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Behandlung von Nebenwirkungen der onkologischen Therapie

Von

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Patienten, die gegen maligne Tumoren behandelt werden, entwickeln häufig Nebenwirkungen. Die Behandlung dieser Nebenwirkungen verbessert die Lebensqualität (siehe auch Tumoren im Überblick).

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten Nebenwirkungen, an denen Tumorpatienten leiden. Sie können entweder Folge des Tumors selbst (z. B. paraneoplastische Syndrome) oder der Behandlung (z. B. Chemotherapie oder Bestrahlung des Gehirns oder Abdomens) sein. Dennoch sollten therapierefraktäre Übelkeit und Erbrechen weiter abgeklärt werden. Hierzu gehören einige grundlegende Laboruntersuchungen (Elektrolyte, Leberfunktionstest, Lipase) und bildgebende Verfahren zur Erfassung von Obstruktionen im Gastrointestinaltrakt oder intrakraniellen Metastasen.

Serotonin-Rezeptorantagonisten sind die wirksamsten, jedoch auch die teuersten Medikamente. Granisetron und Ondansetron haben mit Ausnahme von Kopfschmerzen und orthostatischer Hypotonie praktisch keine Nebenwirkungen. Ondansetron (0,15 mg/kg) und Granisetron (10 μg/kg) werden 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie i.v. verabreicht. Die Gabe von Ondansetron kann 4–8 h nach der ersten Dosis wiederholt werden. Die Wirksamkeit gegen hochemetogene Substanzen, wie z. B. Platinkomplexe, kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Dexamethason (8 mg i.v. 30 Minuten vor der Chemotherapie und Wiederholungsdosen von 4 mg i.v. alle 8 h) verbessert werden.

Ein Substance-P-/Neurokinin-1-Antagonist, Aprepitant, kann Übelkeit und Erbrechen nach einer hochemetogenen Chemotherapie mildern. Die Dosierung beträgt 125 mg p.o. 1 Stunde vor der Chemotherapie an Tag 1 und danach 80 mg p.o. 1 Stunde vor der Chemotherapie an den Tagen 2 und 3.

Zu den anderen, schon länger im Einsatz befindlichen Antiemetika gehören Phenothiazine (z. B. Prochlorperazin 10 mg i.v. alle 8 h, Promethazin 12,5–25 mg p.o. oder i.v. alle 8 h) und Metoclopramid (10 mg p.o. oder i.v. 30 Minuten vor der Chemotherapie, Wiederholung alle 6–8 h). Diese können alternativ bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Übelkeit und das Erbrechen nur mild bis mäßig sind.

Dronabinol (Δ-9-Tetrahydrocannabinol, THC) stellt eine weitere Behandlungsmöglichkeit für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen dar. THC ist der psychoaktive Anteil von Marihuana. Sein antiemetischer Mechanismus ist unklar, jedoch ist bekannt, dass Cannabinoide an Opioidrezeptoren im Prosenzephalon binden und indirekt das Brechzentrum hemmen können. Dronabinol wird in einer Dosierung von 5 mg/m2 p.o. 1–3 h vor der Chemotherapie verabreicht mit wiederholten Gaben 2–4 h nach Beginn der Chemotherapie (max. 4–6 Dosen/Tag). Jedoch hat es eine stark variierende orale Bioverfügbarkeit und ist in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei platinhaltigen Chemotherapieregimen nicht effektiv. Außerdem geht es mit erheblichen Nebenwirkungen (z. B. Schläfrigkeit, orthostatische Dysregulation, Mundtrockenheit, Stimmungsveränderungen, Einschränkungen der visuellen und zeitlichen Wahrnehmung) einher. Das Rauchen von Marihuana kann effektiver sein. In einigen Ländern kann Marihuana zu diesem Zweck legal eingesetzt werden. Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit und da einige Patienten Rauchen an sich nicht vertragen, wird es jedoch weniger häufig verwendet.

Benzodiazepine, wie z. B. Lorazepam (1–2 mg p.o. oder i.v. 10–20 Minuten vor der Chemotherapie, Wiederholungsdosen alle 4–6 h), sind manchmal bei therapierefraktärer oder antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen hilfreich.

Zytopenien

Während einer Chemo- oder Strahlentherapie können sich eine Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie entwickeln. Blutprodukte sollten bestrahlt werden, um eine durch Transfusionen hervorgerufene Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu verhindern.

