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Tuberkulose

Von

Dylan Tierney

, MD, MPH , Harvard Medical School;


Edward A. Nardell

, MD, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Apr 2018
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Quellen zum Thema

Die Tuberkulose ist eine chronische, progressive, mycobakterielle Infektion, die nach der Primärinfektion oft durch eine Latenzphase gekennzeichnet ist. Tuberkulose betrifft am häufigsten die Lunge. Zu den Symptomen gehören produktives Husten, Fieber, Gewichtsverlust und Unwohlsein. Die Diagnose erfolgt meist über Sputumabstriche und -kultur und zunehmend auch über schnelle molekular basierte Diagnosetests. Die Therapie erfolgt stets durch eine Kombination verschiedener antituberkulotischer Arzneimittel, die für mindestens 6 Monate verabreicht werden.

(Siehe auch Perinatale Tuberkulose.)

Mykobakterien sind kleine, langsam wachsende aerobe Stäbchenbakterien. Sie besitzen eine komplexe, lipidreiche Zellwand, die für die sog. Säurefestigkeit (d. h., sie lassen sich nach einer Anfärbung mit Karbolfuchsin nicht durch Säuren wieder entfärben) und ihre relative Resistenz gegenüber Gramfärbung verantwortlich ist. Die häufigste mycobakterielle Infektion ist die Tuberkulose; andere sind Lepra und verschiedene mycobacterielle Infektionen, die tuberculosis ähneln, wie z. B. solche, die durch den Mycobacterium avium-Komplex verursacht werden.

Tuberkulose stellt weltweit eine der häufigsten infektiösen Ursachen für Morbidität und Letalität dar und führte 2016 zu ca. 1,7 Millionen Todesfällen, vor allem in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. HIV/AIDS ist der wichtigste Faktor, der zur Tuberkulose-Infektion und erhöhter Mortalität im Falle der HIV-/Tuberkulose-Koinfektion insbesondere in den Teilen der Welt prädisponiert, wo beide Infektionen verbreitet sind.

Ätiologie

Der Begriff Tuberkulose bezieht sich im engeren Sinn nur auf Krankheiten, die durch Mycobacterium tuberculosis (für das Menschen das wichtigste Reservoir sind) verursacht werden. Gelegentlich werden ähnliche Krankheiten durch die eng verwandten Mykobakterien M. bovis, M. africanum und M. microti verursacht, die mit M. tuberculosis zusammen als der Mycobacterium tuberculosis-Komplex bezeichnet werden

Wichtigstes Erregerreservoir sind Menschen, die an ansteckungsfähiger offener Tuberkulose der Lunge erkrankt sind: Tuberkulose kommt fast ausschließlich durch eine Inhalation von in der Luft befindlichen Partikeln (infektiösen Tröpfchen) zustande, die M. tuberculosis enthalten. Sie verteilen sich vor allem durch Husten, Singen und andere erzwungene Atemmanöver von Menschen, die eine aktive Lungen- oder Kehlkopftuberkulose haben und deren Auswurf eine beträchtliche Anzahl von Organismen enthält (typischerweise genug, um den Abstrich positiv zu machen). Menschen mit pulmonalen kavernösen Läsionen sind aufgrund der hohen Bakterienzahl, die in einer Läsion enthalten ist, als besonders infektiös anzusehen.

Infektiöse Tröpfchen (Partikel mit einem Durchmesser von < 5 μ), die Tuberkelbazillen enthalten, können für mehrere Stunden in der Raumluft suspendiert bleiben, was die Gefahr ihrer Ausbreitung erhöht. Wenn allerdings diese Tröpfchen erst einmal auf einer Oberfläche sedimentiert sind, ist es kaum wahrscheinlich, diese Erreger als alveolengängige, infektiöse Mikropartikel (selbst bspw. durch Fegen des Bodens oder Ausschütteln der Bettwäsche) zu resuspendieren. Die bei solchen Aktion entstehenden Staubpartikel enthalten zwar potenziell lebensfähige Tuberkelbazillen, sind aber viel zu groß, um die Alveolen zu erreichen, was notwendig wäre, um eine Infektion zu initiieren. Der Kontakt mit Trägerobjekten (z. B. kontaminierte Oberflächen, Lebensmittel und persönliche Respiratoren) scheint die Ausbreitung nicht zu begünstigen.

Wie ansteckend Patienten mit unbehandelter aktiver Lungentuberkulose sind, ist sehr unterschiedlich. Bestimmte Stämme von M. tuberculosis sind ansteckender und Patienten mit positiven Sputumabstrichen sind ansteckender als diejenigen, die nur in der Kultur positive Ergebnisse aufweisen. Patienten mit einer kavernösen Krankheit (die eng mit einer Mykobakterien-Belastung des Sputum verbunden ist) sind ansteckender als solche ohne.

Umweltfaktoren sind auch wichtig. Die Übertragung erfolgt bevorzugt durch häufige oder anhaltende Exposition gegenüber unbehandelten Patienten, die eine große Zahl von Tuberkelbazillen in überfüllten, schlecht belüfteten, geschlossenen Räumen verbreiten. Somit sind Menschen, die in Armut oder in geschlossenen Einrichtungen leben, besonders gefährdet. Ein erhöhtes Risiko besteht für medizinisches Personal mit engem Kontakt zu aktiv erkrankten Fällen.

Somit schwanken Einschätzungen der Ansteckungsgefahr beträchtlich; einige Studien deuten darauf hin, dass nur 1 von 3 Patienten mit unbehandelter Lungentuberkulose jegliche engen Kontaktpersonen ansteckt; die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass jeder unbehandelte Patient 10 bis 15 Menschen pro Jahr infizieren kann. Allerdings entwickeln die meisten Personen, die infiziert sind, keine aktive Erkrankung.

Die Ansteckungsgefahr nimmt rasch ab, sobald eine wirksame Behandlung beginnt; die Organismen sind weniger ansteckend, selbst wenn sie im Sputum verbleiben, und der Husten nimmt ab. Studien von Haushaltskontakten zeigen, dass die Übertragbarkeit innerhalb von 2 Wochen, nachdem die Patienten eine wirksame Behandlung beginnen, endet.

Sehr viel seltener kommt es zu einer Ansteckung durch erregerhaltige Aerosolbildung nach Spülung infizierter Wunden, in mykobakteriologischen Laboren oder in Autopsieräumen.

Eine Tuberkulose der Tonsillen, Lymphknoten, abdominellen Organe, Knochen und Gelenke wurde früher häufiger durch den Verzehr von Milch oder Milchprodukten (z. B. Käse) hervorgerufen, die mit M. bovis kontaminiert waren – diese Übertragungswege sind jedoch in den Industrieländern durch das Schlachten von im Hauttest Tuberkulin-positiven Kühen und durch die Pasteurisation von Milch weitgehend eliminiert worden. Durch M. bovis verursachte Tuberkulose tritt weiterhin in Entwicklungsländern auf und bei Einwanderern aus Entwicklungsländern, wo bovine Tuberkulose endemisch ist (z. B. einige lateinamerikanische Länder). Die zunehmende Popularität von Käse, der aus nicht pasteurisierter Milch hergestellt wird, weckt neue Bedenken, wenn der Käse aus Ländern mit einem Rindertuberkulose-Problem (z. B. Mexiko, Vereinigtes Königreich) kommt.

Epidemiologie

Etwa ein Viertel der Weltbevölkerung ist infiziert (basierend auf Untersuchungen zur Tuberkulin-Hauttestung). Von den Infizierten haben vielleicht 15 Millionen eine aktive Krankheit.

Im Jahr 2016 traten weltweit schätzungsweise 10,4 Millionen (140,5/100.000) neue Tuberkulosefälle auf. Die meisten neuen Fälle traten in Südostasien (45%), Afrika (25%) und im westlichen Pazifik (17%) auf.1]).

Die Fallraten variieren stark nach Land, Alter, Rasse, Geschlecht und sozioökonomischem Status. Im Jahr 2016 traten 64% der Neuerkrankungen in 7 Ländern auf;.Die meisten kamen in Indien vor, gefolgt von Indonesien, China, den Philippinen, Pakistan, Nigeria und Südafrika (2). Einige Länder, darunter Nordkorea, Lesotho, Mosambik, die Philippinen und Südafrika, hatten Inzidenzraten von über 500/100.000 (1).

Die Infektionsrate (für medikamentenempfindliche Tuberkulose) und die Mortalität nehmen ab. Die Zahl der neuen Fälle ging zwischen 2014 und 2015 um 1,5% zurück und setzte damit einen seit einigen Jahren anhaltenden Trend fort. Diese Trends sind wahrscheinlich auf die weltweiten Bemühungen zur Bekämpfung von Tuberkulose zurückzuführen, durch die mehr Menschen Zugang zu Medikamenten gegen Tuberkulose und HIV-Infektionen erhalten.

In den USA ging die Fallquote von 1994 auf 2014 zurück. Im Jahr 2016 wurden den Centers for Disease Control and Prevention 9287 neue Fälle mit einer Fallrate von 2,9/100.000 gemeldet, was einen leichten Rückgang gegenüber 2015 darstellt. Über die Hälfte dieser Fälle trat bei Patienten außerhalb der USA in Gebieten mit hoher Prävalenz auf. Die Tuberkulose-Rate bei den im Ausland geborenen Menschen (14,6/100.000) war viel höher als bei den in den USA geborenen Menschen (1,1/100.000[3]). Das Infektionsrisiko erhöht sich für Menschen, die in Gruppeneinrichtungen leben, wie z. B. in Notunterkünften, in Langzeitpflegeeinrichtungen oder in Strafvollzugsanstalten, und für diejenigen, die im vergangenen Jahr obdachlos waren. In solchen Hochrisikopopulationen können sich die Fallraten denen in Ländern mit hoher Belastung nähern.

In Teilen der USA und anderer Industrieländer kam es zwischen 1985 und 1992 zu einem erneuten Anstieg von Tuberkulose-Fällen. Dies wurde mit verschiedenen Faktoren in Zusammenhang gebracht, darunter HIV-Koinfektionen, Obdachlosigkeit, Verschlechterung der Strukturen des öffentlichen Gesundheitsdienstes und das Erscheinen mehrfach resistenter Tuberkulose-Erreger (MDR-Tuberkulose). Trotz wesentlicher Kontrollmaßnahmen durch den effektiven öffentlichen Gesundheitsdienst und Hygienemaßnahmen relevanter Einrichtungen scheint sich das Problem der MDR-Tuberkulose-Erreger, einschließlich des äußerst arzneimittelresistenten Tuberkulose (XDR-Tuberkulose)- Erregers, weltweit immer mehr auszubreiten, was durch unzureichende Ressourcen begünstigt wird, einschließlich diagnostischer und therapeutischer Liefersysteme.

In den meisten Teilen der Welt kann arzneimittelresistente Tuberkulose nicht schnell diagnostiziert und unverzüglich mit wirksamen Therapien behandelt werden, einschließlich einer wirksamen Nutzung von Medikamenten zweiter Wahl. Diese Situation führt zu einer laufenden Übertragung, geringen Heilungsraten und verstärkter Resistenz. Die Behandlung von XDR-Tuberkulose (XDR = Extended Drug Resistance: Alle wichtigen Standard-Antituberkulotika wirken nicht oder nur eingeschränkt) zeigt noch weniger positive Ergebnisse; die Sterblichkeit ist bei Patienten mit HIV extrem hoch, selbst wenn sie mit antiretroviralen Medikamenten behandelt werden. Eine wirksame Behandlung und Handhabung von Nebenwirkungen, Öffentlichkeitsarbeit und soziale Unterstützung haben in einigen Regionen zu günstigeren, abnehmenden epidemiologischen Trends für arzneimittelresistente Tuberkulose geführt (z. B. Peru, Tomsk-Region in Russland). In Indien und China wird gerade erst damit begonnen, landesweite MDR-Tuberkulose-Programme zu implementieren, und die Zukunft der MDR-Tuberkulose könnte stark vom Erfolg oder Misserfolg dieser Programme beeinflusst werden.

