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Erythropoetische Protoporphyrie und X-linked Protoporphyrie

Von

Herbert L. Bonkovsky

, MD,

  • Wake Forest University School of Medicine
;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) ist bedingt durch einen vererbten Mangel der Aktivität des Enzyms Ferrochelatase und X-linked Protoporphyrie (XLPP) ist bedingt durch eine vererbte Erhöhung der Aktivität von Delta-Aminolävulinsäure-Synthase-2; beide Enzyme sind in der Häm-Biosynthese (siehe Tabelle: Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten). EPP und XLPP sind klinisch nahezu identisch. Sie manifestieren sich typischerweise im Kleinkindalter mit juckenden oder brennenden Hautschmerzen, die bereits nach kurzer Exposition gegenüber Sonnenlicht auftreten. Im weiteren Verlauf sind Gallensteine häufig, und bei etwa 10% tritt eine chronische Lebererkrankung auf. Die Diagnose basiert auf den Symptomen und auf erhöhten Werten für Protoporphyrin in Erythrozyten und Plasma. Die Prävention erfolgt durch Vermeidung von Auslösern (z. B. Sonnenlicht, Alkohol, Fasten) und vielleicht die Verwendung von oralem Beta-Carotin. Akute Hautsymptome können durch kalte Bäder oder feuchte Tücher, Analgetika und topische und/oder orale Kortikosteroide gelindert werden. Patienten mit Leberversagen können eine Lebertransplantation benötigen, diese ist jedoch nicht kurativ, weil die vorherrschende Quelle der Produktion von überschüssigem Protoporphyrin das Knochenmark ist.

Da die XLPP der EPP so sehr ähnelt, wird sie manchmal als eine Variante der EPP betrachtet. Für Ätiologie und Pathophysiologie der Porphyrie, Übersicht über Porphyrien.

Ätiologie

Erythropoetische Protoporphyrie, die etwa 90% aller EPP-phänotypischen Vorstellungen ausmacht, wird durch einen ererbten Mangel des Enzyms Ferrochelatase (FECH verursacht). Der Erbgang ist autosomal-rezessiv; so treten klinischen Manifestationen nur bei Menschen mit 2 defekten FECH-Allelen, oder häufiger, einem defekten und einem niedrig-exprimierenden Wildtyp-Allel auf.

X-verknüpfte Protoporphyrie, die die restlichen 10% der Fälle ausmacht, resultiert aus gain-of-function-Mutationen, die die Aktivität der Erythrozyten-spezifischen Delta-Aminolaevulinat-Synthase (ALAS 2) im Knochenmark erhöhen; die Vererbung ist X-linked. Der Phänotyp heterozygoter Frauen kann zwischen asymptomatisch und dem betroffener Männer variieren.

Die Prävalenz des EPP-Phänotyps beträgt etwa 1/75.000. Protoporphyrine akkumulieren im Knochenmark und in den Erythrozyten, gelangen ins Plasma und werden entweder in der Haut abgelagert oder über die Leber in die Galle abgegeben. Etwa 10% der Patienten entwickeln eine chronische Lebererkrankung; wenige dieser Patienten entwickeln Leberzirrhose, die zu Leberversagen fortschreiten kann. Eine weitere häufige Komplikation sind Calcium- bzw. Bilirubin-Gallensteine aufgrund starker Protoporphyrin-Ausscheidung.

Symptome und Beschwerden

Die Schwere der Symptome bei erythropoetischer Protoporphyrie und X-chromosomaler Protoporphyrie ist sehr unterschiedlich, selbst bei Patienten innerhalb einer Familie. Die meisten Patienten entwickeln Symptome in der frühen Kindheit. Kurze Sonneneinstrahlung kann schwere Schmerzen, Brennen, Rötung und Ödeme der exponierten Haut verursachen. Normalerweise schreit ein Säugling oder Kleinkind sogar nach nur kurzer Exposition gegenüber Sonnenlicht für Stunden. Manchmal können Schwellung und Rötung der Haut subtil oder abwesend sein und die EPP und die XLPP können länger als jegliche andere Formen der Porphyrien undiagnostiziert bleiben.

Um die Lippen herum und auf den Handrücken kann es nach ausgedehnter Sonnenexposition zu einer Krustenbildung kommen. Allerdings treten Blasenbildung und Vernarbungen, die typisch sind bei Porphyria cutanea tarda, hereditärer Koproporphyrie und angeborener erythropoetischer Porphyrie (siehe Tabelle: Einige weniger häufige Porphyrien), nicht auf.

Wenn der Schutz der Haut über längere Zeit vernachlässigt wird, kann sich eine raue, verdickte und lederartige Haut (Lichenifikation) entwickeln, besonders über den Knöcheln. Periorale lineare Furchen (Karpfenmund) können auftreten. Patienten mit XLPP neigen dazu, eine höhere Lichtempfindlichkeit und eine schwerere Lebererkrankung zu haben, als diejenigen mit EPP.