Anämie

Klinische Symptome oder eine verminderte Effektivität der Strahlentherapie treten üblicherweise bei Hämatokritwerten < 24% oder Hämoglobinwerten < 8 g/dl auf. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder peripheren Gefäßkrankheiten können schon eher Symptome auftreten.

Die rekombinante Erythropoietin-Therapie kann begonnen werden, wenn Hb < 10 g/dl bei Patienten mit niedrigem Erythropoietinspiegel beträgt, je nach Symptomatik. Im Allgemeinen sind 150–300 I.E./kg s.c. 3-mal pro Woche ausreichend (eine geeignete Dosierung beim Erwachsenen sind 10.000 I.E.), um die Notwendigkeit von Transfusionen zu reduzieren. Länger wirksame Formulierungen von Erythropoetin erfordern eine seltenere Verabreichung (Darbepoetin alpha 2,25–4,5 μg/kg s.c. alle 1–2 Wochen). Eine nicht notwendige Gabe von Erythropoetin sollte vermieden werden, da es das Risiko für eine Thrombose erhöht.

Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat können erforderlich sein, um akute kardiorespiratorische Symptome zu lindern, sollten aber generell nicht asymptomatischen Patienten verabreicht werden, sofern diese keine erhebliche zugrunde liegende kardiopulmonale Erkrankung haben.

Thrombozytopenie

Thrombozytenwerte < 10.000/μl,insbesondere bei Blutungen, erfordert Blutplättchentransfusionen.

Die Erschöpfung der Leukozyten von transfundierten Blutprodukten kann eine Alloimmunisierung der Blutplättchen verhindern und sollte bei Patienten eingesetzt werden, von denen erwartet wird, dass sie während mehrerer Chemotherapien oder für Kandidaten für hämatopoetische Zelltransplantationen Blutplättchentransfusionen benötigen. Die Erschöpfung der Leukozyten senkt auch die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit dem Zytomegalievirus.

Neutropenie

Eine Neutropenie erhöht das Risiko für lebensbedrohliche Infektionen. Sie ist üblicherweise definiert als das Vorliegen von Neutrophilenwerten < 500/μl.

Afebrile Patienten mit Neutropenie erfordern eine engmaschige ambulante Überwachung, um Fieber frühzeitig zu entdecken. Des Weiteren sollten sie angewiesen werden, den Kontakt mit kranken Personen zu vermeiden und keine Orte zu besuchen, an denen sich viele Menschen aufhalten (z. B. Einkaufszentren, Flughäfen etc.). Obwohl die meisten Patienten keine Antibiotika benötigen, erhalten Patienten mit starker Immunsuppression gelegentlich Trimethoprim-Sulfamethoxazol als Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii. Bei transplantierten Patienten oder Patienten, die eine Hochdosischemotherapie erhalten, sollte eine Virusprophylaxe (Aciclovir 800 mg p.o. 2-mal täglich oder 400 mg i.v. alle 12 h) in Erwägung gezogen werden, wenn die serologische Untersuchung positiv auf den Herpes-simplex-Virus ausfällt.

Fieber> 38 °C stellt bei einem Patienten mit Neutropenie einen Notfall dar. Die Diagnostik sollte einen sofortigen Röntgenthorax sowie bakterielle Kulturen von Blut, Sputum, Urin, Stuhl und verdächtigen Hautarealen beinhalten. Die Untersuchung umfasst mögliche Abszessstellen (z.B. Haut, Ohren, Nebenhöhlen, perirektale Bereiche), Haut und Schleimhäute bei Vorhandensein von herpetischen Läsionen, Netzhaut bei vaskulären Läsionen, die auf infektiöse Embolien hinweisen, und Katheterstellen. Rektale Untersuchungen und die Verwendung eines Rektalthermometers sollten vermieden werden.

Febrile neutropenische Patienten sollten sofort ein Breitspektrumantibiotikum erhalten, dessen Auswahl auf Basis der wahrscheinlichsten Organismus erfolgt. Typische Regime sind Cefepim oder Ceftazidim 2 g i.v. alle 8 h unmittelbar nach der Entnahme der Kulturen. Bei Vorhandensein von diffusen Lungeninfiltraten sollte das Sputum auf P. jirovecii getestet werden. Ist der Befund positiv, sollte unmittelbar darauf eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Verschwindet das Fieber innerhalb von 72 h nach Beginn der antibiotischen Therapie, sollte diese bis zum Erreichen von Neutrophilenwerten > 500/μl fortgesetzt werden. Wenn das Fieber weitergeht, sollten Antimykotika zugesetzt werden. Eine Neubewertung der Infektion, oft einschließlich CT von Brust und Bauch, wird durchgeführt.