Epidemiologie-Referenzen

Pathophysiologie

Tuberkolose kann in 3 Phasen auftreten:

  • Primärinfektion

  • Latente Infektion

  • Aktive Infektion

M. tuberculosis-Bazillen verursachen initial eine primäre Infektion, die in ungewöhnlichen Fällen zu einer akuten Erkrankung führt. Die meisten (ca. 95%) Primärinfektionen verlaufen asymptomatisch und werden von einer latenten Phase gefolgt, in der ruhende Mykobakterien intrazellulär bis zu Jahrzehnten inaktiv verharren ("dormant persisters"). Ein variabler Anteil der latenten Infektionen wird später mit Anzeichen und Symptomen der Erkrankung reaktiviert.

Eine Infektion ist in der Regel nicht in der primären Phase übertragbar und ist im latenten Stadium nie ansteckend.

Primärinfektion

Eine Infektion macht das Einatmen von Partikeln erforderlich, die klein genug sind, um die mukoziliare Clearance der oberen Atemwege zu passieren und sich tief in der Lunge abzulagern, in der Regel in den subpleuralen Lufträumen der mittleren oder unteren Lungenflügel. Größere Tröpfchen neigen dazu, in den mehr proximalen Atemwegen hängen zu bleiben und führen deswegen in der Regel nicht zu Infektionen, weil sie von dort ausgeschieden werden können, bevor sie Zielzellen infiziert haben. Eine Infektion geht meistens von einem einzelnen infektiösen Tröpfchen aus, das in der Regel nur wenige Organismen in sich trägt. Eventuell kann nur ein einziger Organismus ausreichen, um in empfindlichen Personen eine Infektion zu verursachen, aber bei weniger anfälligen Personen kann eine wiederholte Exposition nötig sein, um eine Infektion zu entwickeln.

Um eine Infektion zu initiieren, müssen M. tuberculosis-Bazillen durch Alveolarmakrophagen aufgenommen werden. Die Bazillen, die nicht durch die Makrophagen getötet werden, replizieren sich in ihnen und töten schließlich den " Wirts-Makrophagen" (später auch mit Hilfe spezifisch immunisierter CD4-Lymphozyten des Wirts); Entzündungszellen werden von diesem Bereich angezogen und verursachen eine fokale Pneumonie, die zu einer charakteristischen und histologisch nachweisbaren Tuberkel zusammenwachsen.

In den ersten Wochen der Infektion gelangen einige infizierte Makrophagen in regionale Lymphknoten (z. B. hilär, mediastinal) von wo aus sie in die Blutbahn gelangen. Die Erreger könnn sich dann hämatogen in beliebige Körperregionen ausbreiten, insbesondere in die apikal-posterioren Lungenabschnitte, Epiphysen der langen Röhrenknochen, Nieren, Wirbelkörper und Meningen. Eine hämatogene Verbreitung ist bei Patienten mit partieller Immunität durch eine Impfung oder eine vorherige natürliche Infektion mit M. tuberculosis oder ökologischen Mykobakterien weniger wahrscheinlich.

Eine latente Infektion tritt nach den meisten primären Infektionen auf. In etwa 95% der Fälle unterdrückt das Immunsystem nach ca. 3 Wochen ungehinderter Vermehrung die bakterielle Replikation in der Regel noch vor der Entwicklung von Symptomen oder Beschwerden. Bazillenherde in der Lunge oder anderen Stellen können sich zu Epitheloidzellgranulome organisieren, die zentral verkäsen und nekrotisieren können. Tuberkelbazillen können in diesem Material für Jahre überleben, die Balance zwischen dem Widerstand des Wirts und mikrobieller Virulenz bestimmt, ob die Infektion schließlich auch ohne Behandlung ausheilt, latent bleibt oder wieder aktiv wird. Die granuomatösen Infektionsherde können fibronoduläre Narben in den Lungenspitzen einer oder beider Lungenflügel (Simon-Spitzenherde, die in der Regel aus hämatogem Seeding aus einer anderen Infektionsstelle resultieren) oder kleine Konsolidierungsbereiche (Ghon-Herde) hinterlassen. Ein Ghon-Herd mit Lymphknotenbefall ist ein Ghon-Komplex, der, wenn er verkalkt ist, als Ranke-Komplex bezeichnet wird. Der Tuberkulin-Hauttest und Interferon-Gamma-Release-Bluttests (IGRA) werden während des latenten Infektionstadiums positiv. Die Stellen der latenten Infektion sind dynamische Prozesse, nicht gänzlich ruhend, wie einst angenommen wurde.

Seltener breitet sich der Primärherd sofort aus und führt zu einer akuten Krankheit mit Pneumonie (manchmal kavernös), Pleuraerguss und deutlicher Vergrößerung der mediastinalen oder hilären Lymphknoten (die bei Kindern auch die Bronchien komprimieren können). Kleine Pleuraergüsse sind primär lymphozytär, enthalten charakteristischerweise nur wenige Erreger und verschwinden innerhalb weniger Wochen wieder. Diese Abfolge kann häufiger bei kleinen Kindern und vor kurzem infizierten oder neu infizierten immunsupprimierten Patienten vorkommen.

Viel seltener als eine pulmonale Tuberkulose kann sich ausnahmsweise auch eine primär extrapulmonale Tuberkulose kann an jeder Körperregion ohne Hinweise auf eine Lungenbeteiligung manifestieren. Die häufigste extrapulmonale Lungenbeteiligung ist die Tuberkulose-Lymphadenopathie; am meisten gefürchtet ist jedoch aufgrund der hohen Letalität bei sehr jungen und sehr alten Menschen die tuberkulöse Meningitis.

Aktive Krankheit

Gesunde Personen, die mit Tuberkulose infiziert sind, haben ein Lebenszeitrisiko von etwa 5–10%, eine aktive Erkrankung zu entwickeln, obwohl der Prozentsatz erheblich vom Alter und anderen Risikofaktoren abhängt.

Bei 50–80% derer, die eine aktive Krankheit entwickeln, wird die Tuberkulose innerhalb der ersten beiden Krankheitsjahre reaktiviert, dies kann jedoch auch erst Jahrzehnte später geschehen.

Die Reaktivierung kann von jedem initial betroffenen Organ ausgehen, sie findet jedoch am häufigsten in den Lungenspitzen statt, vermutlich wegen der günstigen lokalen Bedingungen wie z. B. einer hohen O2-Spannung. Ghon-Herde und betroffene hiläre Lymphknoten sind nur selten Ausgangspunkt einer Reaktivierung.

Bedingungen, die die zelluläre Immunität (die wesentlich für die Verteidigung gegen Tuberkulose ist) beeinträchtigen, erleichtern die Reaktivierung erheblich. So haben Patienten, die mit HIV koinfiziert sind und keine entsprechende ART erhalten, ein jährliches Risiko von etwa 10%, eine aktive Krankheit zu entwickeln.

Andere Bedingungen, die eine Reaktivierung begünstigen, jedoch in geringerem Ausmaß als eine HIV-Infektion, sind

Patienten, die nach einer Organtransplantation eine Immunsuppression benötigen, haben das höchste Risiko, aber auch andere Immunsuppressiva wie Kortikosteroide und Tumornekrosefaktor-Inhibitoren führen häufig zu einer Reaktivierung. Tabakkonsum ist auch ein Risikofaktor.

Bei einigen Patienten entwickelt sich eine aktive Erkrankung, wenn sie erneut infiziert werden anstatt wenn eine latente Erkrankung reaktiviert wird. Eine Reinfektion ist der wahrscheinlichere Mechanismus in Regionen, in denen Tuberkulose weit verbreitet ist und die Patienten einem großen Inokulum von Bazillen ausgesetzt sind. Die Reaktivierung einer latenten Infektion überwiegt in Niedrigprävalenzgebieten. Bei einem vorliegenden Patienten ist es schwierig, zu bestimmen, ob eine aktive Erkrankung aus einer Reinfektion oder einer Reaktivierung resultiert.

Tuberkulose schädigt das Gewebe durch eine charakteristische verzögerte Hypersensitivitätsreaktion (DTH), die oft zu einer histologisch granulomatös-verkäsenden Nekrose führt. Gerade das Vorhandensein pulmonaler Läsionen ist charakteristisch. Diese sind aber nicht immer kavernös, vor allem nicht bei immunkompromittierten Patienten mit eingeschränkter DTH. Pleuraergüsse sind nicht so häufig wie bei einer progressiven primären Tuberkulose, können jedoch die Folge direkter oder hämatogener Ausbreitung sein. Die Ruptur einer großen tuberkulösen Läsion in den Pleuraraum kann zu einem Empyem mit oder ohne bronchopleuraler Fistel führen und bei gleichzeitigem Anschluss an das Bronchialsystem manchmal einen Pneumothorax verursachen. In der präantibiotischen Zeit wurde ein medizinisch induzierter therapeutischer Pneumothorax gelegentlich durch ein Pleuraempyem kompliziert, was üblicherweise zum Tode führte, genauso wie eine plötzliche massive Hämoptyse aufgrund der Erosion einer Lungenarterie im Rahmen der destruktiven Ausdehnung des kavernösen Prozesses.

Der klinische Verlauf der Tuberkulose variiert je nach Virulenz des Erregers und dem Status der Wirtsabwehr erheblich. Der Verlauf kann bei Mitgliedern isolierten Populationen (z. B. Ureinwohnern Amerikas), die anders als viele Europäer und ihre amerikanischen Nachfahren nicht jahrhundertelang einem Selektionsdruck ausgesetzt waren, angeborene oder natürliche Immunität gegen die Krankheit zu entwickeln, rapide sein. Der Verlauf ist bei europäischen und amerikanischen Populationen oft indolenter.

Selten kann sich nach einer diffusen hämatogenen Ausbreitung oder Ruptur einer großen Kaverne mit Ausschüttung in die Lungen ein akutes Atemwegssyndrom (ARDS) entwickeln, das als Folge einer Hypersensitivität auf Tuberkulose-Antigene aufgefasst wird.

Symptome und Beschwerden

Bei einer aktiven pulmonalen Tuberkulose, selbst wenn diese mittelschwer oder schwer ist, kann es sein, dass Patienten keine richtungsweisenden Symptome aufweisen, außer unspezifischer Minderung des Wohlbefindens zusammen mit Appetitlosigkeit, Müdigkeit und Gewichtsverlust, die sich graduell über mehrere Wochen entwickeln. Besondere wachsamkeit ist aber geboten, wenn zusätzlich auch charakteristische Symptome auftreten: Am häufigsten kommt es zu Husten. Zunächst kann dieser nur minimal produktiv sein, mit gelbem oder grünem Sputum, meist morgens nach dem Aufstehen, der Husten kann aber mit fortschreitender Krankheit produktiver werden. Die Hämoptyse tritt nur bei kavernöser Tuberkulose (aufgrund granulamatösen Schadens in den Gefäßen, aber manchmal auch aufgrund von Pilzwachstum in einer Kaverne) auf.

Charakteristischerweise besteht - wenn überhaupt - nur leichtes Fieber (alte klinische Umschreibung daher z. B. als "kalter" Abszess). Ausgeprägter Nachtschweiß (d. h.: ausgeprägtes durchnässendes nächtliches Schwitzen, manchmal mehrfach in einer Nacht) ist ein klassisches Symptom. Es ist aber weder häufig noch spezifisch für eine Tuberkulose. Aufgrund einer Schädigung des Lungenparenchyms, eines spontanen Pneumothorax oder einer pleuralen Tuberkulose mit Ergussbildung kann es zu einer Dyspnoe kommen.