Wenn die EPP und die XLPP unerkannt bleibt, können psychosoziale Probleme entstehen, da sich Kinder aus unerklärlichen Gründen weigern, das Haus zu verlassen. Die Angst vor oder die Erwartung von Schmerzen können so schwer sein, dass Kinder nervös, angespannt oder aggressiv werden, oder das Gefühl des Losgelöstseins aus der Umgebung oder Selbstmordgedanken entwickeln.

Diagnose

  • Messung der Erythrozyten und des Protoporphyrins im Plasma

  • Gentests für FECH oder ALAS 2-Genmutationen

Erythropoetische Protoporphyrie oder X-linked Protoporphyrie sollte bei Kindern und Erwachsenen mit schmerzhafter kutaner Lichtempfindlichkeit vermutet werden, die keine Blasen oder Narben aufweisen. Gallensteine bei Kindern sollten Tests für EPP und XLPP veranlassen. Die Familienanamnese ist meist negativ.

Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter Erythrozyten- und Protoporphyrinkonzentrationen im Plasma bestätigt. Das Erythrozyten-Protoporphyrin sollte auch fraktioniert werden, um die Verhältnisse des metallfreien und des Zinkprotoporphyrins zu bestimmen. Bei EPP ist das Verhältnis des Erythrozyten-Protoporphyrins, das metallfrei ist, beinahe immer > 85%. Die Gegenwart von > 15% Zinkprotoporphyrin deutet auf XLPP hin.

Wenn gemessen wird, sind Koproporphyrinspiegel im Plasma und Porphyrinspiegel im Urin normal. Protoporphyrin im Stuhl kann erhöht sein, aber der Koproporphyrinspiegel ist normal.

Potenzielle Träger unter Verwandten können durch das Aufzeigen von erhöhtem Protoporphyrin in Erythrozyten und durch Gentests identifiziert werden, falls eine Mutation in dem Indexfall identifiziert worden ist.

Therapie

  • Vermeidung von Sonneneinstrahlung durch den Einsatz von Schutzkleidung und lichtundurchlässigem Sonnenschutzmittel

  • Symptomatische Behandlung für das Hautbrennen mit kalten Umschlägen, NSAID und topischen und/oder oralen Kortikosteroiden

  • Manchmal orales Beta-Carotin für die Prävention

  • Umgang mit hepatobiliären Komplikationen

  • Afamelanotide zur Vorbeugung von phototoxischen Ereignissen und Linderung von Symptomen

Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie oder X-chromosomaler Protoporphyrie sollten Sonnenexposition vermeiden; Schutzkleidung, Hüte und lichtdurchlässige Titandioxid- oder zinkoxidhaltige Sonnenschutzmittel sollten verwendet werden.

Orales Beta-Carotin, ein Antioxidans, reduziert die Lichtempfindlichkeit. Allerdings ist das Befolgen der Beta-Carotin-Einnahme der Patienten oft schlecht, da es nicht sehr wirksam bei der Kontrolle der Symptome ist und zudem eine orange Pigmentierung der Haut verursacht. Die Beta-Carotin-Dosis hängt vom Alter des Patienten ab (siehe Tabelle: Dosen von Beta-Carotin bei Erythropoetischer Protoporphyrie).

Andere Medikamente, die auch Lichtempfindlichkeit verringern können, umfassen Afamelanotid, ein synthetisches Analogon des Melanozyten-stimulierenden Hormons. Afamelanotid ist derzeit in Teilen der Europäischen Union verfügbar. In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (USA und EU) bei Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie verringerte Afamelanotid die Anzahl der phototoxischen Ereignisse, die Erholungszeit gegenüber phototoxischen Ereignissen und verbesserte die Lebensqualität mit akzeptablen Nebenwirkungen Effektprofil (1).

Medikamente, die eine akute Porphyrie auslösen, müssen nicht vermieden werden (siehe Tabelle: Medikamente und Porphyrie*).

Akute Hautsymptome können durch kalte Bäder oder nasse Handtücher, Analgetika und topische und/oder orale Kortikosteroide gelindert werden. Es kann bis zu einer Woche dauern, bis sich die Symptome auflösen. Wenn diese Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erzielen (z. B. Patienten mit erhöhter Photosensitivität, ansteigender Porphyrinkonzentration, zunehmendem Ikterus), kann eine Übertransfusion von Hämatin und/oder Erythrozyten (d.h. auf Hb-Werte oberhalb des Normwerts) die Überproduktion von Protoporphyrin verringern. Die Gabe von Gallensäuren kann die biliäre Exkretion von Protoporphyrinen erleichtern. Orales Cholestyramin oder Kohle wurden verwendet, um den enterohepatischen Kreislauf von Protoporphyrin zu unterbrechen und die fäkale Ausscheidung zu fördern.