Bei bestimmten Patienten mit Chemotherapie-induzierter Neutropenie, vor allem bei Hochdosischemotherapie, können Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) eingesetzt werden, um die Dauer der Neutropenie zu verkürzen. Der Einsatz von G-CSF (5 μg/kg s.c. 1-mal täglich für bis zu 14 Tage) oder lang wirksamen Formen (z. B. Pegfilgrastim 6 mg s.c. als Einzeldosis pro Chemotherapiezyklus) kann zur Verstärkung der Leukozytenerholung führen. Diese Medikamente sollten nicht innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie verabreicht werden, und bei Pegfilgrastim sollten mindestens 14 Tage bis zur nächsten Chemotherapiegabe vergehen. Mit der Verabreichung dieser Medikamente wird begonnen, wenn Fieber oder eine Sepsis auftreten oder wenn bei afebrilen Hochrisiko-Patienten die Neutrophilenwerte auf < 500/μl abfallen.

Viele Kliniken behandeln ausgewählte Niedrigrisikopatienten mit Fieber und Neutropenie ambulant mit G-CSF. Sie dürfen jedoch keine Hypotonie, Veränderungen der Bewusstseinslage, respiratorische Einschränkungen, unkontrollierte Schmerzen oder schwere Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz oder Hyperkalzämie aufweisen. Die ambulante Behandlung erfordert in solchen Fällen eine tägliche Überwachung und häufig die Beteiligung eines ambulanten Pflegedienstes und häusliche Antibiotikainfusionen. Einige Behandlungsregime verwenden orale Antibiotika, wie z. B. Ciprofloxacin 750 mg p.o. 2-mal täglich plus Amoxicillin-Clavulansäure 875 mg p.o. 2-mal täglich oder 500 mg p.o. 3-mal täglich. Ist die Überwachung von neutropenischen Patienten im ambulanten Bereich nicht möglich, so ist eine stationäre Aufnahme erforderlich.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei Krebspatienten häufig auf.

Orale Läsionen

Orale Läsionen wie Ulzera, Infektionen und Entzündungen sind häufig zu beobachten.

Eine orale Candidiasis kann mit Nystatinsuspension 5–10 ml p.o. 4-mal täglich, Clotrimazol 10 mg p.o. 4-mal täglich oder Fluconazol 100 mg p.o. 1-mal täglich behandelt werden.

Eine Mukositis infolge einer Strahlentherapie kann Schmerzen verursachen und eine ausreichende orale Nahrungsaufnahme verhindern, wodurch Unterernährung und Gewichtsverlust auftreten können. Mundspülungen mit Analgetika oder topisch wirksame Anästhetika (2% visköses Lidocain, 5–10 ml alle 2 h oder andere kommerziell verfügbare Lösungen) vor dem Essen, eine milde Diät ohne Zitrusfrüchte oder Säfte und die Vermeidung von extremen Speisetemperaturen können Patienten die Nahrungsaufnahme und so die Beibehaltung ihres Gewichts ermöglichen. Gelingt dies nicht, kann eine Magensonde sinnvoll sein, sofern die Darmfunktion erhalten ist. Bei Fällen von schwerer Mukositis und Diarrhö oder Darmfunktionsstörungen kann eine parenterale Ernährung notwendig sein.

Diarrhoe

Eine Diarrhö infolge einer Bestrahlung oder einer Chemotherapie kann durch die Verwendung von antidiarrhoischen Substanzen verbessert werden (z. B. Kaolin-/Pektinsuspension 60–120 ml normale Stärke oder 30–60 ml Konzentrat p.o. bei ersten Anzeichen von Durchfall und nach jedem weichen Stuhlgang; Loperamid 2–4 mg p.o. nach jedem weichen Stuhlgang; oder Diphenoxylat/Atropin 1–2 Tabletten p.o. alle 6 h). Patienten, bei denen innerhalb der vorangegangenen 3 Monate eine abdominelle Operation oder Breitspektrumantibiotikatherapie durchgeführt wurde, sollten einem Stuhltest auf Clostridium difficile unterzogen werden.