Bei einer HIV-Koinfektion, ist das klinische Bild häufig atypisch. Weil die DTH beeinträchtigt wird, sind beispielsweise kavernöse und exsudative Manifestationen seltener. Es ist außerdem wahrscheinlicher, dass Patienten Symptome einer extrapulmonalen oder disseminierten Krankheit aufweisen.

Extrapulmonale Tuberkulose verursacht verschiedene systemische und lokalisierte Manifestationen, die von den betroffenen Organen abhängen.

Diagnose

  • Röntgenthorax

  • Säurefeste Färbung und Kultur

  • Tuberkulin-Hauttest (TST) oder Interferon-gamma- Freisetzungs-Nachweis (IGRA)

  • Wenn verfügbar, Nukleinsäure-basierte Testung

Die Lungentuberkulose wird oft aufgrund einer der folgenden Ursachen vermutet:

  • Röntgenaufnahmen der Brust bei der Beurteilung von Atemwegssymptomen (Husten > 3 Wochen, Hämoptyse, Brustschmerzen, Dyspnoe), einer unerklärten Erkrankung, Fieber unbekannter Ursache (FUU) oder einer positiven Tuberkulin- Hauttest

  • IGRA durchgeführt als Screening-Test oder während der Kontaktermittlung

Der Verdacht auf Tuberkuloseist höher bei Patienten, die Fieber, Husten, der > 2 bis 3 Wochen anhält, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und/oder Lymphadenopathie haben und bei Patienten mit möglicher Tuberkulose-Exposition (z. B. über infizierte Familienmitglieder, Freunde oder andere Kontaktpersonen; institutionelle Exposition oder Reise in Tuberkulose-endemische Gebiete).

Die Initialtestungen sind ein Röntgenthoraxbild und eine Sputumuntersuchungen und -kultur. Wenn die Diagnose einer aktiven Tuberkulose nach der Bildgebung des Brustraums und der Sputumuntersuchung noch unklar ist, kann eine TST oder IGRA durchgeführt werden. Nukleinsäure-basierte Tests (z. B. Polymerase-Kettenreaktion) können diagnostisch sein.

Sobald eine Tuberkulose diagnostiziert ist, sollten die Patienten auf eine HIV-Infektion getestet werden und diejenigen mit Risikofaktoren für Hepatitis B oder C sollten auf diese Viren geprüft werden. Baseline-Messungen der Leber- und Nierenfunktion sollten typischerweise durchgeführt werden.

Thoraxröntgenaufnahme

Bei Erwachsenen ist ein multinoduläres Infiltrat über oder hinter dem Schlüsselbein am charakteristischsten für eine aktive Tuberkulose; es spricht für eine Reaktivierung der Erkrankung. Es wird am besten mit einer apikal-lordotischen Ansicht oder mit einer CT der Brust veranschaulicht.

Infiltrationen des mittleren und unteren Lungenlappens sind unspezifisch, sollten aber bei Patienten (meist jungen), deren Beschwerden oder Anamnese für eine kürzliche Infektion sprechen, den Verdacht auf eine primäre Tuberkulose lenken, insbesondere bei Vorliegen eines Pleuraergusses.

Kalzifizierte hiläre Knoten können vorhanden sein; sie können aus einer primären Tuberkulose-Infektion resultieren, aber auch aus einer Histoplasmose in den Gebieten, in denen diese endemisch auftritt (z. B. Ohio River Valley).

Sputumuntersuchung, Kultur und Test

Die Sputumtestung ist die Hauptstütze für die Diagnose der pulmonalen Tuberkulose. Wenn Patienten Sputum nicht spontan produzieren können, kann dieses durch ein Aerosol einer hypertonen Kochsalzlösung induziert werden. Wenn die Induktion nicht erfolgreich ist, kann durch eine fiberoptische Bronchoskopie (Bronchiallavag) und durch Magennüchternsekret Material gewonnen werden, das besonders sensitiv ist, gewonnen werden. Da die Induktion von Sputum und Bronchoskopie ein gewisses Risiko für eine Infektion bei medizinischem Personal mit sich bringen, sollten die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen des Arbeitsschutzes besonders dann peinlichst genau beachtet werden. Passende Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Unterdruck-Raum, N-95 oder andere angepasste Atemschutzmasken) sollen angewendet werden. Vor allem sollten nur die unmittelbar für die Material- oder Sputumgewinnung - wenn überhaupt - notwendigen medizinischen Mitarbeiter/innen vor Ort sein.

Der erste Schritt ist in der Regel eine mikroskopische Untersuchung zur Überprüfung auf säurefeste Bazillen (AFB). Tuberkulosebakterien sind biochemisch gesehen grampositiv, nehmen aber den Gram-Farbstoff nur ungleichmäßig auf; mikroskopische Präparate sollten daher für die Lichtmikroskopie mit der Ziehl-Neelsen-, Auramin- oder Kinyoun-Färbung, für die Fluoreszenzmikroskopie mit der Fluorochrom-Färbung angefärbt werden. Die Mikroskopie des Ausstrichs kann etwa 10.000 Bazillen/ml Sputum erkennen, was sie unempfindlich macht, wenn weniger Bazillen vorhanden sind, wie dies bei einer frühen Reaktivierung oder bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion der Fall ist.

Obwohl der Nachweis von AFB in einem Sputumausstrich ein dringender Hinweis auf das Vorliegen einer Tuberkulose ist, erfordert die endgültige Diagnose eine positive mykobakterielle Kultur oder einen positiven Nukleidsäuren-Amplifikationstest (NAAT).

Die sensitivere Kultur ist daher immer auch zur Isolierung und Charakterisierung von Bakterien und zur für Empfindlichkeitsprüfung und Genotypisierung erforderlich. Die Kultur kann selbst 10 Bazillen/ml Sputum erkennen und kann mit festen oder flüssigen Medien durchgeführt werden. Bis zur endgültigen Bestätigung der Kulturergebnisse kann es jedoch bis zu 3 Monate dauern. Flüssige Medien sind empfindlicher und schneller als feste Medien und die Ergebnisse liegen nach 2 bis 3 Wochen vor. Schnelle Antigenuntersuchungen zum Nachweis des MPB64-Antigens können bestätigen, dass Organismen, die auf Mykobakterienkultur wachsen, M. tuberculosis sind.

Für die Tuberkulose-Diagnose stehen zwei NAAT-Typen zur Verfügung:

  • Xpert MTB/RIF

  • Line Probe Assay

Xpert MTB/RIF ist ein automatisierter schneller Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT), der gleichzeitig M. tuberculosis DNA in einer Sputumprobe identifizieren und Resistenz gegen Rifampin (Rifampicin) in nur 2 Stunden nachweisen kann. Das Xpert MTB/RIF ist empfindlicher als die Sputumabstriche und etwa so empfindlich wie die Kultur zur Diagnose von Tuberkulose.

Das Line Probe Assay kann die Anwesenheit von identifizieren M. tuberculosis und Resistenz gegen Rifampin und Isoniazid nachweisen. Die Empfindlichkeit ist jedoch niedriger als die von Xpert MTB/RIF. Dieser Test wird in der Regel nur an schmierstoffpositiven Proben durchgeführt.

Es gibt verschiedene Diagnosealgorithmen, die sich je nach den verfügbaren Tests unterscheiden.

Wenn ein Xpert MTB/RIF-Test einer Sputumprobe positiv ist, wird die Diagnose Lungen-Tuberkuloseals bestätigt betrachtet. In solchen Fällen kann die Behandlung basierend auf der Empfindlichkeit von Rifampin begonnen werden.

Wenn die NAAT- und AFB-Abstrichergebnisse negativ sind oder wenn die AFB-Abstrichergebnisse positiv und die NAAT-Ergebnisse negativ sind, wird anhand des klinischen Urteils bestimmt, ob mit der Anti-Tuberkulose-Behandlung begonnen werden soll, während die Ergebnisse der Kultur noch ausstehen.

Tests zur Empfindlichkeit von Arzneimitteln

Empfindlichkeitsprüfungen (DST) sollte bei erstmaligen Isolaten von allen Patienten durchgeführt werden, um eine effektive Anti-Tuberkulose-Therapie festzulegen. Diese Tests sollten wiederholt werden, wenn Patienten nach 3 Behandlungsmonaten weiterhin positive Sputumkulturen haben oder wenn bereits negative Kulturen nach einiger Zeit wieder positiv sind.

DST-Ergebnisse können bis zu 8 Wochen dauern, wenn herkömmliche bakteriologische Methoden verwendet werden, aber mehrere neue molekulare DSTs können innerhalb von Stunden eine Resistenz gegen Rifampin oder gegen Rifampin und Isoniazid in einer Sputumprobe nachweisen.

Tests von anderen Proben

Statt Sputum oder Bronchiallavage kann auch eine Transbronchialbiopsie oder Transthorakalbiopsie bei infiltrativen Läsionen durchgeführt werden. Die Proben werden in gleicher Weise zur kulturellen, histologischen und molekularbiologischen Untersuchung eingesandt.

Magenspülungen sind immer dann eine wichtige Basis für die mikrobiologische Diagnostik, wenn die auf die Kooperation(sfähigkeit) des Patienten angewiesene Sputumgewinnung nicht möglich ist. Dies gilt z. B. für kleine Kinder, die meist keine gute Sputumprobe abgeben können. Allerdings wird Sputuminduktion bei Kleinkindern eingesetzt, die zur Kooperation in der Lage sind.

Idealerweise sollten Biopsieproben von anderen Geweben frisch kultiviert werden, aber NAAT kann für festes Gewebe verwendet werden (z. B. für Biopsie von Lymphknoten, wenn histologische Untersuchungen unerwartet granulomatöse Veränderungen aufzeigen). Letztere Nutzung von NAAT wurde nicht zugelassen, kann aber sehr nützlich sein, auch wenn positive und negative prädiktive Werte nicht bekannt sind. Zu beachten ist dabei, dass die sekundär verarbeiteten histologischen Proben nicht steril verarbeitet wurden. Deshalb ist immer mit einer Kontamination durch ubiquitäre Mykobakterien zu rechnen und sogar die Kontamination mit M. tuberculosis in seriell genutzten Mikrotomen der Pathologie-Institute ist denkbar.

Hauttest

Der Tine-Test (Stempeltest) wird nicht mehr empfohlen.

Meistens wird der TST (Mantoux-Test oder Tuberkulintest, Purified Protein Derivative) durchgeführt. Ist sowohl bei latenter als auch bei aktiver Infektion positiv und kann daher nicht zwischen den beiden unterscheiden. Die Standarddosis für den nach vorübergehenden Lieferengpässen in Europa wieder verfügbaren Tuberkulintest 23 Test sind 5 Tuberculineinheiten (TU) Tuberkulintest in 0,1 ml Lösung. Diese wird in den volaren Unterarm injiziert. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Injektion intradermal und nicht subkutan erfolgt. Es sollte sich sofort eine charakterisische, kreisrunde, leicht erhabene Quaddel bilden, die aufgrund des Drucks auf die subcutanen kapillaren Gefäße blasser als die umgebende haut imponiert. 48–72 h nach der Injektion wird der Durchmesser der tastbaren(!) Induration (nicht des sichtbaren Erythems) transversal zu der langen Achse des Arms gemessen.

Empfohlene Grenzwerte für eine positive Reaktion hängen ab von der klinischen Ausgangssituation:

  • 5 mm: Patienten, wenn infiziert, mit einem hohen Risiko für die Entwicklung aktiver Tuberkulose, wie diejenigen, bei denen eine Thoraxröntgenaufnahme eine frühere Tuberkulose nachweist, die wegen einer HIV-Infektion oder Medikamenten (z. B. Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren, Anwendung von Kortikosteroiden wie Prednison 15 mg/Tag für > 1 Monat) immungeschwächt oder die enge Kontaktpersonen von Patienten mit infektiöser Tuberkulose sind.

