu fördern.
Auch Vitamin E zum Einnehmen (800 Einheiten pro Tag) wird in der Hoffnung eingesetzt, dass es eine antioxidative und hepatoprotektive Wirkung hat, obwohl es kaum objektive Beweise für einen Nutzen gibt.
Patienten, die eine dekompensierte Lebererkrankung im Endstadium entwickeln, erfordern eine Lebertransplantation. Wie bei akuter intermittierender Porphyrie, haben Patienten mit EPP keinen Anspruch auf ein standardisiertes Modell für End-Stage Liver Disease (MELD)-Ausnahmepunkte. Allerdings verbessert eine Lebertransplantation nicht die zugrunde liegende Stoffwechselstörung und EPP Hepatopathie entwickelt sich oft in der transplantierten Leber.
Eine Hämatopoetische Stammzelltransplantation ist kurativ für EPP, wird jedoch nicht routinemäßig durchgeführt, weil das Risiko in der Regel den Nutzen überwiegt. Die Strategie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation nach der Lebertransplantation heilt EPP und verhindert, dass wiederkehrende EPP das Allotransplantat schädigen, aber das optimale Timing dieser Strategie ist nicht festgelegt. Patienten sollten während der Lebertransplantation oder anderen längeren Operation vor OP-Leuchten geschützt werden, um eine schwere phototoxische Verletzung innerer Organe zu vermeiden. Lichtquellen sollten mit handelsüblichen Filtern, die Wellenlängen von etwa 380 bis 420 nm blocken, abgedeckt werden. Endoskopie, Laparoskopie und kurze (< 1,5 Stunde) Bauchchirurgie führen in der Regel nicht zu phototoxischen Schäden.
Tipps und Risiken
|
Wiederholte Arztbesuche, bei denen Informationen ausgetauscht und neue Entwicklungen hinsichtlich einer genetischen Testung besprochen werden, sind ebenso wie regelmäßige körperliche Untersuchungen sehr wichtig. Leberfunktion und Erythrozyten und Protoporphyringehalt im Plasma sollten jährlich überprüft werden.
Patienten mit abnormalen Leberfunktionstestergebnissen sollten von einem Hepatologist ausgewertet werden; eine Leberbiopsie kann erforderlich sein, um den Grad der Fibrose zu bestimmen. Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung sollten alle 6 Monate einem Screening mit Ultraschall, CT oder MRT unterzogen werden, um auf hepatozelluläre Karzinome zu prüfen.
Der Vitamin-D-Spiegel sollte kontrolliert werden, weil ein Mangel häufig ist (Patienten neigen dazu, Sonneneinstrahlung zu vermeiden); Ergänzungen werden gegeben, wenn die Werte niedrig sind.
Alle Patienten mit EPP und XLPP sollten Hepatitis-A- Impfung und Hepatitis-B-Impfung erhalten und auf Alkohol verzichten.
Literatur zur Therapie
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Wichtige Punkte
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) verursacht schon nach kurzer Sonnenexposition starke Schmerzen, Brennen, Erytheme und Ödeme der exponierten Haut; die Symptome werden nicht durch Medikamente hervorgerufen, die andere Porphyrien auslösen.
Eine Leberzirrhose entwickelt sich bei etwa 10% der Patienten, manchmal vorangehend zu Leberversagen.
Messen Sie die Erythrozyten und den Protoporphyringehalt im Plasma.
Beugen Sie den Symptomen vor, indem Sie die Sonnenexposition vermeiden und manchmal Medikamente (z. B. Beta-Carotin, Afamelanotid) verwenden.
Eine Übertransfusion von Hämatin und/oder Erythrozyten kann eine Überproduktion von Protoporphyrin verringern.
Eine X-verknüpfte Protoporphyrie weist eine klinische Ähnlichkeit mit EPP auf, aber Lichtempfindlichkeit und Lebererkrankung sind schwerer als bei EPP.
Ein nützlicher Anhaltspunkt für XLPP ist ein hoher Anteil von Erythrozyten-Protoporphyrin der Zinkprotoporphyrin ist.
Das Management von XLPP ist ähnlich wie das von EPP.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American Porphyria Foundation: Zielt darauf ab, Patienten und Familien, die von Porphyrien betroffen sind, aufzuklären und zu unterstützen und die Forschung zur Behandlung und Prävention von Porphyrien zu fördern
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Bietet eine Liste von in den Vereinigten Staaten erhältlichen Medikamenten, um Ärzte bei der Verschreibung für Patienten mit Porphyrie zu unterstützen.
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Aufklärung und Unterstützung für Patienten und ihre Familien; Bereitstellung zuverlässiger Informationen für Gesundheitsdienstleister; Förderung und Unterstützung der klinischen Forschung zur Verbesserung der Diagnose und Behandlung von Porphyrie