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Diabetische Nephropathie

Von

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema

Die diabetische Nephropathie ist eine glomeruläre Sklerose und Fibrose, die durch metabolische und hämodynamische Veränderungen bei Diabetes mellitus verursacht wird. Sie manifestiert sich in einer langsam progredienten Albuminurie mit Verschlechterung des Hochdrucks und Niereninsuffizienz. Die Diagnose beruht auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Urinbefund und dem Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin. Die Behandlung besteht in strenger Blutzuckerkontrolle, Angiotensinhemmung (durch Gabe von ACE-Hemmern und/oder Angiotensin-Rezeptorblockern) und der Kontrolle des Blutdrucks sowie der Lipide.

Die diabetische Nephropathie (DN) ist die häufigste Ursache für das nephrotische Syndrom bei Erwachsenen. Die diabetische Nephropathie ist auch die häufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz in den USA. (Anm. d. Übers.: und Europa) und für bis zu 80% der Fälle verantwortlich. Die Prävalenz der Niereninsuffizienz liegt wahrscheinlich bei etwa 40% unter den Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Die Prävalenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird in der Regel mit 20–30% angegeben, aber diese Zahl ist wahrscheinlich gering. Nierenversagen ist besonders häufig bei bestimmten ethnischen Gruppen, wie Dunkelhäutigen, mexikanischen Amerikanern, Polynesiern und Pima-Indianern. Weitere Risikofaktoren sind folgende:

  • Dauer und Ausmaß der Hyperglykämie

  • Hypertonie

  • Dyslipidämie

  • Zigarettenrauchen

  • Einige Polymorphismen, die die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse betreffen

  • Familienanamnese mit diabetischer Nephropathie

  • Genetische Variablen (verminderte Anzahl der Glomeruli)

Da ein Typ-2-Diabetes oft bereits mehrere Jahre besteht, bevor dieser erkannt wird, entwickelt sich eine Nephropathie häufig < 10 Jahre nachdem der Diabetes diagnostiziert wurde.

Nierenversagens benötigt in der Regel ≥ 10 Jahre nach dem Beginn der Nephropathie, um sich zu entwickeln.

Pathophysiologie

Die Pathogenese beginnt mit Krankheit der kleinen Gefäße. Die Pathophysiologie ist komplex und beinhaltet die Glykosylierung von Proteinen, hormonell beeinflusste Freisetzung von Zytokinen (z. B. transformierender Wachstumsfaktor Beta), Ablagerungen in der mesangialen Matrix und Veränderungen der glomerulären Hämodynamik. Die Hyperfiltration, eine frühe funktionelle Störung, stellt nur einen relativen Prädiktor für die Entwicklung eines Nierenversagens dar.

Die Hyperglykämie führt zur Glykosylierung von glomerulären Proteinen, die für die Proliferation von mesangialen Zellen verantwortlich sind, sowie zur Matrixausdehnung und vaskulären endothelialen Schäden. Die Glomerulumbasalmembran verdickt sich klassischerweise.

Läsionen einer diffusen oder nodulären interkapillären Glomerulosklerose sind unverwechselbar. Bereiche der nodulären Glomerulosklerose können als Kimmelstiel-Wilson -Läsionen bezeichnet werden. Hinzu kommen eine interstitielle Fibrose und eine tubuläre Atrophie. Es kommt zur ausgeprägten Hyalinisierung der afferenten und efferenten Arteriolen sowie zu Arteriosklerose. Lediglich die mesangiale Matrixausdehnung scheint mit der Progression zum terminalen Nierenversagen zu korrelieren.

Darstellungen der diabetischen Nephropathie

Die DN beginnt mit einer glomerulären Hyperfiltration (erhöhte GFR). Die GFR normalisiert sich während des frühen Nierenschadens. Es besteht eine geringe Hypertonie, die sich im Laufe der Zeit verschlechtert. Danach entwickelt sich eine Mikroalbuminurie mit Ausscheidung von Albumin im Bereich von 30–300 mg/Tag. Eine Albuminausscheidung in dieser Konzentration wird als Mikroalbuminurie bezeichnet, weil der Nachweis einer Proteinurie mittels Routineanalyse normlerweise >300 mg Albumin/Tag erfordert. Die Mikroalbuminurie entwickelt sich zu Makroalbuminurie (Proteinurie) > 300 mg/Tag bei variablem Verlauf), meist über Jahre hinweg. Ein Nephrotisches Syndrom (Proteinurie 3 g/Tag) geht einem Nierenversagen im Endstadium voraus, im Durchschnitt um etwa 3–5 Jahre, aber auch dieser Zeitverlauf ist sehr variabel.

Zu den anderen Harntraktanomalien, die bei einer DN auftreten und die Verschlechterung der Nierenfunktion beschleunigen können, gehören Papillennekrose, renal-tubuläre Azidose (Typ 4) und HWI. Bei einer DN, sind die Nieren in der Regel normal groß oder größer (> 10 bis 12 cm in der Länge).

