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Zentraler Diabetes insipidus

(Vasopressin-sensitiver Diabetes insipidus)

Von

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Inhalt zuletzt geändert Aug 2019
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Quellen zum Thema

Diabetes insipidus entsteht entweder durch einen Vasopressinmangel (Synonym: antidiuretisches Hormon, ADH) infolge einer hypothalamisch-hypophysären Störung (zentraler Diabetes insipidus]) oder durch eine renale Vasopressinresistenz (renaler Diabetes insipidus]). Es kommt zu Polyurie und Polydipsie. Die Diagnosestellung erfolgt durch einen Dursttest, der eine Unfähigkeit zur Urinkonzentration zeigt; Vasopressin-Spiegel und die Reaktion auf Vasopressin-Gabe helfen, den zentralen vom nephrogenen Diabetes insipidus zu unterscheiden. Die Behandlung erfolgt durch Applikation von Desmopressin oder Lypressin. Nichthormonelle Therapien bestehen aus Diuretikagabe (in erster Linie Thiazide) und der Verabreichung Vasopressin-stimulierender Medikamente wie Chlorpropamid.

Pathophysiologie

Vasopressin unterstützt in erster Linie die renale Konservierung von Wasser durch eine Erhöhung der Permeabilität der Epithelien der distalen Tubuli und der Sammelrohre. In hohen Konzentrationen verursacht Vasopressin auch eine Vasokonstriktion. Wie Aldosteron spielt Vasopressin eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Flüssigkeitshomöostase und der vaskulären und zellulären Hydratation. Die wichtigsten Stimuli für die Freisetzung von Vasopressin sind ein erhöhter osmotischer Druck des Wassers im Körper (von Osmorezeptoren im Hypothalamus registriert) und eine Volumenabnahme (von vaskulären Barorezeptoren registriert).

Der Hypophysenhinterlappen ist der Primärspeicher- und Sekretionsort für Vasopressin, während die Vasopressin-Synthese im Hypothalamus stattfindet. Neusynthetisiertes Hormon kann bei Verlust des Hypophysenhinterlappens weiterhin in die Zirkulation sezerniert werden, solange die hypothalamischen Kerne und Teile des neurohypophysealen Trakts funktionsfähig sind. Lediglich 10% des neurosekretorischen Neurons müssen erhalten sein, um einen zentralen diabetes insipidus zu vermeiden. Die Pathologie eines zentralen Diabetes insipidus schließt somit immer die supraoptischen und paraventrikulären Kerne des Hypothalamus oder einen wesentlichen Teil des Hypophysenstiels mit ein.

Ein zentraler Diabetes insipidus kann sein

  • Vollständig (Abwesenheit von Vasopressin)

  • Teilweise (erniedrigtes Vasopressin).

Ein zentraler Diabetes insipidus kann auch sein

  • Primär, wobei eine Reduktion der hypothalamischen Kerne des neurohypophysealen Systems die Ursache ist.

  • Sekundär: (erworben)

Ätiologie

Primärer Zentraler Diabetes Insipidus

Genetische Anomalien des Vasopressin-Gens auf Chromosom 20 sind für eine autosomal-dominante Form eines primären zentralen Diabetes insipidus verantwortlich, aber viele Fälle sind idiopathisch.

Sekundärer zentraler Diabetes Insipidus

Ein zentraler Diabetes insipidus kann auch sekundär (erworben) sein und durch verschiedene Störungen, darunter eine Hypophysektomie, Schädelverletzungen (besonders Schädelbasisbruch), supraselläre und intraselläre Tumoren (primär oder metastatisch), Langerhans-Zell-Histiozytose, lymphozytäre Hypophysitis, Granulome (Sarkoidose oder Tuberkulose), Gefäßfehlbildungen (Aneurysmen und Thrombosen) und Infektionen (Enzephalitiden, Meningitiden) bedingt sein.

Symptome und Beschwerden

Der Beginn des zentralen Diabetes insipidus kann schleichend oder abrupt sein und in jedem Alter auftreten. Die einzigen Symptome des primären zentralen Diabetes insipidus sind Polydipsie und Polyurie. Beim sekundären zentralen Diabetes insipidus sind auch die Symptome und Befunde der assoziierten Krankheit vorhanden.

