Prolaktinome sind nichtkrebsartige Tumoren, die sich aus Laktotrophen in der Hypophyse bilden. Das häufigste Symptom eines Prolaktinoms ist Galaktorrhö. Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Prolactinspiegel und durch bildgebende Verfahren gestellt. Die Behandlung umfasst die Gabe von Dopaminagonisten und gelegentlich auch die Entfernung bzw. die Zerstörung des Adenoms.
Galaktorrhoe beinhaltet die Sekretion von Muttermilch. Eine Diskussion über Brustwarzenausscheidungen im Allgemeinen, [ist an anderer Stelle vorgesehen
Ätiologie des Prolaktinoms
Prolaktinome sind nicht krebsartige Tumoren, die aus Laktotrophen, also Prolaktin-sezernierenden Adenomen, bestehen. Prolactin wird in sogenannten lactotrophen Zellen, welche ca. 30% aller Zellen der Hypophyse darstellen, produziert. Beim Menschen ist die Hauptfunktion von Prolactin die Anregung der Milchproduktion. Prolaktin ist das Hormon, das von Hypophysentumoren am häufigsten im Überschuss produziert wird. Im Gegensatz zu anderen Hormonen des Hypophysenvorderlappens wird Prolaktin primär durch Suppression von Dopamin und nicht durch negative Rückkopplung von peripheren Hormonen reguliert.
Eine Galaktorrhö ist in der Regel auf ein Prolaktin-sezernierendes Hypophysenadenom (Prolaktinom) zurückzuführen, kann aber auch durch jede andere Ursache einer Hyperprolaktinämie verursacht werden (siehe Tabelle Ursachen der Hyperprolaktinämie). Die meisten Tumoren bei Frauen sind Mikroadenome (< 10 mm im Durchmesser), aber ein kleiner Prozentsatz sind Makroadenome (> 10 mm), wenn sie diagnostiziert werden. Die Häufigkeit von Mikroadenomen ist bei Männern viel geringer, vielleicht weil sie erst später erkannt werden; aus unklaren Gründen haben Prolaktin sezernierende Adenome jedoch ein aggressiveres Wachstum und verursachen schwerwiegendere Symptome der Massenwirkung (z. B. Kopfschmerzen oder Sehstörungen) und weniger Symptome im Zusammenhang mit Hormonmangel bei Männern. Nicht funktionierende Läsionen der Hypophysenmasse können auch den Prolaktinspiegel erhöhen, indem sie den Hypophysenstiel zusammendrücken und so die Wirkung von Dopamin unterbrechen, das normalerweise die Prolaktinsekretion unterdrückt.
Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö können auch durch die Einnahme bestimmter Medikamente verursacht sein, z. B. durch Phenothiazine und einige andere Antipsychotika, bestimmte Antihypertensiva (besonders Alpha-Methyldopa und Verapamil) und Opioide. Eine primäre Hypothyreose kann eine Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö verursachen, da erhöhte Spiegel von Thyreotropin-releasing-Hormon genau wie Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) die Prolactinsekretion steigern können. Der Prolaktinspiegel kann im Blutkreislauf infolge einer Niereninsuffizienz ansteigen, da die renale Clearance von Prolaktin beeinträchtigt ist. Die Stimulation der Brustwarzen und eine Schwangerschaft sind physiologische Ursachen für eine erhöhte Prolaktinsekretion. Hyperprolaktinämie kann mit Hypogonadotropismus und Hypogonadismus assoziiert sein, wahrscheinlich durch Hemmung der Freisetzung von Gonadotrophin-Releasing-Hormons (GnRH) oder durch Einwirkung auf die hypophysären Gonadotropine (siehe Tabelle Ursachen der Hyperprolaktinämie).