Konstipation

Eine Verstopfung kann die Folge einer Therapie mit Opioiden sein. Eine gleichzeitig verabreichte Laxanzientherapie (z. B. Senna 2–6 Tabletten p.o. vor dem Schlafengehen oder Bisacodyl 10 mg p.o. vor dem Schlafengehen) sollte eingesetzt werden, wenn wiederholte Opioidgaben wahrscheinlich sind. Eine vorliegende Verstopfung kann mit verschiedenen Arzneimitteln behandelt werden (z. B. Bisacodyl 5–10 mg p.o. alle 12–24 h, Magnesiumhydroxidlösung 15–30 ml p.o. vor dem Schlafengehen, Laktulose 15–30 ml alle 12–24 h, Magnesiumcitrat 250–500 ml p.o. 1-mal täglich). Bei Patienten mit Neutropenie oder Thrombozytopenie sollten Einläufe oder Zäpfchen vermieden werden.

Anorexie

Der Appetit kann infolge der Tumortherapie oder eines paraneoplastischen Syndroms verringert sein. Kortikosteroide (z. B. Dexamethason 4 mg p.o. 1-mal täglich, Prednison 5–10 mg p.o. 1-mal täglich) und Megestrolacetat 400–800 mg 1-mal täglich sind hierbei am wirksamsten. Allerdings führen diese Medikamente nicht zu einem verbesserten Überleben oder mehr Lebensqualität, sondern lediglich zu einem gesteigerten Appetit und Gewichtszunahme.

Schmerzen

Das Auftreten von Schmerzen sollte vorhergesehen und aggressiv behandelt werden. Hierbei kann der Einsatz von verschiedenen Medikamentenklassen zu einer besseren Schmerzkontrolle mit weniger oder weniger schweren Nebenwirkungen führen als der Einsatz von nur einer Substanz. Aspirin und NSAR sollten bei Patienten mit Thrombozytopenie vermieden werden.

Die Behandlung stützt sich hauptsächlich auf Opioide, die rund um die Uhr in ausreichenden Dosen sowie bei gelegentlichen Schmerzspitzen in zusätzlichen Dosen verabreicht werden. Ist eine orale Tablettenaufnahme nicht möglich, so kann Fentanyl transdermal verabreicht werden. Bei einer Opioidtherapie werden oft Antiemetika und prophylaktisch den Stuhlgang fördernde Medikamente benötigt.

Neuropathische Schmerzen können mit Gabapentin hoch dosiert (bis zu 1200 mg p.o. 3-mal/Tag) behandelt werden. Die Verabreichung muss niedrig dosiert gestartet (z. B. 300 mg 3-mal/Tag) und über einige Wochen hinweg gesteigert werden. Alternativ kann ein trizyklisches Antidepressivum (z. B. Nortriptylin 25–75 mg p.o. vor dem Schlafengehen) versucht werden.

Hilfreiche nichtmedikamentöse Schmerztherapien umfassen die lokale Strahlentherapie, Nervenblockaden oder chirurgische Eingriffe.

Depression

Eine Depression wird häufig übersehen. Sie kann als Folge der Erkrankung (ihrer Symptome und den gefürchteten Konsequenzen) und/oder der Nebenwirkungen der Behandlungen auftreten. Patienten, die eine Interferontherapie erhalten, können eine Depression entwickeln. Alopezie als Folge von Strahlentherapie oder Chemotherapie kann zu Depressionen beitragen. Oft hilft ein offenes Gespräch mit dem Patienten über seine Ängste, um die Angstsymptome zu mindern. Die Depression kann in vielen Fällen effektiv behandelt werden.

Syndrome der Tumorlyse und Cytokin-Freisetzung

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlyse-Syndrom kann durch die Freisetzung intrazellulärer Komponenten in den Blutkreislauf infolge des Absterbens von Tumorzellen nach einer Chemotherapie entstehen. Am häufigsten sind sie bei akuten Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphomen, jedoch können sie auch bei anderen hämatologischen Tumorerkrankungen und seltener auch nach der Behandlung von soliden Tumoren vorkommen. Der Verdacht auf ein Tumorlysesyndrom besteht bei Patienten mit einer großen Tumormasse, die nach der initialen Behandlung ein akutes Nierenversagen entwickeln. Anfälle und Herzrhythmusstörungen können auftreten. T-Zell-Impfungen, die angewandt werden, um B-Zell-Leukämien zu behandeln, können eine lebensbedrohliche Tumorlyse und eine Zytokinfreisetzung Tage bis Wochen nach der Verabreichung des Impfstoffes herbeiführen.