Enorme Flüssigkeitsmengen werden gebraucht und große Volumina (3–30 l/Tag) verdünnten Urins (spezifisches Gewicht meist < 1,005 und Osmolalität < 200 mOsm/l [200 mmol/kg]) ausgeschieden. Nykturie besteht fast immer. Dehydratation und Hypovolämie entwickeln sich rasch, falls die renalen Wasserverluste nicht kontinuierlich ersetzt werden.

Häufige Ursachen für Polyurie sind

  • Diabetes mellitus (am häufigsten)

  • zentraler Diabetes insipidus (ein Mangel an Vasopressin)

  • Nephrogenic Diabetes insipidus (Nierenresistenz gegenüber Vasopressin)

  • Zwanghaftes oder gewohnheitsmäßiges Wassertrinken (psychogene Polydipsie)

Diagnose

  • Dursttest

  • Gelegentlich Vasopressin-Spiegel

Der zentrale Diabetes insipidus muss von anderen Ursachen der Polyurie, insbesondere der psychogenen Polydipsie (siehe Tabelle Häufige Ursachen der Polyurie) und des nephrogenen Diabetes insipidus, unterschieden werden. Alle Tests für den zentralen Diabetes insipidus (und für den nephrogenen Diabetes insipidus) basieren auf der Annahme, dass bei Gesunden eine Erhöhung der Plasmaosmolalität zu einer verminderten Urinausscheidung mit erhöhter Urinosmolalität führt.

Tabelle
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Häufige Ursachen der Polyurie

Mechanismus

Beispiel

Vasopressinsensitive Polyurie

Verminderte Vasopressin-Synthese

Primärer Diabetes insipidus, erblich (meist autosomal-dominant)

Primärer Diabetes insipidus, angeboren und assoziiert mit Diabetes mellitus, Atrophie des N. opticus, neuronaler Taubheit und Atonie von Blase und Ureteren

Erworbener (sekundäre) Diabetes insipidus (Ursachen sind im Text genannt)

Verminderte Vasopressin-Freisetzung

Psychogene Polydipsie (polydipsieverursachter Diabetes insipidus)

Vasopressinresistente Polyurie

Renaler Widerstand gegen Vasopressin

Kongenitaler nephrogener Diabetes insipidus (meist X-chromosomal-rezessiv vererbt)

Erworbener nephrogener Diabetes insipidus: chronische Nierenerkrankheit, systemische oder metabolische Erkrankung (z. B. Myelom, Amyloidose, hyperkalzämische oder hypokaliämische Nephropathie, Sichelzellanämie), bestimmte Medikamente (z. B. Lithium, Demeclocyclin)

Osmotische Diurese

Hyperglykämie (bei Diabetes mellitus)

Schwer resorbierbare Substanzen (Mannit, Sorbit, Harnstoff)

Der Durstversuch ist der einfachste und zuverlässigste Test zur Diagnose eines zentralen Diabetes insipidus, sollte aber nur unter kontinuierlicher Überwachung des Patienten durchgeführt werden, da eine schwere Dehydratation auftreten kann. Wenn der Verdacht auf eine psychogene Polydipsie besteht, sollte der Patient außerdem überwacht werden, um heimliches Trinken zu verhindern.

Der Test beginnt am Morgen mit der Feststellung des Gewichts des Patienten, einer Blutentnahme zur Messung der Elektrolytkonzentrationen und der Osmolalität und mit der Bestimmung der Urinosmolalität. Spontanurin wird zur Bestimmung des spezifischen Gewichts oder (noch besser) der Osmolalität stündlich gesammelt. Der Wasserentzug wird fortgesetzt, bis orthostatische Hpotonie und posturale Tachykardie auftreten, 5% des ursprünglichen Körpergewichts verloren wurden oder die Urinkonzentration nicht > 0,001 g/l oder > 30 mOsm/l in aufeinander folgend abgenommenen Spontanurinproben angestiegen ist. Die Werte für Serumelektrolyte und Osmolalität werden erneut bestimmt. Exogenes Vasopressin wird dann gegeben (5 Einheiten von wässrigem Vasopressin s.c., 10 mcg Desmopressin [DDAVP] intranasal oder 4 mcg i.m. oder i.v.). 60 min nach Injektion wird eine letzte Urinprobe zur Bestimmung von spezifischem Gewicht oder Osmolalität abgenommen und der Test damit beendet.