  • 10 mm: Patienten mit anderen Risikofaktoren, wie z. B. i.v. Drogenkonumenten, Herkunft aus Gebieten mit hoher TB-Prävalenz, Bewohner von Einrichtungen mit hohem Risiko (z. B. Gefängnisse, Obdachlosenheime), Patienten mit bestimmten Erkrankungen (z. B. Silikose, Niereninsuffizienz, Diabetes, Kopf oder Halstumoren) und diejenigen, die eine Gastrektomie oder jejunoileal Bypass-Operation hatten.

  • 15 mm: Patienten ohne Risikofaktoren (die in der Regel nicht getestet werden sollen)

Es kann negativen Ergebnissen trotz bestehender TB kommen, am häufigsten bei Patineten mit Fieber, älteren Menschen, HIV-Infizierten (insbesondere wenn die Anzahl von CD4 < 200 Zellen/μl beträgt) oder bei sehr kranken Menschen, von denen viele bei sämtlichen Hauttests keine Reaktion zeigen (Anergie). Eine Anergie tritt wahrscheinlich aufgrund inhibitorischer Antikörper auf oder weil so viele T-Zellen in die betroffene Körperregion gelangt sind, dass zu wenige übrig bleiben, um zu einer signifikanten Hautreaktion zu führen.

Falsch-positive Ergebnisse können auftreten, wenn die Patienten nichttuberkulöse mykobakterielle Infektionen oder den Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff erhalten haben. Der Effekt der Bacille Calmette-Guérin-Impfung auf TST schwindet jedoch nach mehreren Jahren; nach dieser Zeit weist ein positiver Test wahrscheinlich auf eine Tuberkulose-Infektion hin.

IGRA

Der IGRA is ein Bluttest, der auf der Freisetzung von Interferon-gamma durch Lymphozyten beruht, die in vitro gegenüber Tuberkulose-spezifischen Antigenen exponiert waren. Obwohl die Testergebnisse von IGRAs nicht immer übereinstimmend mit einem TST sind, erscheinen diese Tests genauso sensitiv - aber spezifischer - zu sein als der TST bei Kontaktuntersuchungen. Wichtig ist, dass sie oft bei Patienten mit nicht pulmonalen Tuberkulose-Infektionen negativ sind. Im Gegensatz zu TST führt eine vorherige Bacille Calmette-Guérin-Impfung zu keinem falsch positiven Testergebnis bei IGRA.

Zusätzliche langfristige Studien sind noch erforderlich, um zu sehen, welches Risiko TST-positive, IGRA-negative Patienten (insbesondere solche mit Immunsuppression) für eine TB-Reaktivierung haben.

Die Verwendung von IGRA ist aufgrund der relativ hohen Kosten in einem Umfeld mit geringen Ressourcen begrenzt.

Prognose

Bei immunkompetenten Patienten mit einer antibiotikaempfindlichen pulmonalen TB ist eine adäquate Therapie selbst bei schweren Krankheitsfällen mit großen Kavernen in der Regel kurativ, wenn sie eingeleitet und abgeschlossen wird. Nach wie vor führt eine Tuberkulose aber in ca. 10% der Fälle zum Tod oder trägt dazu bei, oft bei Patienten, die aus anderen Gründen geschwächt sind. Eine disseminierte Tuberkulose und tuberkulöse Meningitis können in bis zu 25% der Fälle trotz optimaler Therapie tödlich verlaufen.

Bei immunkompromittierten Patienten verläuft eine Tuberkulose viel aggressiver und kann, wenn sie nicht adäquat und aggressiv behandelt wird, in nur 2 Monaten nach der Erstvorstellung des Patienten zum Tode führen, besonders bei MDR-Tuberkulose. Mit einer wirksamen antiretroviralen Therapie (und einer geeigneten Anti-Tuberkulose-Behandlung) kann sich die Prognose für Patienten mit HIV-Infektion, auch für Patienten mit MDR-Tuberkulose, jedoch der von immunkompetenten Patienten annähern. Schlechtere Ergebnisse sind für Patienten mit XDR-Tuberkulose zu erwarten, weil es nur wenige wirksame Medikamente gibt.

Therapie

  • Maßnahmen zur Verhinderung der Übertragung, manchmal auch Isolation der Atemwege

  • Antibiotika

Die meisten Patienten mit einer unkomplizierten Tuberkulose sowie alle Patienten mit komplizierenden Krankheiten (z. B. AIDS, Hepatitis, Diabetes), Medikamentennebenwirkungen oder Antibiotikaresistenz sollten an einen Tuberkulose-Spezialisten überwiesen werden. Zu beachten sind die Meldevorschriften nach § 6 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG): Jede behandlungsbedürftige Tuberkulose muss unverzüglich dem zuständigen Gesundheitsamt gemeldet werden. Dieses koordiniert in Deutschland die Umgebungsuntersuchungen, die (konsequente Durchführung der) Behandlung und deren notwendige Nachkontrolle. Siehe auch the Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis.

Die meisten Patienten mit Tuberkulose können ambulant behandelt werden, mit Anleitungen darüber, wie die Übertragung vermieden werden kann, was in der Regel umfasst

  • Zu Hause zu bleiben

  • Besucher zu vermeiden (abgesehen von bereits zuvor exponierten Familienmitgliedern)

  • Den Mund beim Husten mit einem Taschentuch oder dem Ellbogen abzudecken

Chirurgische Mund-Nasen-Masken sind für Tuberkulose-Patienten stigmatisierend und werden bei kooperativen Patienten in der Regel nicht empfohlen. Schutzmaßnahmen sind erforderlich, bis die medikamentöse Behandlung im ausreichenden Ausmaß dafür sorgt, dass die Patienten nicht mehr ansteckend sind. Für Patienten mit nachgewiesener arzneimittelempfindlichen oder MDR-Tuberkulose werden die Vorsichtsmaßnahmen beibehalten, bis eine klinische Reaktion auf die Therapie einsetzt (typischerweise nach 1 bis 2 Wochen). Bei XDR-Tuberkulose kann die Reaktion auf die Behandlung jedoch langsamer und die Folgen der Übertragung größer sein; deswegen ist eine überzeugendere Antwort auf die Behandlung (z. B. Abstrich- oder Kulturkonversion) nötig, um die Vorsichtsmaßnahmen zu beenden.

Krankenhausaufnahme

Die wichtigsten Indikationen für einen Krankenhausaufenthalt sind

  • Schwere Begleiterkrankungen

  • Notwendigkeit von diagnostischen Verfahren

  • Soziale Voraussetzungen (z. B. Obdachlosigkeit, Immunsupprimierte oder kleine Kinder/Säuglinge im selben Haushalt)

  • Notwendigkeit einer respitatorischen Isolation, wie z. B. bei Menschen, die in geschlossenen Einrichtungen leben, wo es häufige Kontakte zu früher nicht exponierten Menschen geben würde (primär wichtig, falls keine effektive Behandlung gewährleistet werden kann).

Alle hospitalisierten Patienten sollten initial respiratorisch isoliert werden, vorzugsweise in einem Unterdruckzimmer mit 6- bis 12-fachem Luftwechsel/Stunde. Jede Person, die den Raum betritt, sollte eine gut sitzende Atemschutzmaske (keine OP-Maske) mit entsprechender Zertifikation (N-95, FFP-2 oder größer) tragen. Weil das Risiko, dass andere hospitalisierte Patienten angesteckt werden, hoch ist, selbst wenn Patienten, die eine effektive Behandlung erhalten, nicht mehr ansteckend sind, bevor ihre Sputumabstriche negativ werden, bedarf die Entlassung aus der respiratorischen Isolation in der Regel 3 negativer Sputumabstriche innerhalb von 2 Tagen, einschließlich mindestens einer negativen Probe früh am Morgen. (In Fällen mit ausgeprägter Ausscheidung oder beim Vorliegen eines TB-IRIS kann die Ausscheidung von nicht vermehrungsfähigen FAB sehr lange persistieren).

Tipps und Risiken

  • In Krankenhäusern und Kliniken besteht das höchste Risiko der Tuberkulose-Übertragung durch Patienten, die eine undiagnostizierte Tuberkulose oder eine nicht identifizierte Medikamentenresistenz haben und eine unangemessene Behandlung erhalten, nicht durch bekannte Tuberkulose-Patienten, die effektiv behandelt werden.

Maßnahmen des öffentlichen Gesundheitsdienstes

Um das Einhalten der Therapie zu verbessern, die Heilung sicher zu stellen und die Übertragung sowie Entwicklung von antibiotikaresistenten Stämmen zu vermeiden, kontrollieren Programme des öffentlichen Gesundheitsdienstes streng die Therapie. Die Gesundheitsbehörden können allein oder in Zusammenarbeit mit den behandelnden Ärzten und Pflegeinstitutionen spezielle Behandlungsmodalitäten anordnen oder durchführen.

Zunehmend direkt beobachtete Therapie (DOT) wird Teil eines optimalen Patientenmanagements; DOT beinhaltet die Überwachung der Einnahme jeder Medikamentendosis durch das Personal des öffentlichen Gesundheitswesens. DOT erhöhte unter den spezifischen Voraussetzungen des US-amerikanischen Gesundheitswesens die Wahrscheinlichkeit, dass ein voller Behandlungszyklus abgeschlossen wird, von 61 auf 86% (91% mit Intensiv-DOT, wobei dem Anreize und Gutscheine wie z. B. Fahrgutscheine, Kinderbetreuung und Mahlzeiten zur Verfügung gestellt werden).

Eine intensivierte Therapieüberwachung oder DOT ist unter folgenden Voraussetzungen zu erwägen:

  • Bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen

  • Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, psychiatrischer Krankheit oder Drogenmissbrauch

  • Nach Therapieversagen, Rückfall, oder Entwicklung von Arzneimittelresistenz

Die Behandlung sollte bevorzugt mit kombinierten Arzneimittelpräparaten durchgeführt werden, um die Einnahme zu erleichtern und die Gefahr der Monotherapie zu vermeiden, die zu Resistenzen führen kann. Mechanische Geräte zur Medikamentbeobachtung sind zur Verbesserung der Einhaltung mit SAT vorgeschlagen worden.

Gesundheitsministerien besuchen in der Regel Häuser, um Folgendes zu tun:

  • Bewertung potenzieller Behandlungsbarrieren (z. B. extreme Armut, instabile Wohnungen, Kinderbetreuungsprobleme, Alkoholismus, psychische Erkrankungen)

  • Suchen Sie nach anderen aktiven Fällen

  • Beurteilen Sie enge Kontakte

Enge Kontaktpersonen sind Menschen, die über einen längeren Zeitraum die gleiche Luft atmen, typischerweise Mitbewohner, oft jedoch auch Arbeitskollegen, Mitschüler und Besucher von Freizeiteinrichtungen. Genaue Dauer und Ausmaß eines zu einem Infektionsrisiko führenden Kontakts variieren, da sich die Ansteckungsgefahr durch verschiedene Patienten mit Tuberkulose massiv unterscheidet. Bei aufgrund mehrerer erkrankter oder im Hauttest positiv reagierender Familienmitglieder als hoch ansteckend eingestuften Patienten sollten zusätzlich auch weiter entfernte Kontaktpersonen (z. B. Passagiere eines von ihm häufiger benutzten öfentlichen Verkehrsmittels) ein Hauttest veranlasst und hinsichtlich einer latenten Infektion untersucht werden, während Patienten, die keine Haushaltskontakte infiziert haben, auch mit geringerer Wahrscheinlichkeit flüchtige Kontaktpersonen infizieren werden.