Ursachen einer Hyperprolaktinämie
Grund | Beispiel |
|---|---|
Physiologisch | Säuglingsalter (bis zu 3 Monaten) Nahrungsaufnahme Stimulation der Brustwarzen bei Frauen Schwangerschaft Postpartalzeit Geschlechtsverkehr bei Frauen Schlaf Stress |
Hypothalamische Störungen | Schädeltrauma Hypothalamische Tumoren Idiopathische Galaktorrhö (vermutlich pathologische Dopaminsekretion) Nichttumoröse hypothalamische Infiltrationen: Sarkoidose, Tuberkulose, Langerhans-Zell-Histiozytose (Hand-Schüller-Christian-Krankheit) Postenzephalitis |
Erkrankungen der Hypophyse | Prolaktinsezernierende Hypophysentumoren Chirurgische Durchtrennung des Hypophysenstiels und andere Läsionen des Hypophysenstiels Tumoren, die zu einer Kompression des Hypophysenstiels führen |
Andere endokrine Störungen | Primäre Hypothyreose |
Störungen anderer Systeme | Ektopische Prolaktinproduktion: Bronchialkarzinome (nicht Plattenepithelkarzinome; meist undifferenzierte kleinzellige Karzinome) Hypernephrome Lebererkrankheiten |
Läsionen der Brustwand | Chirurgische Narben Trauma Tumoren |
Pharmakologisch | Antihypertensiva: Alpha-Methyldopa, Atenolol, Clonidin, Labetal, Reserpin, Verapamil H2-Antagonisten Orale Kontrazeptiva und Östrogene Opioide Psychopharmaka, z. B. Benzamide (Metoclopramid, Sulpirid), Butyrphenone (Haloperidol), Phenothiazine, trizyklische und einige andere Antidepressiva Thyrotropin-releasing-Hormon |
Daten aus Rebar RW: Practical evalutation of hormonal status. In: Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, bearbeitet von SSC Yen und RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Symptome und Anzeichen des Prolaktinoms
Ein pathologischer Milchfluss ist nicht quantitativ definiert; es ist ein Milchfluss, der unpassend, persistierend oder beunruhigend für den Patienten ist. Ein spontaner Milchfluss ist im Gegensatz zu einem Milchfluss nach Manipulation eher selten. Die Milch ist weiß, und Fettkügelchen sind sichtbar, wenn eine Probe mit einem Mikroskop untersucht wird. Bei Frauen mit Galaktorrhö findet sich häufig auch eine Amenorrhö oder Oligomenorrhö. Frauen mit Galaktorrhö und Amenorrhö können auch Symptome eines Östrogenmangels einschließlich Dyspareunie und verminderter Libido aufweisen, was an einer Hemmung der pulsatilen Freisetzung von luteinisierendem und Follikel-stimulierendem Hormon durch die hohen Prolactinspiegel liegt. Trotzdem können die Östrogenspiegel normal sein und klinische Zeichen eines Androgenüberschusses, einschließlich Hirsutismus, können bei manchen hyperprolaktinämischen Frauen vorkommen. Hyperprolaktinämie kann mit Störungen des Menstruationszyklus über die Amenorrhö hinaus, einschließlich seltener Ovulation und Gelbkörperdysfunktion, einhergehen.
Männer mit prolactinsezernierenden Hypophysentumoren haben typischerweise Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Etwa zwei Drittel der Betroffenen klagen über Libidoverlust und Erektionsstörungen.
Diagnose des Prolaktinoms
Prolaktinspiegel
Bestimmung der Werte von Thyroxin (T4) und Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)
CT oder MRT
Die Diagnose von Galaktorrhö aufgrund eines Prolaktin-sezernierenden Hypophysenadenoms basiert auf erhöhten Prolaktinspiegeln (typischerweise > 5-mal normal, manchmal viel höher). Eine Verringerung der Läsionsgröße als Reaktion auf eine medikamentöse Behandlung kann die Diagnose bestätigen, wenn die Prolaktinwerte in einen zweifelhaften Bereich erhöht sind. Im Allgemeinen korrelieren die Prolactinspiegel mit der Größe der Hypophysentumoren und eignen sich gut als Verlaufsparameter zur Erkennung eines Rezidivs. Bei einer nicht funktionierenden Hypophysenmasse sind die Prolactinspiegel in der Regel nicht > 3-mal bis 4-mal höher als normal. Ein Testlauf einer Dopamin-Agonisten-Therapie kann dabei helfen, zwischen Prolaktin-ausscheidenden und nicht funktionierenden Läsionen zu unterscheiden; bei beiden Läsionsarten nehmen die Prolaktinspiegel nach der Behandlung ab, aber Prolaktin-ausscheidende Läsionen verlieren an Größe, während dies auf nicht funktionierende Läsionen nicht zutrifft.
Serumgonadotropin- und Estradiolspiegel sind bei hyperprolaktinämischen Frauen entweder erniedrigt oder im Normbereich, und die Testosteronspiegel können bei Männern niedrig sein. Eine primäre Hypothyreose kann leicht durch das Fehlen eines erhöhten TSH ausgeschlossen werden. Bei einem bekannten Hypophysentumor sollten die TSH-Werte und die Werte des freien Thyroxins gemessen werden, um eine mögliche zentrale Hypothyreose zu ermitteln.