Eine normale Reaktion wäre ein maximaler Anstieg der Urinosmolalität nach Dehydratation (oftmals > 1,020 g/l oder > 700 mOsm/kg [700 mmol/kg]), der die Plasmaosmolalität übersteigt; nach Injektion von Vasopressin steigt die Osmolalität nicht um mehr als zusätzliche 5% an. Patienten mit einem zentralen Diabetes insipidus sind normalerweise nicht in der Lage, den Urin über die Plasmaosmolalität hinaus zu konzentrieren, können aber nach Gabe von Vasopressin ihre Urinosmolalität um > 50% bis > 100% steigern. Patienten mit partiellem zentralem Diabetes isipidus sind oft in der Lage, ihren Urin über die Plasmaosmolalität hinaus zu steigern, zeigen aber nach der Gabe von Vasopressin einen Anstieg der Urinosmolalität von 15 bis 50%. Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus können den Urin nicht über die Plasmaosmolalität hinaus konzentrieren und zeigen auf die Gabe von Vasopressin keine Reaktion (siehe Tabelle Ergebnisse des Durstversuchs).

Die Bestimmung des zirkulierenden Vasopressin ist die direkteste Methode bei der Diagnose eines zentralen Diabets insipidus. Die ADH-Spiegel am Ende des Durstversuchs (vor der Vasopressininjektion) sind im Falle eines zentralen Diabetes inipidus niedrig und angemessen erhöht bei einem nephrogenen Diabetes insipidus. Leider sind die Vasopressin-Spiegel schwierig zu messen und der Test gehört nicht zum Routineprogramm. Außerdem liefert der Durstversuch so genaue Ergebnisse, dass eine direkte Vasopressin-Bestimmung unnötig ist. Plasma- Vasopressin- Spiegel können sowohl nach Dehydratation als auch nach Infusion einer hypertonen Kochsalzlösung zur Diagnostik verwendet werden.

Tipps und Risiken

  • Der Wasserentzugstest sollte durchgeführt werden, während der Patient ständig beaufsichtigt wird, da eine ernsthafte Dehydrierung auftreten kann.

Tabelle
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Ergebnisse des Dursttests

Parameter

Normal

Kompletter zentraler Diabetes insipidus

Partieller zentraler Diabetes insipidus

Kmpletter nephrogener Diabetes insipidus

Partieller nephrogener Diabetes insipidus

Psychogene Polydipsie

Uosm nach Dehydratisierung (Schritt 1)

Sehr hoch (> 700 – 800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg])

Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität)

Niedrig (≥ 300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg])

Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität)

Sehr niedrig (weniger als Plasmaosmolalität)

Hoch (500-600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg])

Uosm-Anstieg nach Vasopressin (Schritt 2)

Minimal (< 5%)

50 bis > 100%

15–50%

< 50 mOsm/kg (< 50 mmol/kg)

Bis zu 45%

Keine Änderung

Uosm = Urinosmolalität.

Psychogene Polydipsie

Psychogene Polydipsie stellt als Differenzialdiagnose ein großes Problem dar. Die Patienten können täglich bis zu 6 l Flüssigkeit aufnehmen und ausscheiden und weisen oft psychische Störungen auf. Anders als bei Patienten mit zentralem und nephrogenem Diabetes insipidus leiden sie normalerweise nicht unter Nykturie oder werden durch ein Durstgefühl nachts geweckt. Fortgesetzte Aufnahme großer Mengen an Wasser kann zu einer lebensbedrohlichen Hyponatriämie führen.

Patienten mit akuter psychogener Polydipsie sind in der Lage, ihren Urin im Falle eines Wassermangels zu konzentrieren. Im Gegensatz dazu sind Patienten mit chronischer Polydipsie nicht mehr in der Lage, im Falle eines Wassermangels ihren Urin maximal zu konzentrieren, da durch die ständige Wasseraufnahme die Tonizität im Nierenmark verloren geht. Dies ist bei Patienten mit partiellem zentralem Diabetes insipidus ganz ähnlich. Anders als Patienten mit zentralem Diabetes insipidus zeigen Patienten, die unter einer psychogenen Polydipsie leiden, keine Reaktion auf exogenes Vasopressin nach Wasserentzug. Diese Reaktion ähnelt der bei einem nephrogenen Diabetes insipidus, außer dass die basalen Vasopressin-Werte niedrig sind im Vergleich mit den erhöhten Spiegeln bei nephrogenem Diabetes insipidus. Nach längerer Einschränkung der Flüssigkeitszufuhr 2 l/Tag kehrt die normale Konzentrationsfähigkeit innerhalb von mehreren Wochen zurück.