First-line-Medikamente

Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) sind sog. First-line-Medikamente und werden für die Initialtherapie kombiniert angewendet (für Therapiekonzepte und Dosierungen, {blank} Tuberkulose : Therapieregime und {blank} Dosierung oraler Tuberkulose-Medikamente erster Wahl*).

Tabelle
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Dosierung oraler Tuberkulose-Medikamente erster Wahl*

Medikament

Erwachsene oder Kinder

Täglich

1-mal/Woche

2-mal/Woche

3-mal/Woche

Isoniazid

Erwachsene (maximal)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Kinder (maximal)

10–20 mg/kg (300 mg)

N/A

20–40 mg/kg (900 mg)

N/A

Rifampicin

Erwachsene (maximal)

10 mg/kg (600 mg)

N/A

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Kinder (maximal)

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

Rifabutin

Erwachsene (maximal)

5 mg/kg (300 mg)

N/A

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Kinder

10–20 mg/kg (300 mg)

N/A

10–20 mg/kg (300 mg)

10–20 mg/kg (600 mg)

Rifapentin (Anmerkung der Redaktion: in Deutschland nicht zugelassen!)

Erwachsene

N/A

10 mg/kg (600 mg)

N/A

N/A

Kinder

N/A

N/A

N/A

N/A

Pyrazinamid

Erwachsene (ganze Tabletten):

40–55 kg

1 g

N/A

2 g

1,5 g

56–75 kg

1,5 g

N/A

3 g

2,5 g

76 kg§

2 g

N/A

4 g

3 g

Kinder (maximal)

15–30 mg/kg (2 g)

N/A

50 mg/kg (2 g)

N/A

Ethambutol

Erwachsene (ganze Tabletten):

40–55 kg

800 mg

N/A

2000 mg

1200 mg

56–75 kg

1200 mg

N/A

2800 mg

2000 mg

76 kg§

1600 mg

N/A

4000 mg

2400 mg

Kinder (maximal)

15–20 mg/kg (1 g)

N/A

50 mg/kg (2,5 g)

N/A

* Spezifische Therapien werden im Text diskutiert.

Täglich bedeutet entweder 5 oder 7 Tage/Woche. Alle Dosierung < 7 Tage/Woche sollten bevorzugt als direkt observierte Therapie gegeben werden.

Nur in der Erhaltungsphase

§Maximale Dosis.

N/A = keine Angabe.

Isoniazid wird oral 1-mal täglich gegeben, hat eine gute Gewebegängigkeit, inklusive Liquor, und ist hoch bakterizid. Es stellt weiterhin die wirkungsvollste und kostengünstigste Einzelsubstanz für die Therapie einer Tuberkulose dar. Die jahrzehntelange unkontrollierte Anwendung (oft als Monotherapie) in vielen Ländern (insbesondere in Ostasien) hat den Anteil resistenter Stämme deutlich erhöht. In Deutschland sind ca. 10% der Isolate bei nicht vorbehandelten Individuen primär resistent gegen INH.

Zu den Nebenwirkungen von Isoniazid gehören Hautausschlag, Fieber und, seltener, Anämie und Agranulozytose. INH verursacht bei bis zu 20% der Patienten asymptomatische, vorübergehende Anstiege der Aminotransferasen sowie bei ca. 1:1000 eine klinische (meist reversible) Hepatitis. Die klinische Hepatitis tritt gehäuft bei Patienten > 35 Jahre, Alkoholikern, Frauen nach der Geburt und Patienten mit einer chronischen Leberkrankheit auf. Monatliche Prüfung der Leberfunktion wird insbesondere für Patienten mitRisikofaktoren für eine Lebererkrankung empfohlen. Bei Patienten mit einer nicht anders erklärbaren Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen oder Ikterus kann jedoch eine Hepatotoxizität vorliegen; hier sollte ggf. die Therapie unterbrochen und Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Vorliegen von Beschwerden und einer signifikanten Erhöhung von Aminotransferasen (oder einer asymptomatischen Erhöhung über den > 5-fachen Normwert) liegt per Definition eine Hepatotoxizität vor und die INH-Therapie wird gestoppt.

Nach dem Abklingen leichter Anstiege von Aminotransferasen und Beschwerden können Patienten ohne Gefahr über 2–3 Tage wieder mit der halben Dosis beginnen. Wenn dies toleriert wird (typischerweise bei ca. der Hälfte der Patienten), kann unter engmaschiger Kontrolle der Rückkehr von Symptomen und der Verschlechterung der Leberwerte wieder auf die volle Dosis übergegangen werden. Wenn Patienten INH, RMP und PZA erhalten, müssen beide Substanzen gestoppt und mit jeder Substanz sukzessive einzeln begonnen werden. INH oder PZA sind eher als RMP die Ursache einer Hepatotoxizität.

Aufgrund eines INH-induzierten Pyridoxinmangels (Vitamin B6) kann es zu einer peripheren Neuropathie kommen, am wahrscheinlichsten bei Schwangeren oder stillenden Müttern, unterernährten Patienten, Patienten mit Diabetes mellitus oder HIV-Infektion, Alkoholikern, Patienten mit Krebs oder Urämie und älteren Menschen. Zur Vermeidung dieser Komplikation kann eine tägliche Dosis von 25–50 mg Pyridoxin gegeben werden, obwohl Pyridoxin bei Kindern und ansonsten gesunden jungen Erwachsenen meist nicht erforderlich ist. Insofern empfiehlt sich für INH bei V.a. auf erhöhte Risiken einer Neurotoxizität die niedrigschwellige Verordnung von Vitamin B6- (Pyridoxin)-haltigen Kombinationspräparaten.

INH verzögert die hepatische Metabolisierung von Phenytoin, wodurch eine Dosisreduktion erforderlich wird. Es kann auch eine heftige Reaktion auf Disulfiram hervorrufen, einer in deutschland nicht mehr im Handel befindlichen Substanz, die gelegentlich zur Alkoholentwöhnung verwendet wird. INH kann während der Schwangerschaft gegeben werden.

Rifampin wird oral gegeben, ist bakterizid, wird gut resorbiert, penetriert gut in die Zellen und den Liquor und wirkt rasch. Es kann auch ruhende Erreger in Makrophagen oder käsigen Läsionen eliminieren, die zu Spätrezidiven führen könnten. Daher sollte RMP über den gesamten Verlauf der Therapie gegeben werden.

Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen von Rifampin gehören cholestatischer Ikterus (selten), Fieber, Thrombozytopenie und Nierenversagen. RIF hat eine niedrigere Rate der Hepatotoxizität als INH. Arzneimittelwechselwirkungen müssen bei der Verwendung von RIF berücksichtigt werden. Als der stärkste bekannte Induktor des Cytochrom P450-Systems beschleunigt RMP den Metabolismus von Antikoagulanzien, oralen Kontrazeptiva, Corticosteroiden, Digitoxin, oralen Antidiabetika, Methadon und vielen anderen Medikamenten. Die Wechselwirkungen von Rifamycin-Derivaten und vielen antiretroviralen Medikamenten ist besonders komplex; die kombinierte Nutzung erfordert Fachwissen. RMP kann während der Schwangerschaft gegeben werden.

Die folgenden neueren Rifamycine sind für spezielle Fälle verfügbar:

  • Rifabutin wird bei Patienten verwendet, die Medikamente einnehmen (insbesondere antiretrovirale Medikamente) und nicht akzeptable Interaktionen mit RMP aufweisen. Seine Wirkung ähnelt der Wirkung von RIF, aber es wirkt sich weniger stark auf den Metabolismus anderer Arzneimittel aus. Wenn es zusammen mit Clarithromycin oder Fluconazol verwendet wird, ist Rifabutin mit Uveitis in Zusammenhang gebracht worden.

  • Rifapentin ist in Deutschland nicht zugelassen, wird bei bestimmten Einmal-pro-Woche-Regimen eingesetzt (siehe Tabelle: Dosierung oraler Tuberkulose-Medikamente erster Wahl*), wird jedoch nicht bei Kindern oder Patienten mit HIV (wegen nicht akzeptabler Raten von Therapieversagen) oder extrapulmonaler Tuberkulose verwendet. Es wird auch für eine Therapie mit 12 Dosen von DOT 1-mal/Woche mit INH für die Tuberkulose-Prophylaxe verwendet. Diese prophylaktische Kombination wird nicht für Kinder < 2 Jahren, HIV-infizierte Patienten, die eine antiretrovirale Behandlung erhalten, schwangere Frauen oder Frauen mit der Erwartung, während der Behandlung schwanger zu werden, empfohlen, da die Sicherheit für diese Gruppen unbekannt ist.

Pyrazinamid ist ein orales bakterizides Medikament. Wenn es während der intensivierten Phase in den ersten 2 Monate einer Behandlung eingesetzt wird, verkürzt es die Therapiedauer auf 6 Monate und verhindert die Entwicklung von Resistenzen gegen RMP.

Die wesentlichen unerwünschten Wirkungen von Pyrazinamid sind gastrointestinale Störungen und Hepatitis. Es verursacht oft eine Hyperurikämie, die in der Regel kein Grund für einen wechsel der Substanz ist, da sie im Allgemeinen auch leicht verläuft und auch bei hohen Harnsäurewerten nur selten einen Gichtanfall induziert. PZA wird gewöhnlich während der Schwangerschaft eingesetzt, aber seine Sicherheit ist nicht bestätigt worden.

Ethambutol (EMB) wird oral gegeben und von den Medikamenten der 1. Wahl am besten toleriert. Die wichtigste toxische Wirkung besteht in einer Optikusneuritis, die häufiger bei höheren Dosierungen (z. B. 25 mg/kg) und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorkommt. Patienten mit optischer Neuritis sind anfangs nicht in der Lage, Blau von Grün zu unterscheiden, gefolgt von einer Sehschärfenbeeinträchtigung. Da beide Symptome bei einer frühzeitigen Entdeckung noch reversibel sind, sollten bei den Patienten initial eine Visusbestimmung und ein Farbsehtest durchgeführt werden, und sie sollten monatlich nach Sehveränderungen befragt werden. Patienten, die EMB für > 2 Monate oder in höheren Dosen als in der obigen Tabelle aufgeführt einnehmen, sollten monatlich Sehschärfe- und Farbwahrnehmungstests durchführen. Vorsicht ist geboten, wenn die Kommunikation durch sprachliche und kulturelle Barrieren begrenzt ist. Aus ähnlichen Gründen wird EMB im Allgemeinen bei kleinen Kindern vermieden, die noch keine Farbtafeln lesen können, es kann aber bei Medikamentenresistenz oder -unverträglichkeit verwendet werden. Bei Auftreten einer Optikusneuritis sollte EMB durch ein anderes Medikament ersetzt werden. Ethambutol kann in der Schwangerschaft angewendet werden. Resistenz gegen EMB ist weniger verbreitet als gegen die anderen Medikamente der 1. Wahl

Medikamente der 2. Wahl

Andere Antibiotika sind gegen Tuberkulose wirksam und werden vor allem bei Patienten mit arzneimittelresistenter Tuberkulose (DR-Tuberkulose) eingesetzt oder bei Patienten, die eines der Medikamente der 1. Wahl nicht tolerieren. Die zwei wichtigsten Klassen sind Aminoglykoside (und das eng verwandte Polypeptid-Arzneimittel, Capreomycin) und Fluorchinolone; Aminoglykosides sind nur für den parenteralen Einsatz verfügbar.

Das einst am häufigsten verwendete Aminoglykosid Streptomycin ist hoch wirksam und bakterizid. Nach INH ist die primäre Resistenz gegen Streptomycin in Deutschland die zweithäufigste. Es penetriert nur schlecht in den Liquor; es sollte nicht intrathekal gegeben werden, solange noch andere wirksame Substanzen verfügbar sind.