Symptome und Beschwerden

Die DN verläuft im Anfangsstadium asymptomatisch. Eine anhaltende Mikroalbuminurie ist das früheste Warnzeichen. Hochdruck und mäßig ausgeprägte Ödeme an den unteren Extremitäten entwickeln sich schließlich bei den meisten unbehandelten Patienten.

In späteren Stadien können die Patienten Symptome und Befunde einer Urämie (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) in einem früheren Stadium (z. B. mit höherer GFR) entwickeln als Patienten ohne DN. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Kombination aus Endorganschaden durch Diabetes (z. B. Neuropathie) und Nierenversagen die Symptome verschlechtert.

Diagnose

  • Jährliches Screening aller Patienten mit Diabetes mit beliebigem Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin

  • Urinanalyse auf Anzeichen von anderen Nierenerkrankungen (z. B. Hämaturie, Erythrozytenzylinder)

Die Diagnose wird bei Diabetes-Patienten mit Proteinurie vermutet, insbesondere dann, wenn sie diabetische Retinopathie (was auf Krankheit der kleinen Gefäße hindeutet) oder Risikofaktoren für DN haben. Andere Nierenstörungen sollten berücksichtigt werden, wenn Folgendes zutrifft:

  • Schwere Proteinurie mit nur einer kurz vorausgehenden Diabetes

  • Keine diabetische Retinopathie

  • Schneller Beginn einer schweren Proteinurie

  • Makrohämaturie

  • Erythrozytenzylinder

  • Rascher Rückgang der GFR

  • Kleine Größe der Nieren

Urinprotein

Patienten werden durch Routineurinuntersuchung getestet. Liegt eine Proteinurie vor, ist eine Untersuchung auf Mikroalbuminurie überflüssig, weil der Patient bereits eine Makroalbuminurie hat, die eine diabetische Nierenkrankheit vermuten lässt. Bei Patienten ohne Proteinurie sollte das Albumin/Kreatinin-Verhältnis bei einer Probe aus dem Vormittagurin gemessen werden. Ein Quotient 0,03 ( 30 mg/g) spricht für eine Mikroalbuminurie, wenn er innerhalb von 3–6 Monaten in mindestens zwei von drei Proben nachgewiesen wird und nicht durch Infekt oder sportliche Betätigung erklärbar ist.

Einige Experten empfehlen, die Mikroalbuminurie aus einer 24-h-Harnprobe zu bestimmen, doch ist diese Maßnahme weniger bequem, und viele Patienten tun sich mit dem genauen Auffangen des Urins schwer. Der Albumin/Kreatinin-Quotient, bestimmt aus einer beliebigen Urinprobe, überschätzt den 24-h-Sammelurin bezüglich Mikroalbuminurie bei 30% der Patienten > 65 Jahren, da ihre Kreatininproduktion infolge der abnehmenden Muskelmasse reduziert ist. Ungenaue Ergebnisse können auch bei sehr muskulösen Patienten auftreten, oder wenn körperliche Belastung der Urinsammlung vorausgeht.

Bei den meisten Diabetes-Patienten mit Proteinurie ist die Diagnose klinisch. Mittels Nierenbiopsie kann die Diagnose gesichert werden, was aber selten notwendig ist.

Screening-Verfahren

Patienten mit Typ-1-Diabetes ohne bekannte Nierenkrankheit sollten ab dem 5. Jahr nach Diagnose und danach jährlich auf Proteinurie - und wenn bei der Routineurinuntersuchung keine Proteinurie vorliegt, auf Mikroalbuminurie - untersucht werden.

Patienten mit Typ-2-Diabetes sollten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und danach jährlich untersucht werden.

Prognose

Patienten, die sorgfältig behandelt und überwacht werden, haben eine gute Prognose. Eine solche Betreuung ist in der Praxis aber oft schwierig. Die meisten Patienten erleiden einen langsamen Nierenfunktionsverlust. Sogar annähernd normale Blutdruckwerte (120–139/80–89 mmHg) oder Stadium-1-Hochdruck (140–159/90–99 mmHg) können die Schädigung beschleunigen. Eine systemische Arteriosklerose (Schlaganfall, MI, periphere Arterienkrankheit) sagt einen Anstieg der Mortalität voraus.

Therapie

  • Aufrechterhaltung von glykosyliertem Hb (HbA1c) 7,0

  • Aggressive Blutdruckeinstellung beginnend mit Angiotensinhemmung

Blutzuckerkontrolle

Primäres Behandlungsziel ist die strenge Blutzuckerkontrolle, um HbA1c 7,0 aufrechtzuerhalten. Das Einhalten einer Euglykämie vermindert die Mikroalbuminurie, kann aber die Progression der Krankheit nicht verlangsamen, wenn sich einmal eine DN entwickelt hat.