Patienten, die eine dekompensierte Lebererkrankung im Endstadium entwickeln, erfordern eine Lebertransplantation. Wie bei akuter intermittierender Porphyrie, haben Patienten mit EPP keinen Anspruch auf ein standardisiertes Modell für End-Stage Liver Disease (MELD)-Ausnahmepunkte. Allerdings verbessert eine Lebertransplantation nicht die zugrunde liegende Stoffwechselstörung und EPP Hepatopathie entwickelt sich oft in der transplantierten Leber.

Eine Hämatopoetische Stammzelltransplantation ist kurativ für EPP, wird jedoch nicht routinemäßig durchgeführt, weil das Risiko in der Regel den Nutzen überwiegt. Die Strategie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation nach der Lebertransplantation heilt EPP und verhindert, dass wiederkehrende EPP das Allotransplantat schädigen, aber das optimale Timing dieser Strategie ist nicht festgelegt. Patienten sollten während der Lebertransplantation oder anderen längeren Operation vor OP-Leuchten geschützt werden, um eine schwere phototoxische Verletzung innerer Organe zu vermeiden. Lichtquellen sollten mit handelsüblichen Filtern, die Wellenlängen von etwa 380 bis 420 nm blocken, abgedeckt werden. Endoskopie, Laparoskopie und kurze (< 1,5 h) Bauchchirurgie führen in der Regel nicht zu phototoxischen Schäden.

Tipps und Risiken

  • OP-Leuchten können eine phototoxische Verletzung innerer Organe bei Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie verursachen.

Tabelle
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Dosen von Beta-Carotin bei Erythropoetischer Protoporphyrie

Patientenalter (Jahre)

Dosis (oral)

1–4

60–90 mg 1-mal täglich

5–8

90–120 mg 1-mal täglich

9–12

120–150 mg 1-mal täglich

13–16

150–180 mg 1-mal täglich

> 16

Bis zu 300 mg 1-mal täglich*

* Zur Aufrechterhaltung des Serumspiegels von 11–15 μmol/L.

Wiederholte Arztbesuche, bei denen Informationen ausgetauscht und neue Entwicklungen hinsichtlich einer genetischen Testung besprochen werden, sind ebenso wie regelmäßige körperliche Untersuchungen sehr wichtig. Leberfunktion und Erythrozyten und Protoporphyringehalt im Plasma sollten jährlich überprüft werden. Patienten mit abnormalen Leberfunktionstestergebnissen sollten von einem Hepatologist ausgewertet werden; eine Leberbiopsie kann erforderlich sein, um den Grad der Fibrose zu bestimmen. Patienten mit bekannter chronischer Lebererkrankung sollten alle 6 Monate einem Screening mit Ultraschall unterzogen werden, um auf hepatozelluläre Karzinome zu prüfen.

Der Vitamin-D-Spiegel sollte kontrolliert werden, weil ein Mangel häufig ist (Patienten neigen dazu, Sonneneinstrahlung zu vermeiden); Ergänzungen werden gegeben, wenn die Werte niedrig sind.

Alle Patienten mit EPP sollten Hepatitis-A- Impfung und Hepatitis-B-Impfung erhalten und auf Alkohol verzichten.

Behandlungshinweise

Wichtige Punkte

  • Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) verursacht brennende Schmerzen bei der Exposition gegenüber Sonnenlicht; die Symptome werden nicht durch Medikamente, die andere Porphyrien auslösen, verursacht.

  • Leberzirrhose entwickelt sich bei etwa 10%, manchmal vorangehend zu Leberversagen.

  • Eine kurze Exposition gegenüber Sonneneinstrahlung kann zu schweren Schmerzen, Brennen, Rötung und Ödemen der exponierten Haut führen.

  • Messen Sie die Erythrozyten und den Protoporphyringehalt im Plasma.

  • Verhindern Sie die Symptome durch die Vermeidung von Sonneneinstrahlung und manchmal mit Medikamenten (z. B. Beta-Carotin, Cystein).

  • Eine Übertransfusion von Hämatin und/oder Erythrozyten kann eine Überproduktion von Protoporphyrin verringern.

  • Eine X-verknüpfte Protoporphyrie weist eine klinische Ähnlichkeit mit EPP auf, aber Lichtempfindlichkeit und Lebererkrankung sind schwerer als bei EPP.

  • Ein nützlicher Anhaltspunkt für XLPP ist ein hoher Anteil von Erythrozyten-Protoporphyrin der Zinkprotoporphyrin ist.

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