Dosisabhängige Nebenwirkungen von Streptomycin sind z. B. eine Nierentubulusschädigung, vestibuläre Schädigung und Ototoxizität. Die Dosis beträgt etwa 15 mg/kg i.m. Die maximale Dosis ist in der Regel 1 g für Erwachsene, reduziert auf 0,75 g [10 mg/kg] für diejenigen 60 Jahre. Zur Reduktion dosisabhängiger Nebenwirkungen verabreichen Kliniker das Medikament nur an 5 Tagen/Woche für bis zu 2 Monate. Dann kann es bei Bedarf 2-mal pro Woche über weitere 2 Monate gegeben werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosierungsfrequenz reduziert werden (z. B. 12–15 mg/kg/Dosis 2 oder 3-mal/Woche). Die Patienten sollten mit adäquaten Untersuchungen hinsichtlich des Gleichgewichtssinns, Hörvermögens und des Serumkreatininspiegels kontrolliert werden.

Nebenwirkungen von Streptomycin sind z. B. Exantheme, Fieber, Agranulozytose und Serumkrankheit. Die Injektionen gehen häufig mit Rötungen und Kribbeln in der Mundregion einher, die aber rasch wieder verschwinden. Streptomycin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da es vestibuläre Toxizität und Ototoxizität im Fetus verursachen kann.

Kanamycin und Amikacin können selbst nach Entwicklung einer Resistenz gegen Streptomycin noch wirksam bleiben. Ihre renale und neurale Toxizität ähnelt der von Streptomycin. Kanamycin ist das am häufigsten verwendete, injizierbare Arzneimittel für MDR-Tuberkulose.

Capreomycin, eine verwandte nichtaminoglykoside, parenterale bakterizide Substanz, ähnelt in Dosierung, Wirksamkeit und Nebenwirkungen Aminoglykosiden. Es ist eine bei MDR- und XDR-Tuberkulose wichtige Substanz, da Isolate, die gegen Streptomycin resistent sind, oft noch gegen Capreomycin sensibel sind; auch wird es etwas besser toleriert als Aminoglykoside, wenn eine längere Therapie erforderlich ist.

Einige Fluorchinolone (Levofloxacin, Moxifloxacin) sind nach Isoniazid und Rifampin die aktivsten und sichersten Tuberkulose-Medikamente, aber sie sind keine Erstlinien-Medikamente für Tuberkulose, die für Isoniazid und Rifampin anfällig sind. Moxifloxacin scheint so wirksam wie Isoniazid, wenn es mit Rifampin verwendet wird.

Weitere Medikamente der 2. Wahl sind z. B. Ethionamid, Cycloserin und Paraaminosalicylsäure (PAS). Diese Medikamente sind weniger wirksam und toxischer als die First-Line-Medikamente, sind aber bei der Therapie der MDR- und XDR-Tuberkulose essenziell.

Bedaquilin, Delamanid und Sutezolid sind neue Anti-Tuberkulose-Medikamente, die in der Regel sehr resistenter Tuberkulose vorbehalten sind (die genauen Angaben sind noch nicht vollständig definiert) oder Patienten, die keinen anderen Medikamente 2. Wahl vertragen.

Medikamentenresistenz

Medikamentenresistenz entwickelt sich durch eine spontane genetische Mutation. Eine unvollständige, unregelmäßige oder einseitige Behandlung führt zu diesen resistenten Organismen. Sobald sich ein medikamentresistenter Stamm entwickelt und vermehrt hat, kann er durch den gleichen Prozess Resistenzen gegen weitere Substanzen entwickeln. Auf diese Weise kann der Organismus schrittweise resistent gegen mehrere Antibiotika werden.

MDR-Tuberkulose ist resistent gegen Isoniazid und Rifampin, mit oder ohne Resistenz gegen andere Arzneimittel. Es wurde über zahlreiche Fälle von MDR-Tuberkuloseberichtet, und die globale Belastung steigt. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass im Jahr 2016 weltweit 220.000 bis 490.000 neue Fälle auftraten. In den Teilen der Welt, wo eine Resistenztestung unzureichend oder nicht verfügbar ist, haben wahrscheinlich viele Patienten, die nicht auf die First-line-Therapie ansprechen, eine unerkannte MDR-Tuberkulose. Eine multiple Medikamentenresistenz hat erhebliche negative Auswirkungen auf die Tuberkulose-Kontrolle; alternative Behandlungen erfordern eine längere Behandlungsdauer mit weniger wirksamen, toxischeren und teilweise sehr teuren Medikamenten der 2. Wahl.

Prä-XDR-Tuberkulose ist MDR-Tuberkulose samt Resistenz gegen entweder ein Fluorchinolon oder ein injizierbares Arzneimittel, aber nicht beides.

XDR-TB erweitert das Resistenzprofil der MDR-Tuberkulose, indem sie eine Resistenz gegen Fluorchinolone und mindestens ein injizierbares Medikamente (z. B. Streptomycin, Amikacin, Kanamycin, Capreomycin) umfasst. Diese zusätzliche Resistenz hat sehr negative therapeutische Implikationen. Obwohl einige Patienten mit XDR-Tuberkulose geheilt werden können, ist die Sterblichkeit höher und die Prognose hängt von der Anzahl der wirksamen Medikamente, die verbleiben, und dem Ausmaß der Zerstörung der Lunge, die durch die Bazillen verursacht wird, ab.

Bei der Behandlung von fortgeschrittenen Fällen von MDR-Tuberkulose oder XDR-T uberkulosesind operative Eingriffe, bei denen Bereiche des nekrotischen Lungengewebes entfernt werden, wichtig; sie sind aber in hochbelasteten Regionen nicht weit verbreitet.

Resistente Stämme können von Mensch zu Mensch übertragen werden. Von einer Person, die von einer anderen Person mit einem medikamentresistenten Stamm infiziert wird, wird gesagt, dass sie eine primäre Medikamentenresistenz hat. Etwas mehr als die Hälfte der MDR-Tuberkulose-Fälle sind bisher nicht behandelt worden, wahrscheinlich aufgrund der Übertragung von (häufig Reinfektion mit) MDR- oder XDR-Stämmen. Ungehinderte Übertragung von resistenten Stämmen in geschlossenen Einrichtungen, wie z. B. Krankenhäuser, Kliniken, Gefängnissen, Schutzunterkünften, und Flüchtlingslagern, stellt ein großes Hindernis für die globale Kontrolle der TB dar.

Mehrere neue antituberkulotische Medikamente, die gegen resistente Stämme wirksam sein können, befinden sich in der präklinischen oder klinischen Entwicklung, werden aber - mit Ausnahme des als Orphan Drug 2013 zugelassenen Bedaquilin - im Laufe der nächsten Jahre voraussichtlich nicht verfügbar sein. Solange außerdem globale Behandlungsprogramme nicht intensiviert werden (z. B. durch vollständige Überwachung jeder Dosis und verbesserten Zugang zu Kultur- und Empfindlichkeitstests), ist eine schrittweise Resistenz auch gegenüber neuen Antituberkulotika wahrscheinlich.

Die erfolgreiche Behandlung von medikamentenresistenter Tuberkulose hängt von der gleichzeitigen Verwendung mehrerer aktiver Substanzen ab, sodass jede Resistenz gegenüber eines Arzneimittels durch die Abtötungseffekte eines 2., 3. oder 4. Arzneimittels ausgeglichen wird. Zudem müssen alle Medikamente in der Therapie gewissenhaft für einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Etwaige Lücken in der Befolgung können zu weiterer Medikamentenresistenz und/oder zum Behandlungsversagen führen.

Die neuen Anti-Tuberkulose-Medikamente Bedaquilin, Delamanid und Sutezolid sind gegen resistente Stämme aktiv und können dabei helfen, die Epidemie der medikamentenresistenter Tuberkulose zu kontrollieren. Allerdings wird der Erfolg weiterhin von starken globalen Anstrengungen abhängen, Tuberkulose früh zu diagnostizieren, Patienten angemessen zu behandeln und eine Supervision der Ingestion jeder Dosis (DOT) zur Verfügung zu stellen.

Therapieregime

Die Behandlung aller Patienten mit neuer, zuvor unbehandelten Tuberkulose sollte bestehen aus

  • 2-monatiger initialer Intensivtherapie

  • 4- oder 7-monatiger Erhaltungstherapie

Die initiale Intensivtherapie erfolgt in der Regel mit 4 Antibiotika:

Diese Antituberkulotika können täglich –während der gesamten Initialphase oder täglich nur in den ersten 2 Wochen – gegeben werden, gefolgt von Dosen 2- oder 3-mal/Woche für die verbleibenden 6 Wochen. Intermittierende Verabreichung (gewöhnlich mit höheren Dosen) ist in der Regel wegen des langsamen Wachstums der Tuberkelbazillen und des residualen postantibiotischen Effekts auf das Wachstum zufriedenstellend (das Wachstum von Bakterien wird oft gut verzögert, nachdem Antibiotika unter der minimalen Hemmkonzentration liegen). Allerdings wird grundsätzlich eine tägliche Therapie für Patienten mit MDR-Tuberkulose oder HIV-Koinfektion empfohlen. Behandlungsschema mit weniger als täglicher Dosierung müssen als "DOT" durchgeführt werden, da jede Dosis immer wichtiger wird. Die intermittierende Gabe ist in Deutschland wenig verbreitet, da die DOT in Deutschland seltener zum Einsatz kommt.

Nach 2 Monaten intensiver Therapie mit 4 Antibiotika werden für gewöhnlich PZA und EMB abgesetzt. In Abhängigkeit der bis dahin vorliegenden Ergebnisse des Resistenztests aus dem Primären Isolat muss ggf. modifiziert vorgegangen werden.

Die Fortsetzung der Phasenbehandlung hängt ab von

  • Ergebnisse der Prüfung der Suszeptibilität von Arzneimitteln auf Ausgangsisolate (soweit verfügbar)

  • Das Vorhandensein oder Fehlen einer kavitären Läsion auf der ersten Röntgenaufnahme der Brust

  • Ergebnisse der Kulturen, die bei 2 Monaten aufgenommen wurden

Wenn die 2-Monatskulturen positiv sind, ist eine längere Therapie notwendig.

Wenn sowohl die Kultur als auch das Präparat negativ ausfallen, unabhängig vom Röntgenthoraxbild, oder wenn die Kultur oder der Abstrich positiv sind, im Röntgenthoraxbild aber keine Kavernenbildung sichtbar ist, werden INH und RMP über weitere 4 Monate (6 Monate Gesamttherapiedauer) fortgesetzt.

Wenn im Röntgenbild eine Kavernenbildung sichtbar ist und die Kultur oder das Präparat noch positiv sind, werden INH und RMP für weitere 7 Monate fortgesetzt (9 Monate Gesamttherapiedauer).

Bei beiden Schemata wird EMB in der Regel gestoppt, wenn das anfängliche Kulturergebnis keine Resistenz auf irgendeine Substanz aufweist. Die Medikamente in der Erhaltungsphase können täglich oder, wenn Patienten nicht HIV-positiv sind, (unter DOT-Bedingungen) 2-mal oder 3-mal/Woche gegeben werden. Patienten, die über 2 Monate eine negative Kultur und negative Abstriche und keine Kavernenbildung im Röntgenthorax haben und die HIV-negativ sind, können einmal pro Woche INH plus Rifapentin erhalten. (Anmerkung der Redaktion: Cave – Rifapentin ist in Deutschland nicht zugelassen!)

Patienten, die nach 2 Monaten der Behandlung positive Kulturen haben, sollten untersucht werden, um die Ursache festzustellen. Eine gründliche Untersuchung auf MDR-Tuberkulose, eine häufige Ursache, sollte erfolgen. Kliniker sollten auch auf andere häufige Ursachen (z. B. fehlende Einhaltung, umfangreiche kavitäre Krankheit, Medikamentenresistenz, Malabsorption von Substanzen) prüfen.