Die Diagnose wird durch eine Kombination der folgenden Befunde bestätigt:

  • Nierenversagen

  • Hypokalzämie (< 7 mg/dl)

  • Hyperurikämie (> 8 mg/dl)

  • Hyperphosphatämie (> 6,5 mg/dl)

  • Hyperkaliämie > 6 mEq/l

Die Behandlung erfolgt mit Allopurinol (200–400 mg/m2 1-mal täglich, maximal 600 mg/Tag) und i.v. verabreichter physiologischer Kochsalzlösung, um eine Diurese von > 2 l/Tag zu erreichen. Dabei ist eine engmaschige laborchemische und kardiale Überwachung erforderlich. Bei Patienten mit einem malignen Tumor und hohem Zellwachstum sollte Allopurinol wenigstens 2 Tage vor und während der Chemotherapie eingesetzt werden. Bei Patienten mit einer hohen Tumormasse kann diese Therapie über 10–14 Tage nach Ende der Chemotherapie fortgesetzt werden. Alle diese Patienten sollten eine großzügige intravenöse Hydratation erhalten, um vor Beginn der Therapie eine Diurese von mindestens 100 ml/h zu erreichen. Obwohl einige Ärzte i.v. NaHCO3 zur Alkalisierung des Urins und Erhöhung der Löslichkeit von Harnsäure einsetzen, kann die Alkalisierung bei Patienten mit Hyperphosphatämie die Ablagerung von Kalziumphosphat fördern. Ein pH-Wert von ca. 7 sollte vermieden werden.

Alternativ kann das Enzym Rasburicase, das Harnsäure zu Allantoin oxidiert (bessere Löslichkeit), zur Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms eingesetzt werden. Die Dosierung beträgt 0,15–0,2 mg/kg i.v. als 30-minütige Infusion 1-mal täglich über 5–7 Tage. Der Therapiebeginn liegt gewöhnlich 4–24 h vor der ersten Chemotherapie. Zu den Nebenwirkungen von Rasburicase gehören Anaphylaxie, Hämolyse, Hämoglobinurie und Methämoglobinämie.

Zytokin-Release-Syndrom

Das Cytokin-Release-Syndrom (CRS) hängt mit dem Tumor-Lyse-Syndrom zusammen, unterscheidet sich jedoch von diesem. Es ist eine häufige Komplikation bei zellbasierten Therapien wie CAR-T-Zellen und einigen monoklonalen Antikörpern.

Zu den Symptomen zählen Fieber, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschläge, schnelles Atmen, Kopfschmerzen, Verwirrung und Halluzinationen.

Anzeichen dafür sind Tachykardie, Tachypnoe, niedriger Blutdruck, Tremor, Koordinationsverlust, Anfälle und Delir.

Laboruntersuchungen und klinisches Monitoring zeigen Hypoxie, erweiterten Pulsdruck, erhöhte Herzleistung (früh), möglicherweise verringerte Herzleistung (spät), hohe Stickstoffwerte im Blut, erhöhte D-Dimer-Spiegel, erhöhte Transaminasen, Fibrinogenmangel und Hyperbilirubinämie. Das Cytokin-Release-Syndrom tritt auf, wenn eine große Anzahl von weißen Blutkörperchen, einschließlich B-Zellen, T-Zellen, natürlicher Killerzellen, Makrophagen, Dendritenzellen und Monozyten, aktiviert werden und entzündliche Cytokine freisetzen.

Das Zytokin-Release-Syndrom wird nach Schweregrad der Symptome und Anzeichen eingestuft. Im Allgemeinen ist die Behandlung von milden CRS unterstützend und behandelt Symptome wie Fieber, Muskelschmerzen oder Müdigkeit. Moderate CRS erfordert eine Sauerstofftherapie und die Verabreichung von Flüssigkeiten sowie ein oder mehrere antihypotonische Medikamente, um den Blutdruck zu erhöhen. Bei mittelschweren bis schweren CRS können immunsuppressive Medikamente wie Kortikosteroide erforderlich sein. Tocilizumab, ein monoklonaler Anti-IL6-Antikörper, wird auch bei schwerem CRS verwendet.

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