Therapie

  • Hormonelle Arzneimittel, z. B. Desmopressin

  • Nicht-hormonelle Arzneimittel, z. B. Diuretika

Der zentrale Diabetes insipidus kann mittels Hormonsubstitution und der Beseitigung behandelbarer Ursachen therapiert werden. Ohne adäquate Behandlung können bleibende Nierenschäden auftreten.

Eine Einschränkung des Kochsalzkonsums kann ebenso das Urinvolumen reduzieren, da die Menge gelöster Substanzen vermindert wird.

Hormonelle Medikamente

Desmopressin, ein synthetisches Analogon zu Vasopressin mit minimalen vasokonstriktiven Eigenschaften, zeigt bei den meisten Patienten eine lange antidiuretische Wirkung (12–24 Stunden) und kann intranasal, s.c., i.v. oder p.o. verabreicht werden. Desmopressin ist sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen das Präparat der Wahl und als intranasale Lösung in zwei Präparationen erhältlich. Eine Flasche mit einem Tropfenzähler und einem geeichten nasalen Katheter hat den Vorteil, aufsteigende Dosierungen von 5–20 μg abgeben zu können, ist aber umständlich in der Handhabung. Eine Sprühflasche, mit der man 10 μg Desmopressin in 0,1 ml Flüssigkeit applizieren kann, ist einfacher zu verwenden, gibt aber immer nur eine fixe Dosis ab.

Für jeden Patienten muss die Wirkdauer einer bestimmten Dosis festgestellt werden, da die individuelle Wirkdauer sehr unterschiedlich sein kann. Die Wirkdauer kann festgestellt werden, indem man innerhalb einer bestimmten Zeit das Urinvolumen und die Osmolalität misst. Die nächtliche Dosis ist die kleinste Dosis, die eine Nykturie verhindert. Die Morgen- und Abenddosis sollte einzeln festgelegt werden. Die übliche Dosis bei Personen > 12 Jahre beträgt 10–40 μg, wobie die meisten 2-mal täglich 10 μg benötigen. Für Kinder im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren beträgt die übliche Dosis 2,5–10 μg 2-mal täglich.

Eine Überdosierung kann zu Wassereinlagerung und erniedrigter Plasmaosmolalität mit der Gefahr von Krampfanfällen bei kleinen Kindern führen. In solchen Fällen kann Furosemid zur Induktion einer Diurese gegeben werden. Kopfschmerzen sind eine lästige Nebenwirkung, verschwinden aber, wenn die Dosis reduziert wird. Sehr selten verursacht Desmopressin einen geringfügigen Blutdruckanstieg. Die Absorption an der nasalen Mukosa kann unvorhersehbar sein, vor allem im Falle von Infektionen der oberen Atemwege oder bei allergischer Rhinitis. Wenn die nasale Applikation nicht zuverlässig ist, kann Desmopressin auch subkutan gegeben werden. Hierfür reicht ein Zehntel der intranasalen Dosis. Falls eine schnelle Wirksamkeit gewünscht ist (z. B. bei Hypovolämie), kann Desmopressin auch i.v. verwendet werden. Bei oraler Desmopressingabe ist es schwierig, eine äquivalente Dosis zur Dosis der nasalen Applikation herzuleiten, sodass hier eine erneute individuelle Dosistitration notwendig wird. Die initiale Dosis ist 0,1 mg oral 3-mal täglich, und die Erhaltungsdosis beträgt normalerweise 0,1–0,2 mg 3-mal täglich.

Tipps und Risiken

  • Die Wirkungsdauer einer gegebenen Dosis von Desmopressin ist individuell sehr verschieden und muss für jeden Patienten festgelegt werden.

Lypressin (Lysine-8- Vasopressin), ein synthetisches Medikament, wird nasal mithilfe eines Sprays in einer Dosis von 2–4 Einheiten (7,5–15 μg) alle 3–8 Stunden verabreicht. Aufgrund seiner kurzen Wirkdauer ist es aber weitgehend durch Desmopressin ersetzt worden.