Sowohl in der Initial- als auch in der Erhaltungsphase sollten alle Dosen (kalkuliert als Dosen/Woche mal Anzahl Wochen) verabreicht werden; wenn Dosierungen ausgelassen werden, wird die Therapie daher verlängert und nicht am Ende des Zyklus abgebrochen. Bei einer kompletten Therapieunterbrechung von durchgehend mehr als zwei Wochen - insbesondere in den ersten Monaten der Therapie - wird der Neubeginn des gesamten Therapieschemas empfohlenen.

Die Behandlung einer arzneimittelresistenten Tuberkulose variiert je nach Muster der Medikamentenresistenz. Im Allgemeinen erfordert MDR-Tuberkuloseeine Behandlung für 18 bis 24 Monate mit einem Therapieplan, der 4 oder 5 aktive Arzneimittel enthält. Die mutmaßliche Aktivität basiert auf den Ergebnissen des Medikamentenempfindlichkeittests, einem bekannten Ausgangsfall, vorheriger Exposition gegenüber Anti-Tuberkulose-Medikamenten oder Medikamentenempfindlichkeitsmustern in der Öffentlichkeit. Die Therapie sollte alle verbleibenden aktiven Medikamente 1. Wahl (einschließlich PZA, wenn der Stamm anfällig ist) sowie ein injizierbares Medikament 2. Wahl, ein Fluorchinolon und andere Medikamente 2. Wahl umfassen, je nach Bedarf, um einen Behandlungsplan mit 4 oder 5 Medikamenten aufzubauen. Das Entwerfen eines Behandlungsschemas für XDR-Tuberkulose wird noch schwieriger und bedarf oft der Verwendung unerprobter und hochgiftiger Medikamente wie Clofazimin und Linezolid.

Das Management der Nebenwirkungen dieser langen, komplexen Therapie ist eine Herausforderung. Ein Tuberkulose-Spezialist, der Erfahrungen mit medikamentenresistenter Tuberkulose hat, sollte zur Unterstützung des Management dieser Fälle zu Rate gezogen werden. DOT ist wichtig, um die Entwicklung zusätzlicher Resistenzen durch Nichteinhaltung zu vermeiden.

Weitere therapeutische Maßnahmen

Gelegentlich ist eine chirurgische Resektion einer persistierenden tuberkulösen Kaverne oder einer Region nekrotischen Lungengewebes erforderlich. Die wichtigste Indikation für eine Resektion stellt eine persistierende kulturpositive MDR-Tuberkulose oder XDR-Tuberkulose bei Patienten mit einer Region nekrotischen Lungengewebes dar, in die Antituberkulotika nicht ausreichend penetrieren können. Andere Indikationen sind unkontrollierbare Hämoptysen und Bronchialstenose.

Kortikosteroide werden manchmal verwendet, um eine Tuberkulose zu behandeln, wenn Entzündungen die Hauptursache für Morbidität sind und sind indiziert für Patienten mit akutem Atemnotsyndrom oder TB-IRIS im Rahmen der HIV-Infektion. Corticosteroide sind regelhaft indiziert bei "closed-space-infections" wie Meningitis und Perikarditis. Erwachsene und Kinder > 25 kg erhalten initial Dexamethason bis zu 12 mg p.o. oder i.v. alle 6 h; Kinder < 25 kg bis zu 8 mg. Die Therapie wird über 2–3 Wochen fortgesetzt. Kortikosteroide, die aus anderen Gründen benötigt werden, stellen bei Patienten mit einer aktiven Tuberkulose, die eine wirksame antituberkulotische Therapie erhalten, keine Gefahr dar.

Screening auf Tuberkulose

Ein Screening für latente Tuberkulose-Infektionen (LTBI) wird mit TST oder IGRA durchgeführt. Zu den Indikationen für diese Untersuchungen gehören

  • Der enge Kontakt mit einer Person, die aktive Lungentuberkulose hat

  • Thoraxröntgenaufnahmen, die Hinweis auf eine zurückliegende Tuberkulose-Infektion geben

  • ##Risikofaktoren für eine Tuberkulose (z. B. Menschen, die innerhalb der letzten 5 Jahre aus Gebieten mit hoher Tuberkulose-Prävalenz eingewandert sind, mittellose Patienten, i.v. Drogenkonsumenten, exponiertes medizinisches Personal wie Atemtherapeuten und Berufstätige, die mit Angehörigen von Hochrisikogruppen arbeiten.)

  • Risikofaktoren für die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose (z. B. HIV-Infektion oder andere Formen der Immunkompromittierung, Gastrektomie, jejunoileale Bypassoperation, Silikose, Niereninsuffizienz, Diabetes, Kopf- oder Hals-Tumoren, Alter > 70 Jahre).

  • Therapeutische Immunsuppression mit Kortikosteroiden, Tumornekrosefaktor-Inhibitoren oder Chemotherapie

In Deutschland sollten bei Kindern und anderen Menschen ohne spezifische Tuberkulose-Risikofaktoren oder -Verdachtsmomente routinemäßig keine Tests durchgeführt werden, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.

Ein positives TST- oder IGRA-Testergebnis ({blank} Tuberkulose : Hauttest für Kriterien) gibt - bei fehlenden klinischen, mikrobiologische und radiologischen Hinweisen auf aktive Tuberkulose - den Hinweis auf eine latente TB-Infektion (LTBI). Bei Patienten mit einem positiven TST- oder IGRA- Testergebnis muss nach weiteren klinischen und epidemiologischen Risikofaktoren gesucht und eine Röntgenthoraxaufnahme durchgeführt werden. Bei Tuberkulose-verdächtigen Auffälligkeiten im Röntgenthorax ist eine Abklärung hinsichtlich einer aktiven Tuberkulose erforderlich, inkl. Untersuchung des Sputums mit Mikroskopie und Kultur.

Aktualisierte Richtlinien für die Diagnose und Therapie einer LTBI sind verfügbar: USA: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Website (www.cdc.gov); Deutschland: auf den Websiten des RKI und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin.

Boosterreaktion

Viele Patienten mit einer lang zurückliegenden Tuberkulose, Bacille Calmette-Guérin-Impfung oder nach Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien reagieren im TST oder IGRA nicht; TST selbst kann jedoch einen immunologischen Boostereffekt haben, sodass ein weiterer Test, der nur eine Woche darauf bis hin zu einigen Jahren später durchgeführt wird, positiv ausfallen kann (Boosterreaktion). Daher kann es bei Personen, die regelmäßig getestet werden (z. B. medizinisches Personal), ab der zweiten routinemäßigen Testdurchführung zu einer positiven Reaktion kommen, was fälschlicherweise als kürzliche Infektion interpretiert wird (und damit weitere Untersuchungen und ggf. eine Therapie nach sich zieht). Wenn wiederholte Hauttests für LTBI indiziert sind, sollte 1–4 Wochen nach dem 1. Test ein 2. Test durchgeführt werden (auf dem gegenüberliegenden Unterarm), um Boosterreaktionen zu erkennen (da es hochgradig unwahrscheinlich ist, dass eine Person in diesem kurzen Intervall konvertieren würde). Nachfolgende Hauttests werden nach Bedarf durchgeführt und interpretiert.

Die neuen IGRAs für LTBI beinhalten keine Injektion von Antigenen und verursachen somit keine Verstärkung. Der IGRA wird auch nicht durch bereits bestehende Überempfindlichkeit von Bacille Calmette-Guérin-Impfung oder Infektion mit ubiquitären Mykobakterien beeinflusst. (In Einzelfällen sin Kreuzreaktionen möglich, bedingt durch gemeinsame Antigene mit M. kansasii, M. szulgai, und M. marinum).

Präemptive Behandlung von LTBI

Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion ist vor allem angezeigt bei

  • Menschen, deren TSToder IGRA innerhalb der letzten 2 Jahre von negativ zu positiv konvertiert ist

  • Menschen, die radiologische Veränderungen aufweisen, die mit einer alten Tuberkulose vereinbar sind, aber ohne Anzeichen für eine aktuell aktive Tuberkulose

Weitere Indikationen für eine vorbeugende Behandlung schließen ein

  • Menschen, die, wenn sie latent infiziert sind, ein hohes Risiko besitzen, eine aktive Tuberkulose zu entwickeln (z. B. HIV-infizierten Menschen, Menschen mit medikamenteninduzierter Immunsuppression, insbesondere bei geplanter TNF-Blockade).

  • Alle Kinder < 5 Jahre, die enge Kontaktpersonen von Patienten mit einer sputumpositiven Tuberkulose sind, unabhängig davon, ob es zu einer Konversion im TST gekommen ist.

Bei allen anderen Personen mit einem zufällig aufgefallenen positiven TST oder IGRA, jedoch ohne diese Risikofaktoren sollten die einzelnen Risiken der Medikamententoxizität gegenüber den Vorteilen der präemptiven Behandlung individuell abwogen werden.

Die präemptive Therapie besteht meist aus INH, solange kein Verdacht auf eine Resistenz besteht (z. B. bei einer Exposition gegenüber einem Fall mit bekannter INH-Resistenz, zudem ist zu bedenken, dass die primäre Resistenzrate für INH bei ~ 10% in DEutschland liegt). Die Dosis beträgt bei den meisten Erwachsenen 300 mg 1-mal täglich über 9 Monate und bei Kindern 10 mg/kg über 9 Monate. RMP mit 600 mg 1-mal täglich über 4 Monate stellt eine Alternative für Patienten mit INH-Resistenz oder -Intoleranz da. Eine weitere mögliche Option ist die toxischere aber kürzere Kombinationsbehandlung mit PZA und RMP für zwei Moate. Einmal/Woche für 3 mo ist auch wirksam DOT mit INH zzgl Rifapentin gemacht.

Die wesentlichen Einschränkungen einer LTBI-Therapie sind

  • Hepatotoxizität

  • Schlechte Haftung

Wenn INH zur Behandlung einer LTBI eingesetzt wird, führt es in 1:1000 Fällen zu einer klinischen Hepatitis; die Hepatitis verschwindet jedoch bei Absetzen von INH meist wieder. Patienten, die wegen einer LTBI behandelt werden, sollten angehalten werden das Medikament abzusetzen, wenn sie neu auftretende Beschwerden verspüren, insbesondere nicht anders erklärbare Müdigkeit, Appetitverlust oder Übelkeit. RIF führt seltener zu einer Hepatitis als INH, es kommt aber häufig zu Medikamenteninteraktionen.

Nur etwa 50% der Patienten beenden die komplette empfohlene Dauer von 9 Monaten INH. Die Therapiecompliance ist bei 4 Monaten von RIF höher. Monatliche Besuche, um die Symptome zu überwachen und die Beendigung der Therapie zu fördern, sind Standard guter klinischer Praxis und des öffentlichen Gesundheitswesens.

Vorbeugung

Allgemein vorbeugende Maßnahmen (z. B. zu Hause zu bleiben, Besucher vermeiden, den Mund beim Husten mit einem Taschentuch oder der Hand bedecken) sollten befolgt werden.