Blutdruckkontrolle

Die Glukosekontrolle muss von einer strikten Blutdruckkontrolle auf Werte < 130/80 mmHg begleitet sein, auch wenn einige Experten jetzt einen Blutdruck von < 140/190 mm Hg empfehlen.. Manche empfehlen, dass der Blutdruck 110–120/65–80 mmHg betragen sollte, insbesondere bei Patienten mit einer Proteinausscheidung > 1 g/Tag, aber andere behaupten, dass Blutdruckwerte < 120/85 mmHg im Zusammenhang mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität und mit Herzversagen stehen.

Angiotensinhemmung ist die First-Line-Therapie. Daher sind ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker die Antihypertensiva der Wahl. Sie senken den Blutdruck und die Proteinurie und verlangsamen die Progression der DN. ACE-Hemmer sind in der Regel billiger, aber Angiotensin-II-Rezeptorblocker können stattdessen verwendet werden, wenn ACE-Hemmer anhaltenden Husten verursachen. Die Therapie sollte beim Nachweis einer Mikroalbuminurie eingesetzt werden, unabhängig davon, ob eine Hypertonie besteht. Einige Experten empfehlen, dass Medikamente bereits eingenommen werden sollten, bevor Zeichen auftreten, die auf eine Nierenerkrankung hindeuten.

Diuretika werden von den meisten Patienten zusätzlich zu einer Angiotensinhemmung benötigt, um die angestrebten Blutdruckwerte zu erreichen. Die Dosis sollte verringert werden, wenn sich Symptome einer orthostatischen Hypotonie entwickeln oder das Serumkreatinin um mehr als 30% ansteigt.

Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Diltiazem und Verapamil) sind ebenfalls antiproteinurisch und renoprotektiv und können verwendet werden, wenn sich die Proteinurie nicht bedeutend verringert, wenn der angestrebte Blutdruckwert erreicht wurde oder als Alternative für Patienten mit Hyperkaliämie oder anderen Kontraindikationen für ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker.

Im Gegensatz dazu reduzieren Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z. B. Nifedipin, Felodipin, Amlodipin) keine Proteinurie, obwohl sie eine nützliche Ergänzung für die Blutdruckkontrolle sind und in Kombination mit ACE-Hemmern kardioprotektiv sein können. Kombiniert eingesetzt haben ACE-Hemmer und Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten eine stärkere antiproteinurische und renoprotektive Wirkung. Darüber hinaus kann ihr antiproteinurischer Effekt durch Kochsalzrestriktion noch verstärkt werden. Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten sollten bei Patienten, die Betablocker nehmen, mit Vorsicht angewendet werden, weil dadurch eine Bradykardie verschlechtert werden kann.

Dyslipidämie

Eine Dyslipidämie sollte ebenfalls behandelt werden.

Statine sollten als First-Line-Therapie für Dyslipidämie bei Patienten mit DN verwendet werden, da sie die kardiovaskuläre Mortalität und das Urinprotein reduzieren.

Weitere therapeutische Maßnahmen

Einediätetische Proteinrestriktion führt zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die amerikanische Diabetesgesellschaft empfiehlt Diabetikern mit manifester Nephropathie, eine Eiweißaufnahme von 0,8–1,2 g/kg/Tag einzuhalten. Eine deutliche Proteinrestriktion wird nicht empfohlen.

Vitamin-D-Supplementierung, typischerweise mit Cholecalciferol (Vitamin D3).

Natriumbikarbonatkann gegeben werden, um eine Serum-Bicarbonat-Konzentration von > 22 mmol/l aufrechtzuerhalten und so ein Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und eine metabolische Azidose zu verlangsamen.

Behandlungen für Hemiplegie sind:

  • Diätetische Beschränkung von Natrium (beispielsweise < 2 g/Tag)

  • Flüssigkeitsbeschränkung

  • Schleifendiuretika, wie benötigt, mit einer sorgfältigen Titration, um Hypovolämie zu vermeiden

Nierentransplantation

Die Nierentransplantation mit oder ohne gleichzeitige bzw. nachfolgende Pankreastransplantation ist eine Option für Patienten mit terminaler Nierenkrankheit. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beträgt nach Nierentransplantation fast 60%, verglichen mit 2% bei Dialysepatienten, die nicht einer Transplantation unterzogen wurden (obwohl diese Statistik wahrscheinlich durch die Auswahlkriterien eine erhebliche Schieflage enthält). Die Überlebensrate eines Nierentransplantats beträgt nach 2 Jahren > 85%.

Wichtige Punkte

  • Die Diabetische Nephropathie ist sehr verbreitet, asymptomatisch bis spät und sollte bei allen Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.

  • Periodisch sollte bei allen Diabetes-Patienten mit Proteinurie eine Urinanalyse durchgeführt werden und, wenn keine Proteinurie vorhanden ist, das Albumin/Kreatinin-Verhältnis aus einer Vormittagsurinprobe berechnet werden.

  • Der Blutdruck sollte aggressiv kontrolliert und in der Regel mit einer Angiotensinhemmung begonnen werden.

  • Glukose soll kontrolliert werden, um HbA1cat ≤ 7,0 aufrechtzuerhalten.

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