In Wasser gelöstes Vasopressin in einer Dosierung von 5–10 Einheiten s.c. oder i.m. entfaltet für 6 Stunden eine antidiuretische Wirkung. Obwohl dieses Medikament in der Langzeittherapie nur selten benutzt wird, hat es seine Verwendung bei der initialen Behandlung bewusstloser Patienten und in der Therapie von Patienten mit zentralen Diabetes insipidus, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen. Synthetisches Vasopressin kann 2- bis 4-mal täglich als nasales Spray verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall müssen für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Vasopressin in öliger Lösung und einer Dosis von 0,3–1 ml (1,5–5 Einheiten) i.m. kann eine Wirkdauer von bis zu 96 h entfalten.

Nichthormonelle Medikamente

Mindestens 3 Gruppen von nicht-hormonellen Arzneimittenl sind nützlich bei der Reduzierung einer Polyurie:

  • Diuretika, vor allem Thiazide

  • Vasopressin-freisetzende Medikamente (beispielsweise Chlorpropamid, Carbamazepin, Clofibrat)

  • Prostaglandin-Hemmer

Diese Medikamente sind bei der Behandlung eines partiellen zentralen Diabetes insipidus ausgesprochen wirksam und zeigen nicht die Nebenwirkungen von exogenem Vasopressin.

Thiaziddiuretika reduzieren paradoxerweise das Urinvolumen bei partiellem und vollständigem zentralem Diabetes insipidus (und nephrogenem Diabetes insipidus), in erster Linie als Folge eines reduzierten extrazellulären Volumens und einer Erhöhung der Resorption am proximalen Tubulus. Mit einer Chlorothiaziddosis von 15–25 mg/kg kann das Urinvolumen um 25–50% reduziert werden.

Chlorpropamid, Carbamazepin und Clofibrat können bei einigen Patienten mit partiellem zentralem Diabetes insipidus den Bedarf an Vasopressin reduzieren bzw. eine Vasopressingabe unnötig werden lassen. Bei nephrogenem Diabetes insipidus zeigen diese Substanzen keine Wirkung. Chlorpropamid (3–5 mg/kg oral 1- oder 2-mal täglich) führt zu einer gewissen Vasopressin-Freisetzung und potenziert die Vasopressin-Wirkung an der Niere. Clofibrat (500–1000 mg oral 2-mal täglich) oder Carbamazepin (100–400 mg oral 2-mal täglich) wird nur bei Erwachsenen empfohlen. Diese Medikamente können synergistisch mit einem Diuretikum verwendet werden. Durch Chlorpropamid kann eine beträchtliche Hypoglykämie verursacht werden.

Prostaglandininhibitoren (z. B. Indometacin 0,5–1,0 mg/kg oral 3-mal täglich, wobei die meisten nichtsteroidalen Antirheumatika [NSAID] eine Wirkung zeigen) sind mäßig wirksam. Sie können das Urinvolumen reduzieren, aber im allgemeinen um nicht mehr als 10 bis 25%, vielleicht durch Abnahme des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Zusammen mit Indometacin lässt sich mit einer Natriumrestriktion und einem Diuretikum das Urinvolumen bei nephrogenem Diabetes insipidus weiter reduzieren.

Wichtige Punkte

  • Die zentrale Diabetes insipidus wird durch einen Mangel an Vasopressin verursacht, der die Fähigkeit der Nieren, Wasser zu resorbieren, vermindert, was zu einer massiven Polyurie (3 bis 30 l/Tag) führt.

  • Die Ursache kann eine primäre genetische Störung oder verschiedene Tumoren, infiltrative Läsionen, Verletzungen oder Infektionen sein, die das Hypothalamus-Hypophysen-System beeinflussen.

  • Die Diagnose erfolgt mit Hilfe eines Dursttests; die Patienten können Urin nach Dehydration nicht maximal konzentrieren, können Urin nach Erhalt exogenen Vasopressins jedoch konzentrieren.

  • Die Vasopressin-Spiegel sind diagnostisch, aber die Vasopressin-Spiegel sind schwierig zu messen und der Test gehört nicht zum Routineprogramm.

  • Alle behandelbaren Ursachen werden behandelt und Desmopressin, ein synthetisches Analogon von Vasopressin, wird verabreicht.

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