Impfung

Die Bacille Calmette-Guérin-Impfung wird aus attenuierten Stämmen von M. bovis gewonnen und wird >80% der Kinder weltweit verabreicht, insbesondere in Ländern mit einer hohen Krankheitslast. Die Gesamtwirksamkeit beträgt wahrscheinlich nur 50%. Bacille Calmette-Guérin reduziert die Rate extrathorakaler Tuberkulose bei Kindern klar, insbesondere Tuberkulose-Meningitis, und kann eine Tuberkulose-Infektion verhindern. Deswegen wird es für Regionen mit hoher Belastung als lohnenswert angesehen. Die Immunisierung mit Bacille Calmette-Guérin hat in den USA wenige Indikationen, abgesehen von einer unvermeidbaren Exposition eines Kindes gegenüber eines Falls infektiöser Tuberkulose, der nicht effektiv behandelt werden kann (d. h. Prä-XDR oder XDR-Tuberkulose), und möglicherweise zuvor noch nicht infizierten Angestellten im Gesundheitswesen, die regelmäßig gegenüber MDR-Tuberkulose oder XDR-Tuberkulose ausgesetzt sind.

Obwohl eine Bacille Calmette-Guérin-Impfung oft zu einer Konversion des Tuberkulose-Hauttests führt, fällt die Reaktion meist geringer aus als die Immunantwort auf eine natürlich durchgemachte Infektion und sie verschwindet meist wieder schneller. Die TST-Reaktion aufgrund einer Bacille Calmette-Guérin-Impfung beträgt nur selten > 15 mm und 15 Jahre nach der Bacille Calmette-Guérin-Impfung nur selten > 10 mm. Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen, dass alle TST-Reaktionen bei Kindern, die eine Bacille Calmette-Guérin-Impfung erhalten haben, primär einer Tuberkulose-Infektion zugeschrieben werden (und entsprechend behandelt werden), da nicht behandelten latenten Infektionen ernste Komplikationen mit sich bringen können. IGRAs werden nicht durch die Bacille Calmette-Guérin-Impfung beeinflusst und sollten idealerweise bei Patienten, die Bacille Calmette-Guérin erhalten haben, eingesetzt werden, um sicher zu sein, dass die verwendete TST-Antwort auf eine Infektion mit M. tuberculosis zurückzuführen ist.

Besondere Personengruppen

Kinder

Kinder, die mit Tuberkulose infiziert sind, entwickeln häufiger als Erwachsene eine aktive Erkrankung, die sich häufig als extrapulmonale Krankheit manifestiert. Lymphadenitis (Skrofulose) ist die häufigste extrapulmonale Manifestation, aber Tuberkulose kann auch die Wirbel (Pott-Krankheit), die sehr gefäßreiche Epiphysen der Röhrenknochen oder das ZNS und die Hirnhaut betreffen.

Die klinische Präsentation aktiver Tuberkulose bei Kindern variiert, was die Diagnose schwierig gestaltet. Die meisten Kinder haben außer eines metallenen Hustens wenige Symptome.

Um eine Kulturprobe zu erhalten, ist häufig Folgendes erforderlich:

  • Magenaspiration

  • Sputuminduktion

  • Ein invasiveres Verfahren wie eine bronchoalveoläre Lavage

Die häufigsten klinischen Zeichen im Röntgenthorax sind hiläre Lymphadenopathie oder eine segmentale Atelektase. Die Adenopathie kann fortschreiten, sogar nachdem eine Chemotherapie begonnen wurde. Sie kann zu lobären Atelektasen führen, die sich meist unter der Therapie auflösen. Eine kavernöse Erkrankung ist weniger häufig als bei Erwachsenen, und die meisten Kinder beherbergen weit weniger Organismen und sind nicht ansteckend.

Die Behandlungsstrategien ähneln denjenigen für Erwachsene, außer dass die Medikamente strikt basierend auf dem Gewicht des Kindes dosiert werden müssen (siehe Tabelle: Dosierung oraler Tuberkulose-Medikamente erster Wahl*).

Ältere Menschen

Eine Reaktivierung der Krankheit kann jedes Organ betreffen, insbesondere jedoch die Lungen, Gehirn, Nieren, lange Röhrenknochen, Wirbelkörper, Zwischenwirbelscheiben, Urogenitalsystem oder Lymphknoten. Eine Reaktivierung kann auch mit nur diskreten Symptomen einhergehen und kann wochen- oder monatelang übersehen werden, was eine adäquate Abklärung verzögert. Das häufige Vorkommen von anderen Erkrankungen im Alter erschwert die Diagnose.

Unabhängig von ihrem Alter haben Bewohner von Pflegeheimen, die zuvor TST-negativ waren, ein Erkrankungsrisiko aufgrund der jüngsten Übertragung, die apikale Pneumonie im mittleren oder unteren Lungenflügel sowie Pleuraergüsse verursachen kann. Die Pneumonie kann eventuell nicht als Tuberkulose erkannt werden und kann persistieren und sich auf weitere Personen ausbreiten, während sie fälschlicherweise mit unwirksamen Breitspektrumantibiotika behandelt wird.

Obwohl gemeinhin angenommen wird, dass die Miliartuberkulose und die tuberkulöse Meningitis nur bei kleinen Kindern gehäuft vorkommen, treten diese auch häufiger bei älteren Menschen auf.

Die Risiken und Vorteile der vorbeugenden Behandlung sollten sorgfältig geprüft werden, bevor ältere Personen behandelt werden. INH verursacht bei bis zu 4–5% der Patienten > 65 Jahre Hepatotoxizität (verglichen mit < 1% der Patienten < 65 Jahren). Infolgedessen wird eine Chemoprophylaxe älteren Personen in der Regel nur dann verabreicht, wenn die Induration nach TST von einer vorher negativen Reaktion auf 15 mm zunimmt. Enge Kontaktpersonen zu einem aktiven Krankheitsfall und andere Personen mit hohem Risiko und negativem TST oder IGRA sollten auch eine präventive Therapie erhalten, sofern keine Kontraindikationen bestehen.

HIV-infizierte Patienten

Die Sensitivität des TST ist bei immunkompromittierten Patienten, die anergisch sein können, im Allgemeinen schlecht. Einigen Studien nach zu urteilen scheinen IGRAs bei immungeschwächten Patienten besser durchzuführen zu sein als TST, aber dieser Vorteil ist noch nicht gesichert.

Bei Patienten mit unbehandelter HIV-Infektion und LTBI entwickelt sich die aktive Tuberkulose in etwa 5 bis 10%/a, während sie bei Menschen, die nicht immunsupprimiert sind, im Laufe ihres Lebens in etwa gleichem Maße zunimmt. In den frühen 1990er Jahren starb nach nur 60 Tagen (Median der Überlebenszeit) die Hälfte aller HIV-infizierten Tuberkulose-Patienten, die nicht therapiert wurden oder mit einem MDR-Stamm infiziert waren. Die Prognose ist heutzutage in den Industrieländern aufgrund der frühzeitigeren Diagnosestellung einer Tuberkulose und einer inzwischen frühzeitiger empfohlenen Einleitung der antiretroviralen Therapie besser, eine Tuberkulose-Infektion stellt bei HIV-Patienten aber nach wie vor ein ernstes Problem dar. In den Entwicklungsländern bleibt die Sterblichkeit bei Patienten mit HIV und MDR-Tuberkulose- oder XDR-Tuberkulose-Koinfektion weiterhin sehr hoch.

Bei Patienten mit einer gleichzeitig bestehenden HIV-Infektion kommt es meist zu einer viel ausgedehnteren Verteilung von Bakterien während der primären Infektion. Daraus folgt, dass ein größerer Anteil der Tuberkulose-Infektion extrapulmonal abläuft. Tuberkulome (Masseläsionen in der Lunge oder im ZNS aufgrund von Tuberkulose) kommen häufiger vor und sind destruktiver. (Anmerkung der Redaktion: Cave – Diese Aussage wird nicht bestätigt und als falsch erachtet!) Eine HIV-Infektion unterdrückt sowohl die Entzündungsreaktion als auch die Kavernenbildung pulmonaler Läsionen. Dies hat zur Folge, dass im Röntgenthoraxbild häufiger nur eine unspezifische Pneumonie oder sogar gar kein auffälliger Befund sichtbar ist.

Eine ausstrichnegative Tuberkulose ist häufiger, wenn eine HIV-Koinfektion vorliegt. Da eine Tuberkulose mit negativem Abstrich häufig ist, wird eine HIV-Tuberkulose-Koinfektion oft als paucibazillärer Krankheitszustand betrachtet.

Eine Tuberkulose kann sich bei HIN-Infizierten - unabhängig vom Immunstatus - frühzeitig entwickeln und kann die Erstmanifestation einer AIDS-Progression darstellen. Eine hämatogene Streuung einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten führt zu einer schweren Krankheit mit einer zuweilen verwirrenden Vielfalt von Symptomen beider Infektionen. Eine mykobakterielle Infektion bei AIDS-Patienten, die sich bei CD4-Zell-Zahlen von 200/μl entwickelt, ist nahezu immer eine Tuberkulose. Im Gegensatz dazu wird, je nach Wahrscheinlichkeit einer Tuberkulose-Exposition, eine mykobakterielle Infektion, die sich bei CD4-Zell-Zahlen von < 50/μl entwickelt, meist durch einen M. avium-Komplex (MAC) verursacht. Die Infektion mit MAC ist nicht ansteckend und betrifft bei HIV-infizierten Patienten vor allem Blut und Knochenmark, nicht die Lunge.

HIV-infizierte Patienten, die nicht diagnostiziert wurden, bevor sie sich mit Tuberkulose vorstellen, sollten für 2 Wochen eine antimykobakterielle Behandlung vor Beginn der antiretroviralen Therapie erhalten, um das Risiko für die Entwicklung des Immunrekonstitutions-Entzündungssyndrom (IRIS) zu verringern. Eine Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten spricht im Allgemeinen gut auf übliche Therapieschemata an, wenn Tests in vitro eine Medikamentenempfindlichkeit zeigen. Bei MDR-Tuberkulose-Stämmen dagegen ist die Prognose nicht so günstig, da die anzuwendenden Antibiotika toxischer und weniger wirksam sind. Die Therapie einer antibiotikasensiblen Tuberkulose sollte über 6–9 Monate nach der Sputumkonversion zu negativen Befunden fortgeführt, kann aber auf 6 Monate abgekürzt werden, wenn drei separate Sputumproben vor Beginn der Therapie negativ sind und so einen Hinweis darauf ergeben, dass nur eine geringe Zahl von Erregern vorhanden sind. Aktuellen Empfehlungen zufolge sollte die Therapie auf 9 Monate verlängert werden, wenn die Sputumkultur nach 2 Monaten Therapie noch positiv ist.

HIV-infizierte Patienten mit einer Tuberkulinreaktion 5 mm (oder mit einem positiven IGRA) sollten eine Chemoprophylaxe erhalten.

Die aktuellen Leitlinien der Deutschen AIDS Gesellschaft oder die CDC TB treatment guidelines sollten hinzugezogen werden.

Wichtige Punkte

  • Tuberkulose verursacht eine primäre, häufig asymptomatische Infektion, gefolgt von einer latenten Infektion und bei einigen Patienten von einer aktiven Krankheitsphase.

  • Etwa ein Viertel der Weltbevölkerung ist mit Tuberkulose infiziert und etwa 15 Millionen haben zu einem beliebigen Zeitpunkt eine aktive Erkrankung.

  • Die aktive Krankheit ist bei Patienten mit eingeschränkter Immunität viel wahrscheinlicher, insbesondere bei denjenigen mit HIV-Infektion.

  • Die Diagnose wird basierend auf den Symptomen, Risikofaktoren, Tuberkulin-Hauttests und Interferon-gamma-Release-Assays vermutet; sie wird mit Sputumtests (mikroskopische Untersuchung und Kultur) und/oder Nukleinsäure-Amplifikationstests bestätigt.

  • Die Behandlung erfolgt mit mehreren Medikamenten über mehrere Monate.

  • Medikamentenresistenz stellt ein wichtiges Bedenken dar und wird durch schlechte Compliance, die Verwendung ungeeigneter Medikamenteneinnahmeverordnungen und unzureichender Empfindlichkeitsprüfung erhöht.

Weitere Informationen

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