Die MRT mit Kontrastmittel ist die Methode der Wahl zur Identifizierung von Mikroadenomen. Eine hochauflösende CT kann verwendet werden, wenn die MRT kontraindiziert oder nicht verfügbar ist. Eine Gesichtsfelduntersuchung ist bei allen Patienten mit Makroadenomen und bei allen Patienten, die sich nur für eine Überwachung entscheiden, indiziert.
Behandlung des Prolaktinoms
Abhängig von Geschlecht, Ursache, Symptomen und anderen Faktoren
Wenn indiziert, erfolgt die initiale Behandlung in der Regel mit a Dopamin Agonist
Mikroadenome
Mikroprolaktinome kann auf verschiedene Weise behandelt werden. Bei asymptomatischen Patienten, die Prolaktinspiegel unter 100 mcg/l (4,348 pmol/l) und normale CT- oder MRT-Befunde zeigen bzw. jenen, die lediglich Mikroadenome aufweisen, reicht wahrscheinlich eine Nachbeobachtung. Häufig normalisieren sich die Serumprolactinspiegel über die Jahre. Patienten mit Hyperprolaktinämie sollten vierteljährlich mittels Bestimmung der Prolactinspiegel und durch jährliches Sella-CT oder -MRT über mindestens 2 Jahre nachbeobachtet werden. Die Häufigkeit der Sellabildgebung kann reduziert werden, wenn die Prolactinspiegel nicht ansteigen.
Bei Frauen umfassen die Behandlungsindikationen
Schwangerschaftswunsch
Amenorrhoe oder signifikante Oligomenorrhoe (wegen des Risikos für Osteoporose)
Hirsutismus
Geringe Libido
Störende Galaktorrhoe
Bei Männern ist eine Galaktorrhoe selbst selten störend genug, um eine Behandlung zu erfordern; zu den Indikationen für die Behandlung gehören
Hypogonadismus (wegen des Risikos für Osteoporose)
Erektile Dysfunktion
Geringe Libido
Störende Unfruchtbarkeit
Die Erstbehandlung für beide Geschlechter ist im Allgemeinen die Gabe eines Dopaminagonisten wie Bromocriptin (1,25–5 mg oral 2-mal täglich) oder des längerwirksamen Cabergolin (0,25–1,0 mg oral 1- bis 2-mal wöchentlich), das die Prolaktinspiegel verringert. Cabergolin ist die Behandlung der Wahl, weil es leichter verträglich ist (eine geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen hat) und wirksamer ist als Bromocriptin. Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, sollten die Einnahme von Cabergolin oder Bromocriptin zum Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftstestergebnisses beenden.
Quinagolid, ein nichtergolin abgeleiteter Dopamin-Agonist, ist bei Hyperprolaktinämie ebenfalls eine Möglichkeit. Es wird mit einer Dosis von 25 mcg oral 1-mal täglich begonnen und über 7 Tage auf die übliche Erhaltungsdosis von 75 mcg 1-mal täglich titriert (kann wöchentlich in Schritten von 75–150 mcg auf eine maximale Dosis von 600 mcg 1-mal täglich ansteigen). Quinagolid sollte nicht von Frauen eingenommen werden, die eine Schwangerschaft planen.
Patienten mit begleitendem Hypogonadismus, die sich gegen eine Therapie mit Dopamin-Agonisten entscheiden, können mit Östrogen (mit oder ohne Progestin, je nach Indikation) oder Testosteron behandelt werden. Frauen mit einem Mikroadenom, die klinisch hypoöstrogen sind oder einen niedrigen Estradiolspiegel haben, kann exogenes Östrogen verabreicht werden. Östrogensubstitution führt wahrscheinlich nicht zu Tumorwachstum.
Makroadenome
Patienten mit Makroadenome sollten in der Regel zunächst mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, selbst bei großen Tumoren, die in das Chiasma opticum eindringen und es komprimieren. Dopamin Agonisten schrumpfen in der Regel einen Prolaktin-sezernierenden Tumor. Dopamin-Agonisten werden einen nicht funktionierenden Tumor, der eine Kompression des Hypophysenstiels verursacht, nicht schrumpfen lassen, obwohl die Prolaktinspiegel abnehmen. Falls die Prolactinspiegel fallen und die Symptome einer Tumorkompression nachlassen, kann es sein, dass keine weitere Therapie nötig ist. Allerdings bedürfen größere nicht funktionierende Läsionen in der Regel einer zusätzlichen Behandlung, für gewöhnlich einer Chirurgie. Obwohl die Behandlung mit Dopaminagonisten in der Regel langfristig fortgeführt werden muss, kommt es entweder spontan oder vielleicht durch die medikamentöse Therapie unterstützt zur Remission Prolaktin-sezernierender Tumoren. Gelegentlich können daher Dopaminagonisten abgesetzt werden, ohne dass es zu einem Tumorrezidiv oder einem Anstieg der Prolactinspiegel kommt. Eine Remission ist bei Mikroadenomen wahrscheinlicher als bei Makroadenomen. Ebenso ist eine Remission wahrscheinlicher nach der Schwangerschaft.
Hohe Dosen von Dopaminagonisten, insbesondere von Cabergolin und Pergolid, sind vermutlich die Ursache für Herzklappenerkrankungen bei einigen Patienten mit Parkinson-Krankheit. Studien, die die niedrigeren Dosen von Dopamin Agonisten, die bei Hyperprolaktinämie eingesetzt werden, haben kein erhöhtes Risiko für Herzklappenerkrankungen gezeigt, aber die Möglichkeit sollte mit den Patienten besprochen und eine echokardiographische Überwachung in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn Dosen > 3 mg pro Woche verwendet werden. Das Risiko ist bei Bromocriptin oder Quinagolid möglicherweise geringer. Dopamin-Agonisten verursachen in den für Hyperprolaktinämie verwendeten Dosen manchmal auch verhaltensbezogene und psychische Veränderungen, die durch eine erhöhte Impulsivität und gelegentlich Psychose charakterisiert sind, was ihre Verwendung bei einigen Patienten einschränkt.
Ein chirurgischer Eingriff ist eine Zweitlinientherapie für Patienten, deren Tumor gegen Dopamin-Agonisten resistent ist, oder für Patienten, die eine medikamentöse Therapie nicht vertragen.
Eine Strahlentherapie sollte nur bei Patienten mit Tumorprogression oder bei Therapieversagen durchgeführt werden. Nach einer Strahlentherapie entwickelt sich oft nach einigen Jahren ein Hypopituitarismus. Die Überprüfung der endokrinen Funktion und eine Selladarstellung sollten lebenslang einmal jährlich stattfinden.
Behandlung von schwangeren Patientinnen
Frauen sollten Dopamin-Agonisten (Cabergolin oder Bromocriptin) zum Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftstests absetzen, da eine Senkung des Prolaktinspiegels nicht mehr erforderlich ist und das Risiko eines klinisch bedeutsamen Hypophysentumorwachstums gering ist. Durch das Absetzen der Medikamente kann der Prolaktinspiegel während der Schwangerschaft auf natürliche Weise ansteigen. Ist der Tumor jedoch invasiv oder grenzt er an das Chiasma opticum, kann es ratsam sein, die Therapie mit Dopaminagonisten während der Schwangerschaft fortzusetzen. Während der Schwangerschaft vergrößern sich etwa 30% der Makroadenome, während sich das normale Hypophysengewebe ausdehnt. Wenn bei Patientinnen klinische Anzeichen einer Tumorausdehnung (Kopfschmerzen und/oder Gesichtsfeldausfall) vorliegen und die Vergrößerung im MRT bestätigt wird, sollte die Dopaminagonistentherapie wahrscheinlich wieder aufgenommen werden. Die Leitlinien der Endocrine Society (1) empfehlen die Verwendung von Bromocriptin, aber viele Experten verwenden Cabergolin, insbesondere wenn es vor der Schwangerschaft verwendet wurde – es gibt keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf den Fetus oder die Mutter.
Literatur zur Therapie
1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al: Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96(2): 273–288, 2011.
Wichtige Punkte
Galaktorrhö ist das häufigste Anzeichen für ein Prolaktinom.
Die häufigste Ursache der Galaktorrhö ist ein Hypophysenadenom, aber auch viele Medikamente, endokrine, hypothalamische oder andere Störungen können dafür verantwortlich sein.
Messen Sie die Prolaktinspiegel und führen Sie eine Bildgebung des zentralen Nervensystems durch, um einen ursächlichen Tumor zu erkennen.
Bei Mikroprolactinomen wird ein Dopaminagonist verabreicht, wenn bestimmte störende Symptome vorliegen.
Bei Makroadenomen geben Sie a Dopamin Agonisten und ziehen eine chirurgische Ablation oder manchmal Strahlentherapie in Betracht, wenn Medikamente die Behandlungsziele nicht erreichen.
Weitere Informationen
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